ציסטאנצ'י ופגיעות כליות חריפות בחולים אנושיים: סקירה מעודכנת על פתופיזיולוגיה וניהול

ציסטאנצ'י ופגיעות כליות חריפות בחולים קשים: סקירה מעודכנת על פתופיזיולוגיה וניהול

איש קשר:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

תַקצִיר

ההשפעה העיקרית של הרפואה הסינית המסורתיתCistancheהוא להגן על הכליות ולטפל במגווןמחלות כליות, כמומחלת כליות כרונית,דלקת כליות וסרטן כליות. ההשפעות הללו שלCistancheתועדו ברפואה המסורתית לפני אלפיים שנה. הרפואה המודרנית עשתה גם הרבה מחקר על ההשפעות המגנות שלCistancheעל הכליות. בחוגים האקדמיים סבורים כי ההשפעה שלCistancheבהגנה על תפקוד הכליות מגיע מכלל הגליקוזידים שלcistanche, Verbascoside, Echinacoside ופלבנואידים. פגיעה בכליות חריפה (AK) מוכרת כיום כתסמונת הטרוגנית המשפיעה לא רק על תחלואה חריפה ותמותה, אלא גם על הפרוגנוזה ארוכת הטווח של החולה. בסקירה נרטיבית זו, יסופק עדכון על היבטים שונים של AKI בחולים קשים. ההתמקדות תהיה בחיזוי ובגילוי מוקדם של AKI (למשל, תפקידם של סמנים ביולוגיים לזהות חולים בסיכון גבוה ושימוש בלמידת מכונה כדי לחזות AK), היבטים של פתופיזיולוגיה והתקדמות בהכרה של פנוטיפים שונים של AK, כמו גם עדכון על רעילות נפרו והצלבת איברים. בנוסף, נדונים מניעה של AK (התמקדות בניהול נוזלים, לחץ זלוף בכליות ובחירת כלי דם) וטיפול תומך ב-AK. לבסוף, סיכון לאחר AK לתופעות ארוכות טווח כולל אירוע או התקדמות שלמחלת כליות כרונית, יטופלו אירועים קרדיווסקולריים ותמותה.

מילות מפתח:חַדכִּליָהפציעה, אבחון, סמנים ביולוגיים, למידת מכונה, הטרוגניות, פנוטיפים, פתופיזיולוגיה, נפרוטוקסיות, הצלבת איברים, טיפול בנוזלים, ניהול לחץ דם, וסופרסור, השלכות ארוכות טווח,Cistanche, מחלת כליות

Cistanchetubulosa מונעכִּליָהמחלה, לחץ כאן כדי לקבל את המדגם

מבוא

הזמינות של הגדרת קונצנזוס של פגיעה בכליות חריפה (AKI) [1] הייתה צעד חשוב בביסוס אפידמיולוגיה של AKI. AKI משפיע על 30-60 אחוז מהחולים במחלה קשה וקשור לתחלואה ותמותה חריפה [2]. מצטברות גם עדויות לכך שהנטל של AKI משתרע מעבר לשלב החריף עם ההתקדמות למחלת כליות כרונית(CKD), סיכון מוגבר לסיבוכים קרדיווסקולריים, אפיזודות חוזרות של AKI ותמותה ארוכת טווח [3]. מניעה של התפתחות ו/או התקדמות מוגבלת כיום לאופטימיזציה של מצב המודינמי ונוזל והימנעות מנפרוטוקסינים. החיפוש אחר טיפול תרופתי ספציפי מקשה על ידי האבחון המאוחר והפתופיזיולוגיה המורכבת והלא מובהקת. יש לצפות להתקדמות בניהול AKI מההכרה ש- AKI היא תסמונת הטרוגנית מאוד עם אטיולוגיה משתנה, פתופיזיולוגיה והצגה קלינית [4].

על ידי טיפוח תאי אפיתל צינורי כליות של ארנב במבחנה, ההשפעה של H2O2 על התפשטות התאים והשפעתCistancheנבדקה תמצית deserticola על הנזק של תאי אפיתל צינורי כלייתי המושרים על ידי H2O2. באמצעות תצפית מורפולוגית של התא, נעשה שימוש בשיטת MTT כדי לקבוע את ההשפעה של H2O2 על שגשוג תאי אפיתל צינורי כליה של ארנב והשפעת ההגנה של קבוצות שלוש המנות שלCistancheתמצית מים ותמצית אלכוהול 2, 20 ו-200 מ"ג! L -1, ושחרור LDH התא נקבע. . התוצאות הראו שעם העלייה בריכוז H2O2, מספר התאים שהשתנו מורפולוגית גדל בהדרגה, ומספר התאים הנצמדים ירד בהדרגה. ככל שקצב העיכוב של התפשטות התאים גדול יותר, כך השתחרר יותר LDH מהתאים, שהיה תלוי ריכוז. קבוצת מיצוי המים בריכוז גבוה יכולה להפחית באופן משמעותי את ההשפעה המעכבת של H2O2 על התפשטות תאי אפיתל צינורי כליה של ארנב (P<0.01). the="" high,="" medium,="" and="" low-dose="" groups="" of="" the="" alcohol="" extract="" and="" water="" extract="" of="" cistanche="" can="" make="" h2o2="" after="" the="" action="" the="" ldh="" release="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells="" was="" extremely="" significantly="" lower="" than="" that="" of="" the="" model="" group="" (p=""><0.01), and="" the="" results="" were="" concentration-dependent.="" h2o2="" has="" varying="" degrees="" of="" effects="" on="" the="" proliferation="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells.="" cistanche="" has="" a="" protective="" effect="" on="" h2o2-induced="" damage="" to="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="">

איור 1 שלבים שונים של פיתוח והתקדמות AKI ובדיקות אבחון נלוות. פגיעה חריפה בכליות AKI, מעכב רקמת TIMP של פרוטאזות מתכת, חלבון קושר גורם גדילה דמוי אינסולין IGFBP, ליפוקלין הקשור ל-NGAL נויטרופילים ג'לטינאז, תפוקת שתן UO

לקראת אבחון AKI משופר?

למרות שלכליה יש תפקידים רבים, AKI מוגדר בעיקר כירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR).

קבוצת העבודה של KDIGO הציעה הגדרת קונצנזוס ומערכת בימוי לתרגול קליני (הגדרת KDIGO) המסתמכת על העלייה של קריאטינין בסרום (Scr) בתוך 7 ימים ו/או נוכחות של אוליגוריה (איור 1), שניהם סמנים פונדקאיים של GFR [1]. הגדרה זו אפשרה לייעל את המחקר בתחום. עם זאת, גם תפוקת ה-SCR וגם תפוקת השתן עשויות להיות מושפעות מגורמים לא-כלייתיים ולא-קשורים ל-GFR, ולכן הם סמנים לא מושלמים של GFR מופחת[5]. כתוצאה מכך, יש לפרש את האבחנה של AKI לפי קריטריונים של KDIGO בהקשר הקליני. מחלוקת כיצד לקבוע את תפקוד הכליות הבסיסי היא חיסרון נוסף של הגדרת הקונצנזוס. למרות החששות לגבי אוליגוריה כסמן לתפקוד הכליות, יש עדויות לכך שאוליגוריה מזהה חולים עם תוצאות גרועות יותר [6,7]. בנוסף, בגלל זמן מחצית החיים הארוך של קריאטינין ונוכחות של רזרבה תפקודית כלייתית (רזרבה כלייתית). יכולת שניתן לגייס לפני שה-GFR הבסיסי מתחיל להגדיר [8]), Scr דורש זמן כדי לשקף במדויק GFR וכתוצאה מכך זיהוי מאוחר של תפקוד כליות. פתרונות פוטנציאליים לזיהוי בזמן יותר של GFR מופחת יכולים להיות מדידת פינוי קריאטינין במשך 2 או 4 שעות, eGFR קינטי המחושב משתי מדידות קריאטינין סדרתיות [9], או ניצול היעלמות הפלזמה של תרכובת מוזרקת כמו iohexol שתלויה ב פינוי כליות. שיטות אלו לא נחקרו בהרחבה ולא נעשה בהן שימוש במסגרת טיפול נמרץ. מדידות GFR בזמן אמת לצד המיטה באמצעות הזרקת צבע ובדיקות פלורסנט ומאפשרות אבחנה מוקדמת של תפקוד לקוי של הכליות נמצאות בבדיקה אך עדיין אין להן אישור רגולטורי [10]. Cystatin-C, סמן נוסף של סינון גלומרולרי, עשוי להיות שימושי בהגדרות של דלדול שרירים אך מושפע גם מתחלואה נלווית.

