מדדי מחלות כליה כרוניות לחיזוי סיכון קרדיווסקולרי

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

יג'ין מוק¹, שושנה ח באליו¹, Kunihiro Matsushita ^*

המחלקה לאפידמיולוגיה, בית הספר לבריאות הציבור של ג'ונס הופקינס בלומברג, מרכז וולש למניעה, אפידמיולוגיה ומחקר קליני, ארה"ב

תַקצִיר

מחלת כליות כרונית(CKD) משפיע על 15-20 אחוז מהמבוגרים ברחבי העולם וגורם לסיבוכים שונים, אחד החשובים ביותרמחלת לב וכלי דם(CVD). CKD נקשר עם תתי סוגים רבים של CVD, במיוחד כאלה חמורים כמו אי ספיקת לב, ללא תלות בגורמים פוטנציאליים כגון סוכרת ויתר לחץ דם. אין הסכמה בהנחיות הקליניות העיקריות לגבי האופן שבו ניתן לשלב את שני מדדי המפתח של CKD (קצב סינון גלומרולרי ואלבומינוריה) לצורך חיזוי סיכון ל-CVD. זוהי הזדמנות שהוחמצה קריטית לחדד כראוי את הסיכון החזוי ולהתאים אישית את טיפולי המניעה בהתאם למצב CKD, במיוחד מאחר שאמצעים אלה כבר מוערכים לרוב בטיפול קליני. בסקירה זו, אנו מספקים סקירה כללית של הגדרת CKD ובימוי, תת-הסוגים של CVD המזוהים ביותר עם CKD (מחלת כליות כרונית), מנגנונים פתופיזיולוגיים עיקריים, והמצב הנוכחי של CKD כמנבא של CVD בהנחיות קליניות מרכזיות. נציג את הרעיון החדש של "תוסף CKD", המאפשר שילוב של CKD (מחלת כליות כרונית)מדדים במודלים של חיזוי סיכונים קיימים, וההשלכות של התחשבות ב-CKD בניהול סיכון CVD.

מילות מפתח:מחלת כליות כרונית, מחלת לב וכלי דם, חיזוי סיכונים

היתרון של cistanche: טיפול במחלות לב וכלי דם וכלי דם במוח

1. הקדמה

מחלת כליות כרונית(CKD) משפיע על 15-20 אחוז מהמבוגרים במדינות רבות ברחבי העולם וגורם לסיבוכים שונים [1]. כתוצאה מכך, מחקר נטל המחלות העולמי לשנת 2019 דירג את ה-CKD כגורם הסיכון המוביל במקום ה-12 המשפיע על שנות חיים מותאמות לנכות [2].מחלת לב וכלי דם(CVD) מוכר כאחד הסיבוכים החשובים ביותר של CKD (מחלת כליות כרונית), כמו גם גורם מוביל למוות בחולים עם CKD. יש לציין, CKD נקשר עם תתי סוגים רבים של CVD, במיוחד כאלה חמורים כמו אי ספיקת לב, ללא תלות בגורמים פוטנציאליים כגון סוכרת ויתר לחץ דם.

למרות אוסף עצום של עדויות המדגימות את הסיכון העודף ל-CVD בחולים עם CKD, אין הסכמה בהנחיות הקליניות העיקריות לגבי אופן שילוב CKD לחיזוי הסיכון של CVD. זה יכול לגרום לתרגול לא עקבי בקרב ספקי שירותי בריאות וניהול לא מיטבי של סיכון CVD אצל אנשים עם CKD. חשוב לציין, שלא כמו כמה סמנים ביולוגיים חדשים, מדדי CKD (למשל, קריאטינין בסרום) מוערכים לעתים קרובות בפרקטיקה הקלינית. לפיכך, זוהי הזדמנות שהוחמצה קריטית לחדד כראוי את הסיכון החזוי עם מידע זמין ולהתאים אישית טיפולי מניעה בהתאם למצב CKD.

בסקירה זו, אנו מספקים סקירה כללית של תת-הסוגים של CVD שקושרו ל-CKD (מחלת כליות כרונית), מנגנונים פתופיזיולוגיים עיקריים, והמצב הנוכחי לגבי CKD כמנבא של CVD בהנחיות קליניות מרכזיות. לאחר מכן, נציג את הרעיון החדש של "תוסף CKD", המאפשר שילוב של CKD במודלים של חיזוי סיכונים קיימים, ונסכם עם ההשלכות של התחשבות ב-CKD בניהול סיכון CVD.