טבלה 1 סקירה כללית של סמנים ביולוגיים ובדיקות AKI הנוכחיים; מנגנונים ויישומים קליניים

Late AKI diagnosis has been implicated for the lack of efficacy success in drug trials. This explains the interest in biomarkers to predict KDIGO AKI(with 1700 publications over the past 5 years). Ideally, increased biomarker levels indicate kidney injury before the KDIGO criteria for AKI are met (so-called"subclinical AKI"), and thus might trigger early diagnostic and preventive measures [11]. The most widely investigated markers are neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), kidney injury molecule-1(KIM-1), liver fatty acid-binding protein (LFABP), and the product of and tissue inhibitor of metalloproteinase 2 and insulin-like growth factor-binding protein 7(TIMP-2IGFBP7; Nephrocheck)(Fig,1)(Table 1). Only NGAL and TIMP-2*IGFBP7 are available for clinical use. TIMP-2*IGFBP7 is a urinary marker of cell cycle arrest, reflecting cellular stress that precedes tissue damage (Fig.1). It has FDA and EMEA approval for the prediction of AKI stage2and 3 within 12 hin critically ill patients with cardiac and respiratory failure [12]. High sensitivity (>0.3) and high specificity(>2.0) הוגדרו חתכים, המאפשרים ריבוד סיכונים [13]. שתי מטא-אנליזות עדכניות הראו AUROC 0.83 לחיזוי של AKI בתוך 24 שעות בניתוחי לב [14] ו-0.74 עבור חיזוי של שלבים 2 ו-3 בתוך 12 שעות במצב קריטי חולה [15]. מטה-אנליזה על הדיוק של NGAL בשתן הראתה AUROC של 0.75 עבור AKI חמור עם חתכים של 12 ng/ml עבור 95 אחוז רגישות ו-580 ng/ml עבור 95 אחוז ספציפיות [16]. עם זאת, דווח על הטרוגניות משמעותית הקשורה לאוכלוסיית המחקר (הסתברות טרום מבחן), תזמון הדגימה, חלון החיזוי וחומרת ה-AKI החזוי. כמו כן, יש להכיר בכך שהגדרת תקן הזהב (קריטריוני KDIGO) מתייחסת לתפקוד הכליות, לא לנזק. "תוצאות חיוביות כוזבות" עשויות לשקף פציעה "תת-קלינית" ושליליות כוזבות עשויות לשקף AKI "המודינמית" (שנקראה בעבר טרום כלייתית). שילוב של סמנים ביולוגיים של נזק עם הקריטריונים הפונקציונליים של KDIGO עשוי לאפשר אפיון טוב יותר של פנוטיפים של AKI ולשפר את דיוק האבחון [11]. לכן, הוצע שילוב של סמנים ביולוגיים בהגדרת AKI [11].

למרות מחקר מקיף, חסרה הדרכה כיצד יש להשתמש בסמנים ביולוגיים של AKI בפרקטיקה הקלינית. נכון לעכשיו, סמנים ביולוגיים אלה הצליחו בזיהוי חולים בסיכון גבוה לניסויים קליניים החוקרים אסטרטגיות מניעה מוקדמות [17, 18]. הדגמה של תועלת/יעילות בסביבה אמיתית תדרוש השוואה של שתי אסטרטגיות שבהן לרופאים יש או אין גישה לתוצאת הסמן הביולוגי. עלויות, זמינות ומיעוט אפשרויות טיפוליות הם חסמים נוספים לשימוש קליני נרחב.

מנבא AKI נוסף שהוצע לאחרונה הוא אובדן רזרבה תפקודית כלייתית (נמדד עם עומס חלבון אוראלי גבוה), אשר הוכח כמנבא AKI לאחר ניתוח בניתוחי לב [19] ועשוי להיות סמן להחלמה לא מלאה [20]. עם זאת, ניצול קליני זה של פרמטר זה נותר גם להעריך.

התראות אלקטרוניות (e-alerts) הוצעו כפתרונות לאבחון מוקדם של AKI [21]. הם מבוססים על קריטריונים נפוצים של KDIGO והיתרון העיקרי שלהם הוא שניתן לצפות בהגדרה הפחות מפוקחת ללא ICU ורק כאשר הם מקושרים לסדרה ו/או פעולה [22]. הראיות לתועלת בטיפול נמרץ מוגבלות [23].

טבלה 2 מסכמת את המאפיינים של מודלים זמינים למידת מכונה עבור חיזוי AKI בטיפול נמרץ

מבטיחים יותר הם מודלים של חיזוי המבוססים על רגרסיה לוגיסטית או מתודולוגיות למידת מכונה תוך שימוש בכמות גדולה של נתונים זמינים ברשומות בריאות אלקטרוניות (EHR). בשנים האחרונות ראינו התפשטות של מודלים של חיזוי AKI המבוססים על בינה מלאכותית [24, 25]. רק מעטים התמקדו בחולי טיפול נמרץ (טבלה 2). רוב המודלים פותחו בדיעבד במערך נתונים מעובד מראש (מערכי נתונים מחקריים או רשומות בריאות אלקטרוניות) ומשתמשים רק בקריטריונים של קריאטינין. הם מציגים דיוק הוגן עד מצוין (AUC 0.75– 0.90) וכיול טוב. הדיוק בדרך כלל גבוה יותר עם חלון חיזוי קצר יותר (זמן אספקה) ו-AKI חמור יותר. מודלים אלה מספקים ציוני תמונת מצב [26], חלונות נעים [27], או חיזוי AKI מתמשך [28]. רק אחד מדגמי טיפול נמרץ אלו עבר אימות חיצוני המאשר דיוק טוב במערך נתונים עצמאי רב-מרכזי [29]. השלב האחרון בתהליך האימות של מודלים חיזויים אלה, שעדיין יש לבצע, הוא תרגום לכלי חיזוי בזמן אמת לצד המיטה (באמצעות EHR "לא מנוקה") המספק הסתברות AKI מתעדכנת ברציפות עם רמות אי ודאות. לאחר מכן יש להעריך את המודל הזה בבדיקת RCT את ההשפעה של השימוש בו על תוצאות ממוקדות במטופל כאשר הוא משולב בזרימת העבודה הקלינית בעולם האמיתי, בסופו של דבר מקושר למערכת תומכת החלטות קלינית ("הפיכת תחזיות לפעולה"). ניסוי כזה מתנהל כעת (NCT03590028) (טבלה 3).

טבלה 3 הצעות למחקר AKI עתידי

פנוטיפים קליניים

במהלך העשור האחרון, יותר ויותר מכירים בכך ש-AKI היא תסמונת הטרוגנית לא רק בכל הנוגע לחשיפה (תפוקת לב נמוכה, אלח דם, ניתוחים גדולים, רעילות וכו') ופתופיזיולוגיה (היפופרפוזיה, דלקת וכו') אלא גם לגבי למצגת הקלינית (חומרה ואבולוציה). גישה פוטנציאלית להבחנה בין פנוטיפים קליניים היא יישום ניתוח מחלקות סמוי על קבוצה של משתנים קליניים וביולוגיים כדי להגדיר תת-קבוצות עם תוצאות ותגובות טיפול שונות [30, 31]. החשיבות הפרוגנוסטית של משך AKI ודפוס ההתאוששות הוכחה במספר ניתוחים. כנס ADQI לאחרונה הגדיר AKI חולף ו-AKI מתמשך על סמך משך של יותר או פחות מ-48 שעות [32]. חיזוי מהלך של AKI יכול לאפשר הגדרה של פנוטיפים שונים הדורשים ניהול שונה. ביוכימיה מסורתית של השתן [33] ואינדקס ההתנגדות הכלייתית [34] מתפקדים בצורה גרועה בהקשר זה, במיוחד באלח דם. סמנים ביולוגיים עשויים להיות מועילים [35, 36] למרות שהתוצאות אינן חיוביות באופן אחיד [37, 38]. סמן ביולוגי חדש, ליגנד כימוקין מוטיב C-C בשתן-14 (CCL14) זוהה לאחרונה כמנבא מדויק מאוד (עולה על כל הסמנים הביולוגיים האחרים) של AKI מתמשך שלב 3 בחולי טיפול נמרץ עם AKI חמור [39]. נתונים מוגבלים מצביעים על כך ש-Kinetic eGFR מנבא טוב יותר את התקדמות AKI טוב יותר מכמה סמנים ביולוגיים [40] והדבר חל על מבחן המאמץ של פורוסמיד (FST) שהצליח יותר מאשר סמנים ביוכימיים בניבוי ההתקדמות לשלב 3 של AKI [41, 42]. התפתחויות עתידיות במדידת GFR בזמן אמת או שימוש במודלים של חיזוי AKI בזמן אמת בהחלט יתרמו לתחום זה.

Cistancheיכול להקלמחלת כליות

מחלת כליות חריפה: ישות לאחרונה

מחלת כליות חריפה(AKD) המוגדר כאפיזודה של AKI שנמשכת יותר מ-7 ימים אך פחות מ-90 ימים הוצע לאחרונה כקונספט (איור 1) [32]. מטרתו היא לצמצם את הפער בין AKI ל-CKD (שדורש 3 חודשים לאבחון). AKD משתמש בקריטריונים של קריאטינין של הגדרת KDIGO. חשוב לציין כי האבחנה של AKD (חומרה) או התאוששות לכאורה עשויה להיות מושפעת מהירידה ב-SCR הקשורה לאובדן מסת שריר הקשורה למחלה קריטית כרונית [5]. הקשר בין AKI, AKD ו-CKD מתמשך, כמו גם התערבויות שעלולות להפריע לאבולוציה זו דורשים מחקר נוסף (איור 2).

פתופיזיולוגיה של תסמונת הטרוגנית

הפתופיזיולוגיה של AKI לא הובהרה מספיק, לא כל שכן משום שהכליות הן איברים מורכבים ובלתי נגישים למדי. מודלים של בעלי חיים משקפים בצורה גרועה את הפתופיזיולוגיה האנושית (בה מחלות נלוות ממלאות תפקיד חשוב) ותסמונת AKI היא הטרוגנית [43], המומחשת על ידי מחקרים עדכניים המדגימים תגובות גנומיות שונות בדלדול נפח, מודלים של בעלי חיים איסכמיים וספטיים של AKI [44, 45]. בפרקטיקה הקלינית, סביר להניח שישנן פרדיגמות פתופיזיולוגיות ברורות אך חופפות של AKI שעשויות לדרוש טיפולים אינדיבידואליים [4], מה שמסביר בחלקו את הכישלון של התערבויות רבות בניסויים קליניים. למעט מחלת כליות פנימית ספציפית, הפתולוגיה של AKI יכולה לנוע בין ירידה ב-GFR, המתווכת אך ורק על ידי שינויים המודינאמיים מערכתיים או מקומיים דרך מתח/פציעה צינורית הפיכה ועד לנמק צינורי גלוי. שינויים היסטולוגיים ב-AKI של מחלה קריטית הם בדרך כלל מוקדים וצנועים [46]. בתוך הפתופיזיולוגיה המורכבת הזו, מופיעות מספר נושאים נפוצים עם דפוסים של פגיעה בכליות דלקתית, איסכמית ונפרוטוקסית שיכולה להתרחש ברצף ובמקביל ועשויות להיות מושפעות באופן שונה ממחלות הבסיס (איור 3).

זיהוי של פנוטיפים קליניים עם פתופיזיולוגיה ותוצאות שונות חיוני לזיהוי מטרות טיפוליות חדשות [4]. החשיבות של ההקשר הקליני מומחשת בתסמונת קרדיונלית עקב חוסר פיצוי חריף של אי ספיקת לב כרונית, כאשר גודש כליות הוא הגורם העיקרי להחמרה בתפקוד הכליות. למרות שהפתרון המוצלח של עומס יתר נוזלים עם משתנים או סינון אולטרה עשוי לגרום לעלייה ב-SCR, עם זאת, היא קשורה לשיפור בתפקוד הכליות לטווח ארוך יותר [47], אפילו בחולים עם סמני פגיעה כלייתיים מוגברים [48]. זה מצביע על כך שהתועלת של דה-גודש עולה על העלייה הצנועה של Scr, ולדוגמה, ש-NT-proBNP עשוי להיות סמן ביולוגי פרוגנוסטי שימושי יותר מאשר סמנים של נזק לכליות בסביבה ספציפית זו [49]. עם זאת, חשוב לציין שלעתים קרובות גורמי סיכון AKI והגדרות קליניות רבים מתקיימים במקביל או עוקבים ברצף כך שקשה להסיק מסקנות קליניות ברורות, מה שמדגיש את החשיבות של מחקר נוסף כדי לזהות את הפנוטיפים הדומיננטיים הבסיסיים של AKI להנחות טיפולים התערבות.

משחק הגומלין בין מסלולים פתופיזיולוגיים שונים בולט ביותר באלח דם, הגורם השכיח ביותר ל-AKI בחולים אנושיים [2]. ככלל, נראה שהמרכיב האיסכמי אינו נובע מירידה בזרימת הדם בכליות העולמית. במקום זאת, shunting פריגלומרולרי עשוי להפחית את זרימת הדם הגלומרולרית ואי תפקוד אנדותל הנגרמת על ידי דלקת גורם להפרעות מיקרו-וסקולריות והיווצרות מיקרוטרומביים [50, 51]. התכווצות כלי דם אפרנטית עקב משוב טובולוגלומרולרי נחשבת לתוצאה ולא כגורם לתפקוד לקוי של הצינורות [51]. המרכיב הדלקתי נובע מדפוסים מולקולריים הקשורים לנזק (DAMPs) ודפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן (PAMPs) שנמצאים בנימים הפריטבולריים ועוברים סינון גלומרולרי ולאחר מכן אינטראקציה עם קולטנים דמויי Toll הממוקמים על קרום גבול המברשת של תאי האפיתל. באבובית הפרוקסימלית [50, 51]. גיוס תאי חיסון תורם עוד יותר לתגובה אימונו-פתופיזיולוגית ולנזק בתיווך חיסוני [52]. מלבד נזק דלקתי, נתונים ניסיוניים עדכניים העלו כי עצירת מחזור התא, אוטופגיה לקויה, פרופטוזיס, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ותכנות מחדש מטבולי הם מנגנונים התורמים לתפקוד לקוי של הצינורות ב-AKI ספטי [50].

חלק מהמסלולים הללו כבר הביאו לחקירה של התערבויות פוטנציאליות בחולים. בהיות הכליה איבר פעיל מאוד מבחינה מטבולית, אחד המסלולים שקיבלו תשומת לב משמעותית לאחרונה הוא חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ופגיעה במטבוליזם האנרגיה עקב מחסור ב-Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD plus ) ותכנות מחדש מטבולי [50, 51]. AKI ניסיוני מאופיין במחסור של PPAR gamma-coactivator 1a (PGC-1a), מווסת קריטי של ביוגנזה מיטוכונדריאלית. מחסור ב-PGC-1a קשור לסינתזה לקויה של NAD plus, שחקן חיוני במטבוליזם של אנרגיה תאית (בעיקר חמצון חומצות שומן וגליקוליזה). סמנים של ירידה ב-NAD פלוס הוכחו בחולים המפתחים AKI לאחר ניתוח לב. בנוסף, ניקוטינמיד, מבשר של NAD בתוספת הפחית את רמות הקראטינין לאחר הניתוח בשלב I RCT [53]. RCT גדול יותר נמשך כעת (NCT04342975). תכנות מחדש מטבולי מתייחס למעבר מזרחון חמצוני לייצור אנרגיה פחות יעיל באמצעות גליקוליזה בתגובה לירידה באספקת חמצן ומצע. זה מקטין את הייצור של מיני חמצן תגובתיים (ROS) ומהווה מנגנון הישרדותי עם הפחתה של פונקציות לא חיוניות שמשלמים את המחיר עבור שמירה על שלמות התא, מה שיכול להסביר את הדיסוציאציה בין מבנה לתפקוד המאפיין AKI. עם זאת, החזרה לזרחון חמצוני (בתיווך AMPK) נראה הכרחי להישרדות אך דורש שיקום של מיטוכונדריה תפקודית על ידי מיטופאגיה וביוגנזה מיטוכונדריאלית [50, 51].

איור 3 סקירה פשוטה של ​​פתופיזיולוגיה של AKI הממחישה את ההטרוגניות באטיולוגיה, במצגת, בפתולוגיה, בהתקדמות ובתוצאות וכיצד חקירות עשויות לעזור לנו להבין את הפנוטיפים הבסיסיים של AKI בשלבים שונים של המחלה. ירוק מציין תהליכים פונקציונליים/הפיכים; אדום מצביע על פגיעה חריפה וכרונית ברקמות. תיבות צהובות מצביעות על גורמים אטיולוגיים בפתוגנזה של AKI, בדיקות אבחון של קופסאות כחולות מעידות על תהליכים פתופיזיולוגיים בסיסיים

סמנים ביולוגיים תרמו לפיתוח הפתופיזיולוגיה של AKI. מלבד תכנות מחדש מטבולי, עצירת מחזור התא הוא מנגנון הגנה נוסף שמונע מתא עם נזק ל-DNA להתחלק ולהוריד את הוצאות האנרגיה. עם זאת, בדומה לתכנות מחדש מטבולי, נראה כי מדובר בחרב פיפיות מכיוון שעם מחזור התא מתמשך תיקון הופך לבלתי מסתגל וכתוצאה מכך מעבר AKI ל-CKD [54]. ליגנד מוטיב Chemokine C-C-14 (CCL14) תואר לאחרונה כסמן של התמדה AKI. המנגנון המשוער (והמטרה הטיפולית הפוטנציאלית) הוא שחרור CCL14 על ידי תאים צינוריים בתגובה למתווכים דלקתיים, המעוררים הסתננות והתמיינות של מונוציטים ופיברוזיס מתווך תאי T והתאוששות לא מלאה של כליות [39]. קולטן מסיס ל-urokinase plasminogen activator (suPAR), סמן של דלקת כרונית והפעלה חיסונית מוגבר במספר חשיפות כולל עלייה בגיל, סוכרת, מחלות לב וכלי דם, זיהום ועישון. זה גם מנבא תקרית CKD והתקדמות CKD. רמות הקבלה חזו באופן עצמאי את התפתחות AKI במהלך 7 הימים הראשונים לאחר הליכים שונים [55]. חשוב לציין, נראה כי מיקוד למסלולי חמצון של suPAR מחליש את הנזק ב-AKI ניסיוני [55] המצביע על פוטנציאל כיעד טיפולי. באופן דומה, Dickkopf -3 (DKK3) הוא גליקופרוטאין פרו-פיברוטי המופרש על ידי תאים צינוריים של הכליה, המווסת את מסלול ה-Wnt/b המעורב בפיברוזיס tubulointerstitial ומנבא אובדן GFR ופיברוזיס כליות ב-CKD. זה תואר לאחרונה כמנבא חזק לפני ניתוח של AKI לאחר ניתוח לב, וחשוב מכך, החמרה בתפקוד הכליות לטווח ארוך לאחר AKI [56]. ממצאים אלה מדגישים את הפתופיזיולוגיה המקושרת בין אפיזודות AKI והתקדמות CKD. המחקר שהוזכר לעיל באמצעות ניתוח כיתות סמוי לזיהוי פנוטיפים קליניים מצא שני תת-פנוטיפים (AKI-SP1 ו-AKI-SP2) עם פרופילי סמנים ביולוגיים שונים (סממנים של תפקוד לקוי של האנדותל כגון קולטן לגורם נמק של הגידול-1, אנגיופואטין{ {23}} ו-2), תוצאת הכליות והמטופל ותגובה לטיפול בוזופרסין [57], כפי הנראה נקבעה גנטית [58]. אלו הם רק השלבים הראשונים בחיפוש אחר מסלולים פתופיזיולוגיים שיכולים להוביל לרפואה מדויקת ולתועלת קלינית.

מה חדש ברוקסיות נפרו?