Cistanche יכול לטפל במחלת כליות כרונית

2. הגדרה ובימוי של CKD

ההנחיות הנוכחיות מגדירות CKD כחריגה המתגלית באמצעות פתולוגיה, הדמיה או הערכה של בדיקות דם ושתן. קצב סינון גלומרולרי (GFR) ואלבומינוריה הם לרוב שני מרכיבי המפתח להגדרה ולשלב CKD. ואכן, ההנחיה של מחלת כליות המשפרת את התוצאות העולמיות (KDIGO) מסווגת CKD (מחלת כליות כרונית)לפי רמת GFR (שלב G1- G5) ורמת אלבומינוריה (שלב A1-A3) (איור 1) [3]. סיווג זה מבוסס על עליית סיכון מדורגת בכל אחת מהקטגוריות הללו עבור תוצאות עיקריות כגון תמותה מכל הסיבות ותמותה קרדיווסקולרית ואי ספיקת כליות [4]. הקשרים של GFR נמוך יותר ואלבומינוריה גבוהה יותר עם תוצאות שליליות היו עקביים במידה רבה על פני קבוצות גיל, גזע, מין ונוכחות של יתר לחץ דם וסוכרת [5-9]. GFR מסורבל למדידה ישירה, ולכן ספקים קליניים או חוקרים משתמשים בדרך כלל ב-GFR (eGFR) משוער, המחושב מהנסיוב

ריכוז של סמן סינון כליות. קריאטינין בסרום מומלץ כסמן הסינון העיקרי לפי ההנחיה הנוכחית של KDIGO [3]; עם זאת, סמן זה עשוי להיות מושפע מגורמים שאינם משפיעים על הכליות כגון מסת שריר, מה שמעלה חשש לסיווג שגוי אצל אנשים מבוגרים או תשושים [10]. לאחרונה הייתה גם מחלוקת לגבי הכללת גזע במשוואות הנוכחיות עבור eGFR עם קריאטינין בסרום [11-13]. בהקשר זה, סמן סינון עיקרי נוסף, ציסטטין C, אינו מושפע ממסת השריר (אלא מגורמים אחרים שאינם כליות כמו דלקת [14,15]), והמשוואה שלו עבור GFR אינה כוללת מונח לגזע, פוטנציאלית. האצת השימוש כסמן סינון בפרקטיקה קלינית ובמחקר. חשוב לציין, eGFR המבוסס על ציסטטין C לעומת קריאטינין בסרום נקשר חזק יותר לתוצאות שליליות [16,17].

איור 1. הנחיות לתרגול קליני של KDIGO לשנת 2012 להערכה וניהול שלמחלת כליות כרונית, שלבים ופרוגנוזה של CKD (מחלת כליות כרונית). ירוק: סיכון נמוך (אם אין סמנים אחרים למחלת כליות, ללא CKD); צהוב: סיכון מוגבר במידה בינונית; כתום: סיכון גבוה; אדום: סיכון גבוה מאוד. מותאם ממחלת כליות: שיפור תוצאות גלובליות (KDIGO) קבוצת עבודה של CKD [124].

יחס אלבומין לקריאטינין בשתן (ACR) הוא המדד המועדף לאלבומינוריה [3]. אלבומין הוא סוג החלבון הנפוץ ביותר בשתן וסמן לנזק לכליות. ניתן למדוד ACR מדגימות שתן נקודתיות, במקום איסוף שתן של 24-שעות, ורמות גבוהות הן מנבא חזק לתוצאות קרדיווסקולריות, גם כשהן עדיין בטווח הנורמלי [18,19]. עם זאת, ACR אינו נמדד באופן קבוע, לא בשל מגבלות עלויות או הבדלים בדפוסי תרגול, כך שניתן להעריך את החלבון בשתן באמצעות יחס החלבון הכולל של חלבון לקריאטינין בשתן (PCR) או שימוש במקל שתן חצי כמותי לחלבון. ייתכן שהמדדים האחרים הללו אינם סטנדרטיים או רגישים כמו ACR [20], אך ההנחיה מאפשרת החלפה באמצעים אלה אם ACR לא יהיה זמין [3]. בנוחות, פורסם לאחרונה כלי להמרת PCR וחלבון מסטיק שתן ל-ACR [21].

3. CKD כגורם סיכון ל-CVD: פרספקטיבות אפידמיולוגיות

כפי שמתבטא במונח "תסמונת לב וכלי דם", קשר הדוק בין כליה ללב הוכר זה מכבר. עם זאת, ההשפעה של CKD על מערכת הלב וכלי הדם היא הרבה מעבר למחלות לב. אכן, מספר תוצאות CVD נקשרו ל-CKD (מחלת כליות כרונית): מחלת לב כלילית, אי ספיקת לב, פרפור פרוזדורים, מוות לב פתאומי, שבץ מוחי, מפרצת באבי העורקים הבטן, מחלת עורקים היקפיים ופקקת ורידים (איור 2) [1,18,19,22-27]. ההשפעה הרב-גונית הזו של CKD עשויה לשקף מספר מסלולים פתופיזיולוגיים שעוררו CKD, כפי שנסכם בסעיף הבא.