ישנן תרופות שהן נפרוטוקסיות ישירות, תרופות שאינן רעילות לנפרו אך מפריעות להמודינמיקה תוך-כליתית (כלומר, מעכבי ACE, NSAIDs), ותרופות שאינן רעילות לנפרו, אך מצטברות באי ספיקת כליות ולכן יש לרשום אותן בזהירות. . התרופות המופללות לרוב הן חומרי ניגוד ואנטיביוטיקה, אך רעילות מרובת תרופות עשויה להיות הבעיה העיקרית. כאשר רושמים תרופות, על הרופאים לשקול כיצד הן משפיעות על תפקוד הכליות והאם הפינוי שלהן מושפע מנוכחות AKI. יש להמעיט במרשם תרופות נפרוטוקסיות מבחינת תדירות ומשך, עם זאת, אין למנוע אותן במצבים מסכני חיים עקב דאגה ל-AKI [59]. יש להמשיך בתרופות בעלות השפעות פוטנציאליות להגנת רינו גם אם הן קשורות לעלייה קלה בקריאטינין בסרום (כלומר, מעכבי ACE בנפרופתיה סוכרתית).

מבחינה היסטורית, חומרי ניגוד נחשבו לגורם חשוב ל-AKI. עם זאת, מחקרים תצפיתיים עדכניים עם מודלים מותאמים לניקוד הנטייה לא מצאו הבדל רלוונטי בשכיחות AKI בין אלו שנחשפו או לא נחשפו לחומרי ניגוד מודרניים, אפילו בחולי ספיגה וטיפול נמרץ [60-62], מה שמצביע על כך שהסיכון ל-AKI המושרה על ידי ניגוד. (קשר סיבתי) נמוך בהרבה ממה שחשבו קודם לכן ול-AKI הקשור לניגוד (קשר זמני) יש לעתים קרובות סיבות אחרות. היעדר עלייה לאחר ניגודיות של סמנים ביולוגיים של פגיעה בכליות [63] תומך במושג זה. לפיכך, אין לדחות בדיקת CT עם שיפור ניגודיות אם הדבר נדרש לאבחון של מצב מסכן חיים. בכל המצבים האחרים, יש לאזן את הסיכון הלא וודאי של AKI המושרה על ידי ניגוד מול הסיכון להחמצת אבחנה חשובה, תוך התחשבות באפשרות של הליכי הדמיה חלופיים [64]. הנחיות אחרונות מציעות שימוש במינוני ניגוד מתונים והידרציה איזוטונית מניעתית בחולים בסיכון [65] למרות שאפילו האחרון נחקר [66]. ברור כי בחולים קשים הלחות צריכה לקחת בחשבון את מצב הנפח של המטופל הבודד, תוך איזון הסיכון להיפרפוזיה בכליות מול הסיכון לעומס נוזלים. RCT גדול אישר כי לאצטילציסטאין אין תועלת וכי ביקרבונט אינו טוב יותר ממלח במניעת נפרופתיה בניגוד [67].

בכל הנוגע למינון אנטיביוטיקה, הספרות העדכנית מדגישה בעיקר את הסכנה של ריכוזים תת-טיפוליים בטיפול במיקרואורגניזמים עמידים לתרופות (MDR), מה שהופך את המינון למאתגר של אנטיביוטיקה עם אינדקס טיפולי צר כמו ונקומיצין, אמינוגליקוזידים ופולימיקסינים. ניסויים נמשכים לחקור את הניהול האופטימלי ומשך הזמן של אנטיביוטיקה.

הרעילות הנפרוטית של ונקומיצין נדונה במשך שנים רבות והיא כנראה נמוכה ממה שהוצע בעבר [68]. מטה-אנליזה עדכנית הראתה כי השכיחות של AKI עולה עם ריכוזי שפל גבוהים יותר וגבוהה משמעותית עבור ריכוזי שפל של יותר מ-20 ug/mL או שווה ל-20 ug/mL. זה גם הציע שאסטרטגיית הניטור AUC/MIC (שמטרתה היא יעד של 400) עלולה לגרום לפחות רעילות נפרו [69]. בחולים בסיכון גבוה או עם סימנים מוקדמים של תפקוד כליות, יש לשקול מעבר לחלופה פחות רעילה. מספר מחקרים תצפיתיים הראו רעילות נפרוטית מוגברת כאשר וונקומיצין שולב עם פיפרצילין/טזובקטם בהשוואה לוונקומיצין בלבד או בשילוב עם בטא-לקטמים אחרים [70]. אחרים הציעו שהעלייה ב-Scr אינה משקפת AKI אמיתית (ירידה ב-GFR), אלא עיכוב של הפרשת צינורית של קריאטינין על ידי פיפרצילין/טזובקטם, אך זה עשוי להיות תקף רק עבור שלבים נמוכים יותר של AKI [71]. RCT עתידיים עם סמני GFR שאינם קריאטינין צריכים להבהיר את הנושא. הופעתם של חיידקי MDR גרם שליליים שקשה לטפל בהם הביאה לעניין מחודש בפולימיקסינים ואמינוגליקוזידים, בעיקר אמיקסין. רוב הניסויים האחרונים ב-amikacin מתמקדים במינון אופטימלי ביחס ליעילות, בעוד שהרעילות הנפרוטית נחקרה בצורה גרועה בחולי טיפול נמרץ, מחקר קטן המבוסס על נטייה הציע שאין רעילות עם קצר (<3 days)amikacin="" treatment,="" which="" might="" be="" sufficient="" to="" bridge="" the="" waiting="" time="" for="" bacteriological="" results="" [72].="" polymyxins="" are="" nephrotoxic="" [(73]="" with="" colistin="" being="" more="" harmful="" than="" polymyxin="" b="" 74].="" however,="" since="" they="" are="" mostly="" used="" as="" a="" last="" resort,="" kidney="" dysfunction="" is="" often="" an="" unavoidable="" side="" effect.="" a="" combination="" of="" injury="" biomarkers="" and="" therapeutic="" drug="" monitoring="" could="" help="" to="" reduce="" nephrotoxicity,="" although="" evidence="" from="" clinical="" studies="" is="">

הצלבת איברים

במהלך ההתפתחות והנוכחות של AKI בחולים אנושיים, כמעט כל האיברים שאינם כליות נפגעים. תהליך מערכתי כללי זה יכול לייצג את ההשפעה של המחלה הבסיסית (הלם, דלקת מערכתית) על מערכות איברים מרובות. עם זאת, הסבר חלופי מצביע על כך שההשפעה ההדדית של איברים כושלים, הידועה בשם הצלבת איברים יכולה גם היא לשחק תפקיד. AKI אכן יכול לנבוע מכשל של איברים אחרים, הדוגמאות הידועות ביותר הן תסמונת לב כושל, ותסמונת הפטורנלית, מכבד כושל. יש גם אינדיקציות לכך ש-ARDS ו(האופן של) אוורור מכני עלולים להשפיע על תפקוד הכליות [75]. עם זאת, הרעיון של דיבור צולב פועל גם בכיוון השני ורואה ב-AKI מחלה מערכתית עם השפעה על איברים אחרים כגון הלב [76], ריאות [75], כבד ומוח [77,78]. במקום להיות עובר אורח תמים בתהליך של אי ספיקת איברים מרובה, הכליות אכן עשויות ליזום מסלולים מטבוליים או הומוראליים המשפיעים על תפקוד איברים מרוחקים. מנגנונים פוטנציאליים הם ההשלכות של ירידה בתפקוד הכליות, המוביל להצטברות של רעלנים אורמיים, עומס יתר של נוזלים, הפרעות אלקטרוליטים וחוסר איזון חומצי-בסיס. לחלופין, מנגנון דלקתי הכולל נדידת נויטרופילים ומתווכים דלקתיים שמקורם בכליות או תופעות לוואי של טיפול תומך בטיפול חלופי כליות (RRT) עשויים למלא תפקיד. דיבור צולב קיים גם בין הכליה למערכת החיסון עם דלקת כמנגנון פתופיזיולוגי חשוב של AKI מחד ודיכוי חיסוני המושרה על ידי AKI וכתוצאה מכך רגישות גבוהה יותר לפתח זיהומים משניים מאידך. נראה שהרעלן האורמי הוא מתווך חשוב לפגיעה בחסינות התאית [79]. הרלוונטיות הקלינית של שיתוק חיסוני המושרה על ידי AKI מומחשת על ידי התצפית כי תפקוד לקוי של הכליות מגדיל את הסיכויים לפתח זיהומים חמורים בעקבות ניתוח לב [80] וכמחצית מהחולים עם AKI שאינם שורדים, מתים מאלח דם [81,82 ].

עדויות ישירות להשפעה של AKI על איברים אחרים נובעות בעיקר מניסויים בבעלי חיים (מסוכמים ב-[77,78]) מכיוון שקשה להבחין בהשפעה של אטיולוגיה משותפת והצלבת איברים במצב הקליני. לדוגמה, הוכח שמסלול תלוי-3-גלקטין מעורב בתסמונת רינו-לב [83]. מחקרים אחרונים בבעלי חיים מצביעים גם על שאיסכמיה כלייתית חריפה עשויה לגרום לשינויים תפקודיים ותעתיקים בריאה, ללא תלות באורמיה, אך קשורה לסחר בלוקוציטים [84].

ברור שדיבור צולב בין הכליה לאיברים אחרים עשוי להיות תורם חשוב לעלייה בתחלואה ובתמותה הקשורים ל-AKI [85] ועשויים להסביר מדוע, בהשוואה לביקורות תואמות, מטופלים עם AKI נוטים יותר למות כתוצאה מכך. אלח דם, דימום, דליריום ואי ספיקת נשימה [75,76,86].