מכיוון שאף מחקר לא חקר את כל התוצאות הללו של CVD באוכלוסייה אחת תוך שימוש באותה גישה אנליטית, לא קל להשוות את חוזק הקשרים עם CKD. עם זאת, סדרה של מחקרים מטה-אנליזה ברמה של משתתף מ-CKD Prognosis Consortium (CKD-PC) שופכת אור על סוגיה זו. לדוגמה, CKD-PC השווה את האסוציאציות של CKD (מחלת כליות כרונית)עם כמה תוצאות CVD ומצא שהקשר של CKD היה חזק יותר עם אי ספיקת לב ותמותה קרדיווסקולרית מאשר מחלת לב כלילית ושבץ מוחי (איור 3) [18]. CKD-PC הרחיב את הניתוח למחלת עורקים היקפית וראה שאלבומינוריה קשורה חזק במיוחד לסיכון לכריתת גפיים תחתונות (איור 3) [19]. לפיכך, CKD הוכיח קשר חזק במיוחד עם סוגים חמורים של תוצאות CVD.

4. מנגנונים מאחורי הסיכון המוגבר ל-CVD ב-CKD

למרות שמסלולים פתופיזיולוגיים מקשרים בין CKD (מחלת כליות כרונית)לסיכון ל-CVD לא הובנו במלואו, מספר מנגנונים כגון גורמי סיכון משותפים בין CKD ל-CVD, עומס יתר בנפח, הפרעה בחילוף החומרים של עצם-מינרלי, רעלנים אורמיים, אנמיה, דלקת ולחץ חמצוני. מנגנוני המפתח עשויים להשתנות בהתאם ל-CKD (מחלת כליות כרונית)שלבים (למשל, גורמי סיכון משותפים המשחקים תפקיד מרכזי בשלבים מתונים יותר ורעלים אורמיים בשלבים חמורים יותר). ישנם מספר מאמרי סקירה קודמים המספקים דיון מעמיק במסלולים הפתופיזיולוגיים הללו [28,29], ולכן אנו מספקים כאן סיכום ברמה גבוהה.

איור 2. השפעת CKD על מערכת הלב וכלי הדם. CKD קשור למספר תוצאות CVD כגון מחלת לב כלילית, אי ספיקת לב, פרפור פרוזדורים, מוות לבבי פתאומי, שבץ מוחי, מפרצת באבי העורקים בבטן, מחלת עורקים היקפיים ופקקת ורידים.

איור 3. יחסי סיכונים מותאמים ו-95 אחוז CIs (אזורים מוצללים) של מחלת לב כלילית (A ו-B), שבץ מוחי (C ו-D), אי ספיקת לב (E ו-F), תמותה קרדיווסקולרית (G ו-H) ומחלות היקפיות. מחלת עורקים (PAD) המוגדרת על ידי קטיעת רגל (I ו-J) לפי eGFR (עמודה שמאל) ו-ACR (עמודה ימין). ההתייחסות היא eGFR 95 ml/min/1.73 m2 ו-ACR 5 mg/g (יהלום). נקודות מייצגות מובהקות סטטיסטית (p < 0.05).="" *ההתאמות="" היו="" לגיל,="" מין,="" גזע/אתניות,="" עישון,="" לחץ="" דם="" סיסטולי,="" תרופות="" להורדת="" לחץ="" דם,="" סוכרת,="" ריכוזי="" כולסטרול="" ליפופרוטאין="" הכולל="" וצפיפות="" גבוהה,="" ואלבומינוריה="" (acr="" או="" דיפסטיק)="" או="" egfr,="" לפי="" העניין.="" מותאם="" מתוך="" matsushita="" et="" al.="" [18,="">

4.1. גורמי סיכון משותפים בין CKD ו-CVD

גורמי סיכון משותפים עיקריים בין CKD (מחלת כליות כרונית)ו-CVD כוללים סוכרת ויתר לחץ דם. סוכרת היא הגורם המוביל ל-CKD ודיאליזה במדינות רבות [30] ומעלה במידה ניכרת את הסיכון לתתי סוגים שונים של CVD כגון אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ואי ספיקת לב [31]. יתר לחץ דם הוא גורם מרכזי נוסף ל-CKD והוא הגורם המוביל ל-CVD, במיוחד שבץ [32,33]. מנקודת מבט מעט שונה, CKD יכול לגרום להפרעות בשומנים, כגון כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה מופחת וכולסטרול ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה מחומצן, אשר מגביר את הסיכון ל-CVD [34].

4.2. עומס יתר של נפח/לחץ

תפקוד לקוי של הכליות, בדרך כלל בשלבים מתקדמים, גורם לעומס יתר של נפח [35], אשר יכול לגרום לאנורמליות של מבנים ותפקודים לבביים [36,37]. עומס יתר בנפח הוא תוצאה של העמסת נתרן מוגזמת על ידי סינון גלומרולרי מופחת. יתר לחץ דם ב-CKD (מחלת כליות כרונית)מונעת לעתים קרובות על ידי חוסר ויסות נתרן ושינויים בפעילות מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון ועלולה לגרום לעומס יתר בלחץ הלב ולפיכך להיפרטרופיה של החדר השמאלי [38-40]. ואכן, מחקר גדול מבוסס קהילה הדגים עלייה במסת החדר השמאלי הקשורה בחוזקה הן ל-eGFR נמוך יותר והן ל-ACR גבוה יותר [37]. מחקר זה מצא גם קשר בין CKD והרחבת חדר שמאל לבין חוסר תפקוד דיאסטולי, אשר יכול להסביר חלקית מדוע לחולי CKD יש סיכון גבוה לאי ספיקת לב [37,41,42].

4.3. חילוף חומרים עצם-מינרלי

הקשר בין CKD (מחלת כליות כרונית)והפרעות בחילוף החומרים של עצם-מינרלים ידועות. ניתן לראות חריגה ברמות הסידן והזרחן בדם ב-CKD מתקדם [43], ואלקטרוליטים אלו יכולים להאיץ את הסתיידות כלי הדם [44,45] ולהגביר את הסיכון ל-CVD בחולים עם CKD [46]. לזרחן מוגבר יש השפעות ישירות על תאי שריר חלק בכלי הדם וגורם להסתיידות של כלי הדם [47]. באופן כללי, ריכוזי הסידן והזרחן מוסדרים היטב על ידי הורמונים כגון הורמון פארתירואיד, ויטמין D ופקטור גדילה פיברובלסט 23. עם זאת, חלק מההורמונים הללו עשויים להגביר את הסיכון ל-CVD [48-50]. לדוגמה, מספר מחקרים הראו שרמות גורם גדילה פיברובלסט 23 מקדמות את צמיחת קרדיומיוציטים על ידי קשירה לקולטנים של גורם גדילה פיברובלסט [51], אשר עשוי לגרום להיפרטרופיה של חדר שמאל [51,52], מבשר חשוב של אי ספיקת לב.

Cistanche לתסמיני מחלת כליות

4.4. דיסקלמיה

חריגה באשלגן היא מצב שכיח ב-CKD (מחלת כליות כרונית)[53]. השכיחות של היפוקלמיה (פחות או שווה ל-4 mEq/L) והיפרקלמיה (גדולה או שווה ל-5 mEq/L) דומות ב-CKD (12 אחוז -18 אחוז), אך היפרקלמיה חמורה (גדולה או שווה ל- 5.5 mEq/L) שכיח יותר מהיפוקלמיה חמורה (פחות או שווה ל-3.5 mEq/L) (3 אחוז -8 אחוז לעומת 1 אחוז -3 אחוז, בהתאמה) [54]. דיסלקציה מתרחשת עקב מחלות נלוות ושימוש בתרופות הקשורות בדרך כלל ל-CKD. סוכרת, אי ספיקת לב ומעכבי מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון מגבירים את הסיכון להיפרקלמיה, בעוד ששימוש בכמה תרופות משתנות מגביר את הסיכון להיפוקלמיה [54,55]. הפרשת אשלגן מופחתת בשתן ב-CKD היא גם תורמת להיפרקלמיה [56]. הן היפו- והיפר-קלמיה קשורות לסיכון להפרעות קצב שיכולות להסביר חלקית מדוע לחולי CKD יש סיכון גבוה למוות לבבי פתאומי [57,58].

4.5. רעלנים אורמיים

מספר מומסים יכולים להצטבר בחולים עם CKD (מחלת כליות כרונית)בשל הפינוי המופחת שלהם על ידי הכליה. בין מומסי שימור אורמי, אינדוקסיל סולפט ו-p-cresyl סולפט משכו תשומת לב [59]. שני המומסים האורמיים הללו נוצרים בתהליך של תסיסת חלבון על ידי מיקרוביוטה במעיים ומוכחים כגורמים להפרעה בתפקוד האנדותל [60]. בנוסף, שני הרעלים האורמיים הוצעו לגרום לנוקשות כלי דם והסתיידות כלי דם בחולים עם CKD [61, 62]. יתר על כן, מספר מחקרים תצפיתיים הראו את הקשרים העצמאיים שלהם עם אירועי CVD בחולים עם CKD [63,64]. בנוסף, דימתילארגינין א-סימטרי, רעלן אורמי הנוצר מחילוף חומרים אנדוגני, מקדם תפקוד לקוי של האנדותל על ידי עיכוב ייצור תחמוצת החנקן [65]. במחקרים תצפיתיים, רמה גבוהה של dimethylarginine א-סימטרית הייתה קשורה באופן עצמאי לתוצאות קרדיווסקולריות בחולים עם CKD [66,67].

4.6. אֲנֶמִיָה

מכיוון שהכליה מייצרת אריתרופויאטין, אנמיה היא סיבוך שכיח של תפקוד כליות מופחת [68] ועשויה לתרום להתפתחות CVD. אנמיה ופגיעה במתן חמצן כתוצאה מכך מגבירה את עומס העבודה הלבבי [69]. ואכן, מספר מחקרים תצפיתיים הראו כי אנמיה ב-CKD (מחלת כליות כרונית)היה קשור לתוצאות שליליות של CVD, כגון מחלת לב כלילית, שבץ ואי ספיקת לב [70-72].