מניעה של AKI

עקרונות כלליים

יש ליישם אמצעי מניעה כלליים על כל החולים המאושפזים בטיפול נמרץ, לרבות תיקון של היפובולמיה ויתר לחץ דם, הפסקה והימנעות מתרופות נפרוטוקסיות ותיקון היפרגליקמיה [64].

ניהול נוזלים

המטרה של מתן נוזלים היא לתקן היפובולמיה תוך וסקולרית מבלי לגרום לעומס יתר של נוזלים וסיבוכים נלווים, כולל התפתחות והתקדמות חדשה של AKI [87]. קשר בין לחץ ורידי מרכזי מוגבר, גודש ורידי בכליות והתפתחות של AKI, המדווח בעיקר באי ספיקת לב, נמצא גם בקבוצות אחרות של חולי טיפול נמרץ [88,89]. ניסוי אקראי בחולי ARDS מצא כי אסטרטגיות הגבלת נוזלים בטוחות [90]. לעומת זאת, ניהול נוזלים מגביל בפר-ניתוח הגביר את הסיכון ל-AKI בחולים שעברו ניתוח בטן אלקטיבי גדול [91]. ב-AKI מבוסס, התפקיד של הגבלת נוזלים נותר לא ברור וסביר להניח שהוא תלוי במצב הנפח התוך-וסקולרי הקיים מראש. מחקר פיילוט בחולים קשים עם AKI הראה שהגבלת צריכת נוזלים במטרה למנוע עומס נוזלים קשורה בשכיחות נמוכה יותר של תופעות לוואי ופחות צורך ב-RRT [92]. באופן דומה, אסטרטגיה של הגבלת נוזלים פעילה לאחר החייאת נוזלים ראשונית בחולים עם הלם ספטי הייתה קשורה עם פחות התקדמות AKI [93] אך לא ניתן היה לשחזר ממצא זה בשני ניסויים עוקבים בגישה דומה [94,95]. ממתינים לתוצאות של RCT מתמשכים הבודקים את היעילות והבטיחות של הגבלת נוזלים ותפקידה של ביטול החייאה פעיל בחולים בסיכון גבוה [96].

סוג הנוזל הקריסטלואידי להחייאה הוערך גם ב-RCT הגדולים האחרונים בחולים לא קשים וחולים קשים. מחקר SMART, שהשווה תמיסת מלח עם קריסטלואידים מאוחסנים, הראה שכיחות נמוכה יותר של אירועים חריגים בכליות (MAKE) אצל אלו שקיבלו קריסטלואידים מאוחסנים, אך לא היה הבדל משמעותי בשלב המרבי של AKI, צורך ב-RRT או שיעור של חולים עם לפחות הכפלה של Scr. כמו כן, לא היה הבדל בנפח הנוזל החציוני בין שתי הקבוצות. בקרב חולים עם אלח דם, השימוש בקריסטלואידים מאוחסנים היה קשור לתמותה נמוכה יותר של 30-יום בבית החולים בהשוואה לשימוש במי מלח [97].

Kidney perfusion pressure Conditions with non-fluid-responsive impaired cardiac output (CO) may require inotropes. Interestingly, the intervention arm of the PREV-AKI study, showing a beneficial effect of a care bundle, used more dobutamine [17]. With regards to early AKI, observational evidence suggests a higher CO and oxygen delivery (DO2) may be beneficial to prevent its progression [98], although early goal-direct therapy, in general, does not impact AKI [99]. It is important to note that AKI may also occur in situations of normal or increased kidney perfusion pressure due to the development of intrarenal shunting and microcirculatory disturbances [50]. Every effort should be made to avoid severe hypotension, a definite cause for AKI, especially in situations of disturbed autoregulation. The ideal mean arterial pressure (MAP) to avoid AKI remains to be determined and might need to be tailored to patients' characteristics [100]. In 2463 sepsis patients aged>65 שנים, "יתר לחץ דם מתירני" (MAP 60-65 מ"מ כספית) לא היה קשור לצורך ב-RRT או לתמותה מוגברת של 90-ימים בהשוואה לטיפול רגיל; אם כי AKI פחות חמור לא הוערכה [101]. מצד שני, ב-RCT בחולי הלם ספטי, יעד MAP נמוך יותר היה קשור להכפלת קריאטינין או לצורך ב-RRT בתת-קבוצת החולים עם יתר לחץ דם כרוני [102]. באופן דומה, שמירה על לחץ דם סיסטולי בחדר הניתוח בטווח של 10 אחוזים מהלחץ הסיסטולי במנוחה הביאה לשכיחות נמוכה משמעותית של AKI לאחר ניתוח בהשוואה ליעד קבוע (80 מ"מ כספית) במבוגרים בסיכון גבוה שעוברים ניתוח גדול [103]. מחקר רטרוספקטיבי של חולי הלם ספטי, מרובדים על פי ההבדל בין MAP טרום חולי לאחר החייאה, הראה כי שכיחות AKI הייתה הנמוכה ביותר בקרב אלו ש-MAP לאחר החייאה היה הקרוב ביותר או גבוה יותר מ-MAP הפרה-חולני [ 104]. לכן, נראה סביר שגישה אישית יותר, המבוססת בעיקר על ערכים קיימים, היא אולי הדרך האופטימלית לנהל את לחץ הדם. בנוסף, יש לתת יותר תשומת לב לחשיבות לחץ הזילוף הכלייתי (MAP-CVP) [105, 106].

ההשפעה של תרופות כלי דם שונות או אינוטרופיות על תפקוד הכליות משתנה ועשויה להיות תלויה במצב הבסיסי. ה-vasopressor הנפוץ ביותר לשמירה על לחץ זלוף כליות הוא נוראפינפרין [107]. ההשפעות של פנילפרין, אגוניסט -1 טהור, על תפקוד הכליות נחקרות בצורה גרועה, אך ללא ראיות לתועלת [108]. לקטכולאמינים עשויים להיות תופעות לוואי במינונים גבוהים יותר. ל-Vasopressin, וזופרסור אנדוגני שאינו קטכולמין, יש את היכולת לכווץ את העורקים הגלומרולריים בצורה מועדפת, ובכך להגביר את לחץ הזילוף הגלומרולרי ויצירת שתן. בעוד שבניסוי Vasopressin vs Norepinephrine as Initial Therapy in Septic Shock (VANISH) [109], מספר הימים ללא אי ספיקת כליות היה דומה בחולים שקיבלו נוראדרנלין או וזופרסין, לחולים בקבוצת הוואזופרסין רמות Scr נמוכות יותר ותפוקת שתן גבוהה יותר בשבעת הימים הראשונים, מה שמוביל לשימוש נמוך יותר ב-RRT (25.4 אחוזים לעומת 35.3 אחוזים). מטא-אנליזה הכוללת 4 RCTs הגיעה למסקנה כי וזופרסין הפחית את הדרישה ל-RRT (RR 0.86, 95% CI 0.74-0.99), אך ממצא זה לא היה חזק לניתוחי רגישות [110]. לאחרונה, הניסוי של Vasopressin לעומת Norepinephrine בחולים עם Vasoplegic Shock after Cardiac Surgery (VANCS) הראה תוצאה מרוכבת ראשונית טובה יותר משמעותית בחולים שהתקבלו באקראי ל-vasopressin לעומת נוראפינפרין, השפעה שמונעת בעיקר על ידי שיעור נמוך יותר של AKI [111]. עירוי אנגיוטנסין II נחקר לאחרונה בחולים עם הלם המדגימים ייצוב המודינמי שווה כפי שהושג על ידי נוראפינפרין (ATHOS-3, [112]). ניתוח פוסט-הוק של ניסוי זה הראה שבתת-קבוצה של חולים ב-RRT, משך ה-RRT היה קצר יותר והישרדות גבוהה יותר בחולים שקיבלו אנגיוטנסין-II בהשוואה לנוראפינפרין [113], ממצא שמצדיק אישור. באופן טבעי, ההשפעה הפוטנציאלית על תפקוד הכליות צריכה תמיד להישקל מול תופעות לוואי אפשריות.

סמנים ביולוגיים להנחות ניהול

מספר מחקרים במרכז יחיד בחולים שעברו ניתוח גדול העלו כי התחלת צרור מניעת KDIGO בחולים בסיכון גבוה שזוהו על ידי סמנים ביולוגיים יכולה להפחית את השכיחות וההתקדמות של AKI עם זאת, ללא השפעה מועילה על התוצאה הממוקדת במטופל [17, 18]. ניהול מונחה סמנים ביולוגיים של תרופות נפרוטוקסיות הומלץ גם כצורה של ניהול נפרוטוקסין [114]. עוצמת הראיות מונעת כיום את השימוש השגרתי בסמנים ביולוגיים כדי להנחות את קבלת ההחלטות לגבי מתי להתחיל RRT [115]. סמנים ביולוגיים חדשים של אי-החלמה של הכליות התגלו, כלומר, CCL14 [39]. תפקידם הפוטנציאלי בהנחיית התחלת RRT צריך להיקבע במחקרים עתידיים. מחקר שנערך בקרב 162 מטופלים עם AKI הראה שלמבחן המאמץ של פורוסמיד (FST) הייתה יכולת ניבוי מעולה לשימוש עוקב ב-RRT [116]. עם זאת, לא היה הבדל בתוצאה בין התחלה מוקדמת לעומת סטנדרטית של RRT ב-FST שאינם מגיבים.