4.7. דלקת ולחץ חמצוני

CKD נחשב למצב פרו-דלקתי כרוני. לדוגמה, תפקוד כליות לקוי מאריך את זמן מחצית החיים בפלזמה של מספר ציטוקינים פרו-דלקתיים, כגון אינטרלוקין -6 [73]. כמו כן, טרנסלוקציה מוגברת של מוצרי חיידקי מעיים דווחה ב-CKD (מחלת כליות כרונית)ויכול לגרום לדלקת מערכתית [74,75]. מספר מחקרים דיווחו על רמות מוגברות של סמנים דלקתיים כגון C-reactive protein, interleukin-6 ו-tumor necrosis factor- בחולים עם CKD [76,77]. סמנים אלו נקשרו עם פנוטיפים שליליים של CVD, כולל טרשת עורקים, פרפור פרוזדורים, נוקשות עורקים והיפרטרופיה של חדר שמאל, בחולים עם CKD [78-84].

CKD קשור גם ללחץ חמצוני [85-87]. ב-CKD, יכולת נוגדת החמצון יכולה להיות מופחתת, מה שמוביל לחמצון מוגבר של חלבונים, פחמימות ושומנים שעלולים לגרום לנזק קרדיווסקולרי [88]. כמו כן, רעלנים אורמיים המצטברים יכולים להגביר את הלחץ החמצוני, שעלול לגרום להפרעה בתפקוד האנדותל ובכך להגביר את הסיכון ל-CVD [75,87]. לחץ חמצוני מוגבר הוכח כגורם לשקיעת סידן בתאי שריר חלק של כלי הדם ולקדם הסתיידות כלי דם ב-CKD (מחלת כליות כרונית)חולים [89].

5. שילוב CKD בחיזוי סיכון CVD

5.1. חוסר עקביות בהנחיות הקליניות העיקריות למניעה ראשונית

ההנחיות אינן עקביות מבחינת שילוב של CKD (מחלת כליות כרונית)אמצעים לחיזוי סיכונים. הנחיות הכולסטרול של American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) לשנת 2018 ממליצה להשתמש במשוואת ה-Cohort Pooled (PCE) לניבוי של 10-הסיכון לשנה לפתח CVD טרשת עורקים (ASCVD) [90]. משוואה זו משתמשת בגורמי סיכון קרדיווסקולריים מסורתיים אך אינה כוללת מדדי CKD. עם זאת, הנחיה זו מכירה ב-GFR 15-59 ml/min/1.73 m2 כגורם משפר סיכון. עם זאת, הוא אינו מפרט כיצד לשלב בחיזוי סיכון ואינו כולל אלבומינוריה כמגביר סיכון.

הנחיה של האגודה האירופית לקרדיולוגיה (ESC) לשנת 2016 בנושאמחלת לב וכלי דםPrevention in Clinical Practice פותח על ידי צוות משימה משותף של ה-ESC וכן נציגים מחברות אחרות, כולל האגודה האירופית טרשת עורקים (EAS) [91], ומשתמש בכלי חיזוי סיכונים, Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE), עבור 10-תמותה קרדיווסקולרית בשנה המבוססת על גורמי סיכון מסורתיים [92]. בנוגע לשילוב של אמצעי CKD, הנחיות ה-ESC מסווגות eGFR<30 ml/min/1.73="" m2="" or="" diabetes="" plus="" albuminuria="" as="" "very="" high"="" risk="" and="" egfr="" 30–59="" ml/min/1.73="" m2="" as="" "high"="" risk,="" regardless="" of="" traditional="" risk="" factors.="" similar="" to="" the="" aha/acc="" guideline,="" the="" 2016="" esc="" guideline="" puts="" more="" emphasis="" on="" egfr="" over="" albuminuria.="" while="" this="" may="" reflect="" greater="" awareness="" and="" availability="" of="" information="" on="" kidney="" function="" (e.g.,="" serum="" creatinine)="" in="" clinical="" practice="" as="" compared="" to="" albuminuria="" [93],="" this="" is="" an="" important="" caveat="" given="" growing="" evidence="" demonstrating="" albuminuria="" as="" a="" stronger="" predictor="" of="" cvd="" than="" egfr="">

ההנחיה החדשה של ESC לשנת 2021 שוחררה זה עתה ובמידה מסוימת מתגברת על אזהרה זו על ידי זיהוי אלבומינוריה כמדד מפתח להגדרת CKD, בנוסף ל-eGFR [95]. ליתר דיוק, הנחיה חדשה זו מסווגת CKD חמור (כלומר, אזור אדום באיור 1) ו CKD בינוני (כלומר, אזור כתום באיור 1), על פי KDIGO CKD (מחלת כליות כרונית)קו מנחה, כסיכון "גבוה מאוד" ו"גבוה" ל-CVD. עם זאת, גישה זו אינה לוקחת בחשבון גורמי סיכון מרכזיים אחרים ולכן עלולה לסווג לא נכון את הסיכון ל-CVD [96]. הנחיה חדשה זו ממליצה להשתמש במשוואת חיזוי סיכון חדשה, SCORE2, להערכת הסיכון הכולל ל-CVD של 10-שנה, אך למרבה הצער, משוואה זו אינה משלבת את שני מדדי ה-CKD העיקריים, eGFR ואלבומינוריה [95]. הגישה של הנחיית ESC לשנת 2021 נראית די דומה לזו שבהנחיות האגודה הקנדית הקרדיווסקולרית לשנת 2021 ובהנחיות הליפידים של KDIGO משנת 2013, אשר מזהות גם אלבומינוריה (ACR גדול מ-30 מ"ג/ג' או שווה ל-30 מ"ג/ג) כמדד מפתח להגדרת CKD [ 97,98] וממליצים על סטטינים בכל החולים עם CKD בגילאים מעל או שווה ל-50 שנים, ללא קשר לגורמי סיכון אחרים. עבור חולי CKD מתחת לגיל 50, שתי ההנחיות הללו ממליצות על חיזוי סיכון למחלות כלילית אך אינן מציינות מחשבון סיכון לשימוש.

Cistanche משפר את תפקוד הכליות

5.2. "תוספת CKD" כגישה חדשה לשילוב CKD על גבי PCE ו-SCORE

גם אם ההנחיות הקליניות הנזכרות לעיל רוצות לשלב מדדי CKD במודלים של חיזוי סיכון משלהם, הם לא יכולים לעשות זאת בפשטות מכיוון שרוב המחקרים שגוזרים את המודלים לחיזוי סיכון אלה (כלומר, PCE ו-SCORE) לא העריכו באופן מלא את שני ה-CKD העיקריים. (מחלת כליות כרונית)אמצעים, eGFR ואלבומינוריה. כדי להתגבר על אזהרה זו, הצענו לאחרונה גישה חדשה של "תוסף CKD" (שנקרא במקור "תיקון CKD") [99]. גישה זו מאפשרת לנו לכייל את הסיכון החזוי בהתבסס על ההבדל בין הרמות בפועל של מדדי CKD לבין הערכים ה"צפויים" שלו מגורמי סיכון מסורתיים ל-CVD כמו גיל וסוכרת (למשל, אדם עם eGFR 45 ml/min/1.73 בפועל. m2 ו-eGFR צפוי של 60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר היו נמוכים מהצפוי ב-eGFR 15 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, ולכן הסיכון החזוי של אדם זה צריך להיות גבוה מהחזוי במקור מבלי לקחת בחשבון eGFR) וחוזק הקשרים בין מדידת CKD עם תוצאות קרדיווסקולריות מעניינים (כלומר, יחסי סיכון מותאמים לגורמי סיכון מסורתיים ל-CVD). התפיסה הכללית של "תוסף CKD" מוצג ויזואלית באיור 4. לאחרונה אימתנו שהוספת מדדי CKD עם גישת "תוסף CKD" זו שיפרה את חיזוי הסיכון של תוצאות CVD נוסף על שני חיזוי סיכון עיקריים מודלים המשמשים בהנחיות קליניות, PCE ו-SCORE [100].

לדוגמה, קווקזי המנוהל בן 55 נחשב בקטגוריית הסיכון הבינוני עם סיכון של 10-שנה ל-ASCVD של 9.7 אחוז לפי PCE אם יש לו את פרופיל גורמי הסיכון הבא: עישון נוכחי, ללא סוכרת, לחץ דם סיסטולי 130 מ"מ כספית (ללא טיפול), כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה 55 מ"ג/ד"ל, וכולסטרול כולל 200 מ"ג/ד"ל. אם יש לו eGFR 35 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר ו-ACR 200 מ"ג/גרם, על בסיס CKD שלנו (מחלת כליות כרונית)תוסף עבור PCE, הסיכון החזוי החדש שכויל צריך להיות 15.7 אחוזים. אם eGFR הוא 20 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר וה-ACR הוא 600 מ"ג/ג', הסיכון החזוי עולה על 20 אחוז, הסף של סיכון גבוה, ואדם זה יהיה מועמד לקבל טיפולי מניעה ראשוניים אינטנסיביים. מחשבוני הסיכון עם "תוספת CKD" זמינים באינטרנט הן עבור PCE (http://ckdpcrisk.org/ckdpatchpce/) והן עבור SCORE (HTTP:// ckdpcrisk.org/ckdpatchscore/). הפיתוח והאימות של "תוסף CKD" עבור ה-SCORE2 החדש בהנחיות החדשות של 2021 ESC נמצאים בעיצומו.