תרופות חדשות

נכון להיום, אין תרופות או טיפולים ספציפיים המונעים או מטפלים ב-AKI. RCT רב-מרכזי שנערך לאחרונה הראה כי פוספטאז אלקליין רקומביננטי אנושי (AP), אנזים הגורם לדה-פוספורילציה של אנדוטוקסין ו-ATP, לא היה קשור לשיפור משמעותי של פינוי קריאטינין אנדוגני במהלך 7 הימים הראשונים. עם זאת, פינוי קריאטינין עד יום 28 היה טוב יותר והתמותה מכל הסיבות הייתה נמוכה יותר [117]. סוכנים מבטיחים אחרים כוללים תרכובות חדשות, תרופות מחודשות וטיפולים מבוססי תאים המכוונים למגוון מסלולים, כולל מתח מיטוכונדריאלי, מטבוליזם של תאים, דלקת, השפעות נוגדי חמצון, אפופטוזיס, מנגנוני תיקון והמודינמיקה מערכתית [118] (טבלה משלימה 1). חלק מהתרכובות הללו מתקדמות בניסויים קליניים בשלב מוקדם.

התחלת RRT

ארבעה מתוך חמישה RCTs אחרונים [119-124] (טבלה משלימה 2) לא הצליחו להוכיח יתרון הישרדותי של התחלת RRT מוקדמת, בחולים ללא אינדיקציות דחופות ברורות. קיים דאגה לגבי הנזק האפשרי של התחלה מוקדמת (יתר לחץ דם, היפופוספטמיה, תלות ממושכת בדיאליזה), ונראה כי אסטרטגיית "צפה ומחכה" בטוחה עד לנקודה מסוימת [125]. הניסוי האחרון של AKIKI 2 השווה התחלת RRT 'מעוכב' עם 'מאוד מושהה' של RRT ולא הראה הבדל במספר הימים ללא RRT בין שתי הקבוצות [124] אך התמותה של 60-ימים הייתה גבוהה יותר ב'מאוחר מאוד ' זרוע. חסרות ראיות מוצקות להתחלת RRT מונחה ביולוגית [114]. תפקידה של מבחן המאמץ של פורוסמיד עדיין לא ברור. בחלק מהחולים, החלטה אינדיבידואלית יותר עשויה להיות מתאימה [59].

תוצאה ארוכת טווח בעקבות AKI

מספר מחקרים רטרוספקטיביים, המבוססים בעיקר על מסדי נתונים אדמיניסטרטיביים, הראו כי AKI, גם לאחר החלמה מלאה לכאורה, קשורה לתוצאות שליליות ארוכות טווח, כולל סיכון מוגבר למוות, התרחשות של אירועים קרדיווסקולריים והתפתחות של (או התקדמות ל) ) CKD [2, 3]. ממצאים אלו אושרו לאחרונה בקבוצה פרוספקטיבית (מחקר ASSESS) הכוללת ניצולי בית חולים לאחר 3 חודשים עם או בלי AKI במהלך אשפוז עם חציון של 4.{5}} שנות מעקב [126]. נראה שהסיכון המוגבר למוות גובר על הסיכון ל-CKD חדש. גורמי התמותה העיקריים הם אירועים קרדיווסקולריים וסרטן [3]. מלבד גורמי הסיכון הצפויים (כגון גיל, מחלות נלוות, חומרת AKI), נראה כי דפוס ההחלמה של AKI קשור גם לתמותה ארוכת טווח [127, 128].

האם הקשר של AKI עם אירועים קרדיווסקולריים ארוכי טווח קשור לגורמי סיכון משותפים (סוכרת, יתר לחץ דם, אי ספיקת לב, CKD קיים), השכיחות המוגברת של CKD (גורם סיכון ידוע למחלות לב וכלי דם [76]), או לקשר סיבתי לא הוכח בבירור, אך הוכחות מצטברות לכך ש-AKI עצמו עלול להאיץ מחלות לב וכלי דם [3, 129], ככל הנראה קשור לפציעה של איברים מרוחקים הנגרמת על ידי AKI ודלקת מערכתית (הצלבת איברים). הפתופיזיולוגיה היא ככל הנראה רב-גורמית. גלקטין-3, חומר הגורם לדלקת לב, פיברוזיס לב, ותפקוד לקוי של הלב עשוי לתרום [83]. הפעלת ה-RAAS לאחר AKI זוהתה גם כמתווך של נזק קרדיווסקולרי AKI שכן אנגיוטנסין II גורם לחדירת מקרופאגים, דלקת לב ופיברוזיס שריר הלב המובילים בסופו של דבר לתפקוד לקוי של הלב ואי ספיקת לב [130]. הסיכון לאירועים ול-CKD מתקדם הוכח במחקרים רטרוספקטיביים ופרוספקטיביים [3, 126] ויכול לתרום לתוצאות גרועות בטווח הארוך. AKI הוא גורם סיכון לפרוטאינוריה לאחר מכן [131], מנבא בלתי תלוי של תוצאות שליליות [126]. גורמי סיכון נוספים למעבר AKI-CKD כוללים את משך וחומרת הפגיעה בכליות, גיל מבוגר ומצבים בריאותיים כרוניים, לרבות תפקוד כליות בסיסי. מחקר ה-ASSESS הראה שלמטופלים עם AKI שנמשכו יותר מ-72 שעות היה סיכון גבוה יותר ל-CKD בהשוואה לאלו עם AKI שהחלים וכי פרוטאינוריה לאחר 3 חודשים הייתה מנבא חזק להידרדרות נוספת בתפקוד הכליות [132]. המנגנונים העומדים בבסיס המעבר AKI-CKD אינם מובהרים לחלוטין, אך חשבו שהם כוללים תיקון צינורי לא מסתגל, נזק מתמשך מיקרו-וסקולרי ודלקת המובילה לפיברוזיס [133].

הצורך במעקב טוב יותר ובטיפול ארוך טווח בחולים המחלימים מ-AKI או AKD זוכה להכרה יותר ויותר. מספר מוסדות ומערכות בריאות פיתחו מרפאות מעקב AKI [134]. עם זאת, יש גם צורך באינדיקטורים ובמדדי איכות ספציפיים ובכימות טוב יותר של ההשפעה של ארגונים אלה על תוצאות ממוקדות מטופל [135]. לאחרונה הופיעו אסטרטגיות למניעת סיבוכים ארוכי טווח של AKI. ראשית, מניעה של אפיזודות חדשות של AKI (למשל, עם הימנעות מנפרוטוקסינים) חשובה [64, 136]. הכרה וטיפול ביתר לחץ דם, סוכרת או השמנת יתר הם גורמי מפתח פוטנציאליים לשיפור התוצאות ארוכות הטווח. בשורה זו, מחקר תצפיתי הראה כי מעקב על ידי נפרולוג היה קשור לתמותה נמוכה יותר ארוכת טווח מכל סיבה בעקבות AKI [137], אך יישום בפרקטיקה הקלינית יטיל עומס משמעותי על הקהילה הנפרולוגית. זה מצריך מעקב מרובד בסיכון [138], מונע על ידי פרוטאינוריה [129] ו-GFR משוער בעת שחרור, אולי בסיוע רמות ביולוגיות [11, 56, 139].

מספר אסטרטגיות תרופתיות להגנת הלב והרנו-החיסון מבטיחות הבטחה לשפר את התוצאות לאחר AKI. נראה כי הפחתת ההשלכות של הפעלת RAAS לאחר AKI משפרת תמותה ארוכת טווח בחולים המתאוששים מ- AKI [140]. לאחרונה הוכח כי טיפולים עם אנטגוניסטים סלקטיביים של קולטן מינרלוקורטיקואידים או מעכבי מעבירי נתרן-גלוקוז-2 משפרים תוצאות קליניות (תמותה או התקדמות של CKD ואירועים קרדיו-וסקולריים) בחולי CKD [141, 142]. יש לבדוק האם תוצאות אלו מתורגמות לתוצאות טובות יותר לאחר AKI.

סיכום

AKI היא תסמונת הטרוגנית שעשויה להופיע בפנוטיפים שונים, שאינה משתקפת בקריטריונים הנוכחיים המגדירים AKI. פיתוחים חדשים, כולל סמנים ביולוגיים ולמידת מכונה, מבטיחים להיות רגישים יותר וחזויים יותר להתפתחות של AKI. בנוסף, קינטיקה של סמנים ביולוגיים עשויה לחשוף תובנה רבה יותר על הפתוגנזה כפי שנצפתה בקבוצות ה-AKI התת-קליניות שזוהו. עם זאת, יש צורך בניסויים קליניים כדי להעריך את התועלת האמיתית שלהם. אם כן, גישה מותאמת אישית יותר, תוך התחשבות בפתופיזיולוגיה הבסיסית, עשויה לשנות את האופן שבו AKI נתפסת ומנוהלת בעתיד. באותם מטופלים שעשויים להזדקק ל-RRI, נתונים קליניים נוספים לגבי עיתוי ההתחלה זמינים כעת הממחישים שגישה שמורה במקצת מקובלת. בנוסף, מתברר כי מלבד ההשלכות קצרות הטווח של AKI, תופעות ארוכות טווח עלולות להתרחש אצל שורדי AKI ומעקב אחר קבוצת חולים ספציפית זו מחייב תשומת לב נוספת.

הפניות

1 Disease K (2012) שיפור תוצאות גלובליות (KDIGO) קבוצת עבודה של פציעת כליות חריפה (2012) הנחיות לתרגול קליני של KDIGO AKI: AKI הגדרה. כליות אינט תוספי תזונה 2(1):19–36

2. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, et al (2018) Global epidemiology and outcomes of acute kidney injury. נת ר' נפרול י"ד(10):607–625

3. James MT, Bhatt M, Pannu N, Tonelli M (2020) תוצאות ארוכות טווח של פגיעה בכליות חריפה ואסטרטגיות לטיפול משופר. נת ר' נפרול טז(4):193–205

4. Kellum JA, Prowle JR (2018) פרדיגמות של פגיעה בכליות חריפה במסגרת טיפול נמרץ. נת ר' נפרול י"ד(4):217–230

5. Schetz M, Schortgen F (2017) עשרה חסרונות של ההגדרה הנוכחית של AKI. טיפול נמרץ מד 43(6):911–913

6. Priyanka P, Zarbock A, Izawa J, Gleason TG, Renfurm RW, Kellum JA (2020) ההשפעה של פגיעה חריפה בכליות על ידי קריאטינין בסרום או קריטריונים של תפוקת שתן על אירועי כליות שליליים עיקריים בחולי ניתוחי לב. J Thorac Cardiovasc Surg. https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2019. 11.137

7. Kellum JA, Sileanu FE, Murugan R, Lucko N, Shaw AD, Clermont G (2015) סיווג AKI לפי תפוקת שתן לעומת רמת קריאטינין בסרום. J Am Soc Nephrol 26(9):2231–2238

8. Ronco C, Bellomo R, Kellum J (2017) הבנת רזרבה תפקודית כלייתית. טיפול נמרץ מד 43(6):917–920

9. Chen S (2013) עיבוד מחדש של משוואת פינוי קריאטינין להערכת GFR קינטית כאשר הקראטינין בפלזמה משתנה בצורה חריפה. J Am Soc Nephrol 24(6):877–888

10. Schneider AG, Molitoris BA (2020) קצב סינון גלומרולרי בזמן אמת: שיפור הרגישות, הדיוק והערך הפרוגנוסטי בפגיעה חריפה בכליות. Curr Opin Crit Care 26(6):549–555

11. Ostermann M, Zarbock A, Goldstein S, Kashani K, Macedo E, Murugan R, et al. המלצות על סמנים ביולוגיים של פגיעה בכליות חריפה מכנס הקונצנזוס של יוזמת איכות המחלה החריפה: הצהרת קונצנזוס. JAMA Netw Open. 2020;3(10):e2019209.

12. Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, et al (2013) גילוי ואימות של סמנים ביולוגיים לעצירת מחזור תאים בפגיעה חריפה בכליות אנושית. טיפול קריטי (לונדון, אנגליה) 17(1): R25

13. Hoste EA, McCullough PA, Kashani K, Chawla LS, Joannidis M, Shaw AD, et al (2014) גזירה ואימות של חתכים לשימוש קליני של סמנים ביולוגיים לעצירת מחזור תאים. Nephrol Dial Transpl 29(11):2054–2061

14. Su LJ, Li YM, Kellum JA, Peng ZY (2018) ערך ניבוי של סמנים ביולוגיים לעצירת מחזור תאים לפגיעת כליות חריפה הקשורה לניתוחי לב: מטה-אנליזה. Br J Anaesth 121(2):350–357

15. Zhang D, Yuan Y, Guo L, Wang Q (2019) השוואה בין חתך TIMP-2 בשתן ו-IGFBP7 כדי לחזות פגיעה חריפה בכליות בחולים קשים: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה תואמת PRISMA . רפואה (בולטימור) 98(26): e16232

16. Albert C, Zapf A, Haase M, Rover C, Pickering JW, Albert A, et al. (2020) ליפוקלין הקשור לנויטרופילים ג'לטינאז נמדד בפלטפורמות מעבדה קליניות לניבוי של פגיעה כלייתית חריפה והצורך הקשור בטיפול בדיאליזה: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. Am J Kidney Dis 76(6):826–41 e1.

17. Meersch M, Schmidt C, Hofmeier A, Van Aken H, Wempe C, Gerss J, et al (2017) מניעת AKI הקשורים לניתוחי לב על ידי יישום הנחיות KDIGO בחולים בסיכון גבוה שזוהו על ידי סמנים ביולוגיים: PrevAKI אקראי ניסוי מבוקר. טיפול נמרץ מד 43(11):1551–1561

18. Göcze I, Jauch D, Götz M, Kennedy P, Jung B, Zeman F, et al (2018) Biomarker-guided Intervention למניעת פגיעה חריפה בכליות לאחר ניתוח גדול: מחקר BigpAK אקראי פרוספקטיבי. Ann Surg 267(6):1013–1020

19. Husain-Syed F, Ferrari F, Sharma A, Danesi TH, Bezerra P, Lopez-Giacoman S, et al (2018). Ann Thorac Surg 105(4):1094–1101

20. Husain-Syed F, Ferrari F, Sharma A, Hinna Danesi T, Bezerra P, Lopez-Giacoman S, et al (2019) ירידה מתמשכת ברזרבה התפקודית הכלייתית בחולים לאחר פגיעה בכליות חריפה הקשורה לניתוחי לב למרות ההחלמה הקלינית . Nephrol Dialysis Transpl 34(2):308–317

21. Hoste EA, Kashani K, Gibney N, Wilson FP, Ronco C, Goldstein SL et al (2016) Impact of Electronic-alerting of acute kidney injury: הצהרות של קבוצת עבודה מוועידת קונצנזוס ADQI ה-15(th). Can J Kidney Health Dis 3:10

22. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA (2018) Clinical decision support for in-hospital AKI. J Am Soc Nephrol 29(2):654–660

23. Colpaert K, Hoste EA, Steurbaut K, Benoit D, Van Hoecke S, De Turck F et al (2012) ההשפעה של התראה אלקטרונית בזמן אמת על פגיעה בכליות חריפה על התערבות טיפולית והתקדמות של שיעור RIFLE. Crit Care Med 40(4):1164–1170

24. De Vlieger G, Kashani K, Meyfroidt G (2020) בינה מלאכותית להנחות ניהול של פגיעה חריפה בכליות בטיפול נמרץ: סקירה נרטיבית. Curr Opin Crit Care 26(6):563–573

25. Gameiro J, Branco T, Lopes JA (2020) אינטליגנציה מלאכותית בחיזוי סיכון לפגיעה בכליות חריפה. J Clin Med. 9(3):678.

26. Flechet M, Guiza F, Schetz M, Wouters P, Vanhorebeek I, Derese I et al (2017) AKIpredictor, מחשבון פרוגנוסטי מקוון לפגיעה כלייתית חריפה בחולים מבוגרים בחולים קריטיים: התפתחות, אימות והשוואה לג'לטינאז נויטרופילים בסרום -ליפוקלין קשור. טיפול נמרץ מד 43(6):764–773

27. Koyner JL, Carey KA, Edelson DP, Churpek MM (2018) פיתוח מודל חיזוי של פגיעה בכליות חריפה באשפוז למידת מכונה. Crit Care Med 46(7):1070–1077

28. Chiofolo C, Chbat N, Ghosh E, Eshelman L, Kashani K (2019) חיזוי ומעקב אוטומטי מתמשך של פגיעה בכליות חריפה: מודל יער אקראי. Mayo Clin Proc 94(5):783–792

29. Churpek MM, Carey KA, Edelson DP, Singh T, Astor BC, Gilbert ER, et al (2020) אימות פנימי וחיצוני של ציון סיכון למידת מכונה לפגיעה חריפה בכליות. JAMA Netw Open 3(8): e2012892

30. Chaudhary K, Vaid A, Dufy A, Paranjpe I, Jaladanki S, Paranjpe M, et al (2020) ניצול של למידה עמוקה לזיהוי תת-פנוטיפ בפגיעה כלייתית חריפה הקשורה לאלח דם. Clin J Am Soc Nephrol 15(11):1557–1565

31. Wiersema R, Jukarainen S, Vaara ST, Poukkanen M, Lakkisto P, Wong H, et al (2020) שני תת-פנוטיפים של פגיעה בכליות חריפה ספטית קשורים לתמותה 90-בימים שונים ולהחלמה כלייתית. טיפול קריטי (לונדון, אנגליה) 24(1):150

32. Chawla LS, Bellomo R, Bihorac A, Goldstein SL, Siew ED, Bagshaw SM, et al (2017) מחלת כליות חריפה והחלמה של הכליות: דוח קונצנזוס של יוזמת איכות המחלה החריפה (ADQI) 16 Workgroup. נת ר' נפרול יג(4):241–257

33. Pons B, Lautrette A, Oziel J, Dellamonica J, Vermesch R, Ezingeard E, et al. טיפול קריטי (לונדון, אנגליה) 17(2): R56

34. Darmon M, Bourmaud A, Reynaud M, Rouleau S, Meziani F, Boivin A, et al (2018) ביצועים של אינדקס התנגדות מבוסס דופלר וזלוף כליות חצי כמותי בניבוי AKI מתמשך: תוצאות של מחקר פרוספקטיבי רב-מרכזי. טיפול נמרץ מד 44(11):1904–1913

35. Coca SG, Nadkarni GN, Garg AX, Koyner J, Thiessen-Philbrook H, McArthur E, et al (2016) סמנים ביולוגיים של פגיעה בכליות בשתן ראשונים לאחר ניתוח וקשר עם משך AKI ב-TRIBE-AKI Cohort. PLoS ONE 11(8):e0161098

36. Meersch M, Schmidt C, Van Aken H, Martens S, Rossaint J, Singbartl K, et al (2014) Urinary TIMP-2 ו-IGFBP7 כסמנים ביולוגיים מוקדמים של פגיעה כלייתית חריפה והתאוששות כלייתית לאחר ניתוח לב. PLoS ONE 9(3):e93460