5.3. הגדרות מניעה משניות

מערכות ריבוד סיכונים למניעה שניונית בקרב חולים עם CVD קודם התמקדו בעבר בסיכון לטווח קצר (למשל, תמותה בבית חולים) כדי להנחות טיפול אקוטי [101-104]. עם זאת, לאור הזמינות של כמה תרופות חדישות ויעילות (למשל, מעכבי PCSK9 [pro protein convertase subtilisin/Kexin type 9]), הצורך בריבוד סיכון לטווח ארוך יותר למניעה שניונית הפך חשוב. בהקשר זה, הנחיות הכולסטרול AHA/ACC לשנת 2018 הציג את הסיווג הדיכוטומי החדש של חולי ASCVD בסיכון גבוה לעומת סיכון גבוה, כדי להנחות טיפול נרחב בשומנים [90]. הנחיה זו מגדירה ASCVD בסיכון גבוה מאוד כשני אירועי ASCVD עיקריים או יותר (כלומר, תסמונת כלילית חריפה תוך 12 חודשים, היסטוריה של אוטם שריר הלב, שבץ איסכמי ומחלת עורקים היקפית סימפטומטית) או אירוע ASCVD מרכזי אחד בתוספת מצבים מרובים בסיכון גבוה. (מוגדר אחרת כ-ASCVD בסיכון גבוה). סיווג זה מכיר ב-GFR מופחת, אך לא אלבומינוריה מוגברת, כמצב בסיכון גבוה. עם זאת, הנחיות ESC/EAS לשנת 2019 לטיפול בדיסליפידמיה לא בהכרח מחלקה את הסיכון לתוצאות שליליות בחולים עם CVD [105].

למרות מכלול הראיות המצביע על קשר חזק יותר של אלבומינוריה עם תוצאות CVD מאשר GFR, כפי שהוזכר לעיל, אלבומינוריה אינה מוערכת גם במניעה משנית. חשוב לציין, כמה מחקרים הדגימו את הערך הפרוגנוסטי של אלבומינוריה בחולים עם CVD קודם [106-109]. לדוגמה, במחקר העוקב המבוסס על קהילה בארה"ב, ACR גבוה היה קשור לתוצאות שליליות בחולים עם ASCVD, ללא תלות במצבים בסיכון גבוה המוכרים ב-2018 AHA/ACC Cholesterol Guideline [106]. ACR גדול מ-30 מ"ג/ג' או שווה ל-30 מ"ג/ג' סיווג 4 אחוזים מסיכון גבוה לסיכון גבוה מאוד ו-11 אחוז מקבוצת סיכון גבוהה מאוד לקבוצת סיכון מאוד גבוהה עם כיול טוב (איור 5). יש לציין, ACR היה מנבא יותר ממצבים מסוימים בסיכון גבוה (למשל, יתר לחץ דם, עישון נוכחי וסוכרת) או GFR מופחת.

איור 4. סכמה מושגית של CKD (מחלת כליות כרונית)תוספת לכיול הסיכון בהתבסס על 1. ההבדל בין הערכים הנצפוים והצפויים של מדדי CKD ו- 2. הסיכון היחסי לפי מדדי CKD. מותאם מתוך Matsushita et al. [99].

6. השלכות קליניות של הכללת CKD לחיזוי סיכון CVD

כפי שהוזכר לעיל, חיזוי סיכונים הוא מרכזי בטיפול מונע מותאם וממוקד. אכן, חיזוי סיכון ל-CVD מומלץ להנחיית בקרת שומנים ולחץ דם [90,110]. הצורך בחיזוי סיכון מיטבי למניעה ראשונית ומשנית של CVD גבוה מאי פעם, לאור הזמינות של תרופות חדשות יעילות אך יקרות [111-113]. מבין אלה, מעכבי SGLT2 (נתרן-גלוקוז קונטרה פורטר מסוג 2) רלוונטיים במיוחד לחולים עם CKD, שכן הוכח כי סוג זה של תרופות מפחית את הסיכון הן לתוצאות הכליות (למשל, אי ספיקת כליות הדורשת טיפול חלופי כליות) והן לתוצאות CVD (במיוחד אי ספיקת לב) [112,114,115].

היבט חשוב נוסף הוא הערכת שני ה-CKD המרכזיים (מחלת כליות כרונית)אמצעים בפרקטיקה הקלינית. קריאטינין בסרום נמדד באופן נרחב בפרקטיקה הקלינית. לדוגמה, בארה"ב, בדיקה זו מתבצעת למעלה מ-280 מיליון פעמים בשנה [116]. עם זאת, למרות שהערכת אלבומינוריה מומלצת במצבים קליניים מסוימים כגון סוכרת, יתר לחץ דם ו-CKD [117,118], הערכת אלבומינוריה נעשית בתדירות נמוכה בהרבה מזו של eGFR, אפילו בקרב חולי סוכרת, כנראה בשל אתגרים לוגיסטיים של איסוף שֶׁתֶן. לדוגמה, מחקר אמריקאי חדש הוכיח את שיעורי הבדיקות החציוניים של 1-שנה של 52.9 אחוזים עבור ACR ו-89.5 אחוזים עבור eGFR [119]. מצד שני, אי-הפולשניות של בדיקת שתן היא יתרון חשוב. לכן, יש צורך להגביר את המודעות לחשיבות הקלינית של אלבומינוריה בטיפול ראשוני, קרדיולוגיה וכל התמחות רלוונטית אחרת. יש לציין כי ההנחיה החדשה בבריטניה ל-CKD הרחיבה את ההמלצה להעריך אלבומינוריה לחולים עם CVD [120].