37. Legrand M, Jacquemod A, Gayat E, Collet C, Giraudeaux V, Launay JM, et al (2015) כישלון של סמנים ביולוגיים כליות לחזות החמרה בתפקוד הכלייתי בחולים בסיכון גבוה המציגים אוליגוריה. טיפול נמרץ מד 41(1):68–76

38. Titeca-Beauport D, Daubin D, Van Vong L, Belliard G, Bruel C, Alaya S et al (2020) סמנים ביולוגיים של עצירת מחזור תאי שתן מבחינים בצורה גרועה בין AKI חולף ומתמשך בהלם ספטי מוקדם: מחקר פרוספקטיבי, רב-מרכזי. טיפול קריטי (לונדון, אנגליה) 24(1):280

39. Hoste E, Bihorac A, Al-Khafaji A, Ortega LM, Ostermann M, Haase M, et al (2020) זיהוי ואימות של סמנים ביולוגיים של פגיעה חריפה בכליות מתמשכת: מחקר RUBY. טיפול נמרץ מד 46(5):943–953

40. Dewitte A, Joannes-Boyau O, Sidobre C, Fleureau C, Bats ML, Derache P, et al (2015) Kinetic eGFR וסמנים ביולוגיים של AKI לחזות התאוששות כלייתית. Clin J Am Soc Nephrol 10(11):1900–1910

41. Koyner JL, Davison DL, Brasha-Mitchell E, Chalikonda DM, Arthur JM, Shaw AD, et al (2015) מבחן מאמץ של Furosemide וסמנים ביולוגיים לחיזוי של חומרת AKI. J Am Soc Nephrol 26(8):2023–2031

42. Chen JJ, Chang CH, Huang YT, Kuo G (2020) מבחן מאמץ של Furosemide כסמן מנבא של התקדמות פגיעה חריפה בכליות או טיפול חלופי כליות: סקירה מערכתית ומטה-אנליזה. טיפול קריטי (לונדון, אנגליה) 24(1):202

43. Barasch J, Zager R, Bonventre JV (2017) פגיעה חריפה בכליות: בעיה של הגדרה. Lancet 389(10071):779–781

44. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, Hinze C, Gao X, Huai Shen T, et al (2017) תוכניות תעתיק ייחודיות מזהות תת-סוגים של AKI. J Am Soc Nephrol 28(6):1729–1740

45. Mar D, Gharib SA, Zager RA, Johnson A, Denisenko O, Bomsztyk K. כליות אינט 88(4):734–744

46. ​​Garofalo AM, Lorente-Ros M, Goncalvez G, Carriedo D, Ballén-Barragán A, Villar-Fernández A et al (2019) שינויים היסטופתולוגיים של אי תפקוד איברים באלח דם. טיפול נמרץ Med Exp 7(ספק 1):45

47. Ahmad T, Jackson K, Rao VS, Tang WHW, Brisco-Bacik MA, Chen HH et al (2018) החמרה בתפקוד הכליות בחולים עם אי ספיקת לב חריפה העוברים משתן אגרסיבי אינה קשורה לפגיעה בצינורית. הוצאה 137(19):2016–2028

48. Rao VS, Ahmad T, Brisco-Bacik MA, Bonventre JV, Wilson FP, Siew ED, et al (2019) השפעות כליות של הסרת נפח אינטנסיבית בחולי אי ספיקת לב עם החמרה בתפקוד הכלייתי. Circ Heart Fail 2(6):e005552

49. Yoshioka K, Matsue Y, Okumura T, Kida K, Oishi S, Akiyama E et al (2020) ההשפעה של הפחתת פפטיד נטרי-אורטי במוח על החמרה בתפקוד הכליות בחולים עם אי ספיקת לב חריפה. PLoS ONE 15(6):e0235493

50. Peerapornratana S, Manrique-Caballero CL, Gómez H, Kellum JA (2019) פגיעה בכליות חריפה כתוצאה מאלח דם: מושגים עדכניים, אפידמיולוגיה, פתופיזיולוגיה, מניעה וטיפול. כליות אינט

96(5):1083–1099 אפידמיולוגיה, פתופיזיולוגיה, מניעה וטיפול. כליות אינט

96(5):1083–1099

51. Gomez H, Ince C, De Backer D, Pickkers P, Payen D, Hotchkiss J et al (2014) תיאוריה מאוחדת של פגיעה בכליות חריפה הנגרמת על ידי אלח דם: דלקת, תפקוד מיקרו-מחזורי, ביו-אנרגטיקה והתאמת התא הצינורי לפציעה . הלם (אוגוסטה, גא) 41(1):3–11

52. Radi ZA (2018) Immunopathogenesis of Acute Kidney Injury. Toxicol Pathol 46(8):930–943

53. Poyan Mehr A, Tran MT, Ralto KM, Leaf DE, Washco V, Messmer J, et al (2018) De novo NAD( plus ) פגיעה ביוסינתטית בפגיעה חריפה בכליות בבני אדם. Nat Med 24(9):1351–1359

54. Kellum JA, Chawla LS (2016) עצירת מחזור התא ופגיעה חריפה בכליות: הצדדים הבהירים והכהים. Nephrol Dial Transplant 31(1):16–22

55. Hayek SS, Leaf DE, Samman Tahhan A, Raad M, Sharma S, Waikar SS et al (2020) קולטן מסיס לאורוקינאז ופגיעה חריפה בכליות. N Engl J Med 382(5):416–426

56. Schunk SJ, Zarbock A, Meersch M, Kullmar M, Kellum JA, Schmit D et al. : מחקר עוקבה תצפיתי. Lancet (לונדון, אנגליה) 394(10197):488–496

57. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S, et al (2019) זיהוי של תת-פנוטיפים של פגיעה בכליות חריפה עם חתימות מולקולריות שונות ותגובות לטיפול בוואזופרסין. Am J Respir Crit Care Med 199(7):863–872

58. Bhatraju PK, Cohen M, Nagao RJ, Morrell ED, Kosamo S, Chai XY, et al (2020) וריאציה גנטית משליכה פלזמה אנגיופואטין -2 בפיתוח תת-פנוטיפים של פגיעה בכליות חריפה. BMC Nephrol 21(1):284

59. Ostermann M, Bellomo R, Burdmann EA, Doi K, Endre ZH, Goldstein SL, et al. מחלוקות בפגיעה חריפה בכליות: מסקנות ממחלת כליות: כנס שיפור תוצאות גלובליות (KDIGO). כליות בינלאומי. 2020;98(2):294–309.

60. McDonald JS, McDonald RJ, Williamson EE, Kallmes DF, Kashani K (2017) פגיעה בכליות חריפה לאחר ניגודיות בחולים ביחידה לטיפול נמרץ: מחקר מותאם לניקוד הנטייה. טיפול נמרץ מד 43(6):774–784

61. Hinson JS, Al Jalbout N, Ehmann MR, Klein EY (2019) פגיעה חריפה בכליות בעקבות מתן חומרי ניגוד בחולה ספיגה: ניתוח רטרוספקטיבי תואם נטייה. J Crit Care 51:111–116

62. Miyamoto Y, Iwagami M, Aso S, Yasunaga H, Matsui H, Fushimi K, et al (2019) קשר בין חשיפה לחומר ניגוד תוך ורידי ואי-החלמה מדיאליזה הדורשת פגיעה בכליות חריפה ספטית: מחקר תצפית ארצי. טיפול נמרץ מד 45(11):1570–1579

63. Rouve E, Lakhal K, Salmon Gandonnière C, Jouan Y, Bodet-Contentin L, Ehrmann S (2018) היעדר השפעה של אמצעי ניגוד עם יוד על סמנים ביולוגיים של עצירת מחזור תאי כליה בחולים קשים. BMC Nephrol 19(1):308

64. Joannidis M, Druml W, Forni LG, Groeneveld ABJ, Honore PM, Hoste E, et al (2017) מניעת פגיעה חריפה בכליות והגנה על תפקוד הכליות ביחידה לטיפול נמרץ: עדכון 2017: חוות דעת מומחה של קבוצת העבודה על מניעה, סעיף AKI, החברה האירופית לרפואה נמרץ. טיפול נמרץ מד 43(6):730–749

65. Davenport MS, Perazella MA, Yee J, Dillman JR, Fine D, McDonald RJ et al (2020) שימוש באמצעי ניגוד תוך ורידי עם יוד בחולים עם מחלת כליות: הצהרות קונצנזוס מהמכללה האמריקאית לרדיולוגיה ומהקרן הלאומית לכליה. רדיולוגיה 294(3):660–668

66. Tamil RJ, Kooiman J, Sijpkens YWJ, de Vries JPM, Verberk-Jonkers I, Brulez HFH et al. פציעה במבוגרים עם כרוני

מחלת כליות: הניסוי הקליני האקראי של Kompas. JAMA Intern Med 180(4):533–541

67. Weisbord SD, Gallagher M, Jneid H, Garcia S, Cass A, Thwin SS, et al (2018) תוצאות לאחר אנגיוגרפיה עם נתרן ביקרבונט ואצטילציסטאין. N Engl J Med 378(7):603–614

68. Arnaud FCS, Libório AB (2020) נפרוטוקסיות הניתנת לייחס של ונקומיצין בחולים קשים: מחקר מודל מבני שולי. J Antimicrob Chemother 75(4):1031–1037

69. Tsutsuura M, Moriyama H, Kojima N, Mizukami Y, Tashiro S, Osa S et al. - מינון מודרך. BMC Infect Dis 21(1):153