כמה גישות אחרות ליישום CKD (מחלת כליות כרונית)ראוי להזכיר אמצעים בפרקטיקה הקלינית. מערכת תמיכה קלינית לקבלת החלטות הוכחה ככלי פוטנציאלי לשיפור הזיהוי של CKD, מעקב אחר התקדמות המחלה, עמידה ביעדי טיפול מתאימות והערכת מעקב של אלבומינוריה [121]. לרוב רשומות הבריאות האלקטרוניות יש כבר כלים לטיפול, כולל התראות ותזכורות. לפיכך, טכנולוגיה תומכת יכולה לסייע בניהול CKD בתרגול קליני ולשלב מידע שנאסף על CKD בהערכת סיכונים. לדוגמה, משוואת הסיכון של אי ספיקת כליות (KFRE), כלי לניבוי הסיכון לאי ספיקת כליות הדורשת טיפול חלופי כליות על סמך משתנים קליניים שנאספים באופן שגרתי כמו גיל, מין, eGFR ו-ACR [122], מיושם בנפרולוגיה קהילה [123]. ניתן לנקוט בגישה דומה עבור חיזוי CVD אצל אנשים עם CKD.

Cistanche יכול לשפר את תפקוד הכליות

7. סיכום

CKD משפיע על חלק ניכר מהאוכלוסייה הבוגרת ברחבי העולם וישנן עדויות הולכות וגדלות, ממחקרים תצפיתיים כמו גם בדיקות של מנגנונים פתולוגיים, לסיכון המוגבר ל-CVD באנשים עם CKD. בעוד שההנחיות העיקריות מכירות בסיכון העודף הזה, שילוב של CKD (מחלת כליות כרונית)אמצעים לכלי חיזוי סיכונים מומלצים טרם נקבעו. סמנים של CKD נאספים בטיפול קליני שגרתי, אם כי יש לציין כי יש פחות מודעות לחשיבות של איסוף מדדי אלבומינוריה בהתמחויות קליניות אחרות מחוץ לנפרולוגיה. זהו תחום לשיפור ופעולה, שניתן לסייע לו על ידי הכרה מהנחיות של החשיבות של אלבומינוריה בהערכת סיכונים ל-CVD. לאחר מדידת eGFR ו/או אלבומינוריה, שיטת "תוספת CKD" יכולה לשלב את מדדי ה-CKD הללו בכלים קיימים לחיזוי סיכון CVD ולשפר את הטיפול בחולים עם טיפולים מונעים ממוקדים אפילו יותר.

איור 5. שכיחות מצטברת של התוצאה המרוכבת בקטגוריות סיכון עם וללא שילוב ACR מוגבר בשתן גדול או שווה ל-30 מ"ג/גרם. ACR מוגבר מתווסף על התנאים המקוריים בסיכון גבוה מבלי לקחת בחשבון את האלבומינוריה כדי לסווג ASCVD בסיכון גבוה מאוד, בסיכון גבוה מאוד ובסיכון גבוה. לפיכך, אין סיווג סיכון כלפי מטה. פסים מייצגים משתתפים שסווגו מחדש לקטגוריית סיכון גבוה יותר על ידי ACR מוגבר. ACR=יחס אלבומין לקריאטינין בשתן; ASCVD=טרשת עורקיםמחלת לב וכלי דם. עיבוד מתוך מאמר בעיתונות: Mok et al. [125].

הצהרת עניין מתחרה

המחברים מצהירים על האינטרסים הפיננסיים/היחסים האישיים הבאים שיכולים להיחשב כאינטרסים מתחרים פוטנציאליים: KM קיבלה מימון ותשלום אישי מקיוואה קירין ושכר טרחה אישי מאקביה ופוקודה דנשי מחוץ לעבודה שהוגשה.

הפניות

[1] K. Matsushita, M. van der Velde, BC Astor, et al., Association of estimated rate glomerular filtration and albuminuria with all-case and cardiovascular mortality in cohorts populations: a collaborative meta-analysis, Lancet 375 (2010) ) 2073–2081.

[2] GBD Risk Factors Collaborators, נטל עולמי של 87 גורמי סיכון ב-204 מדינות וטריטוריות, 1990-2019: ניתוח שיטתי עבור Global Burden of Disease Study 2019, Lancet 396 (2020) 1223–1249.

[3] מחלת כליות: שיפור תוצאות גלובליות (KDIGO) CKD (מחלת כליות כרונית)קבוצת עבודה, קו מנחה לתרגול קליני של KDIGO 2012 להערכה וניהול של מחלת כליות כרונית, Kidney Int. 3 (Suppl) (2013) 1–150.

[4] AS Levey, PE de Jong, J. Coresh, et al., The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report, Kidney Int. 80 (2011) 17–28.

[5] CS Fox, K. Matsushita, M. Woodward, וחב', אסוציאציות של מדדי מחלת כליות עם תמותה ומחלת כליות סופנית אצל אנשים עם וללא סוכרת: מטה-אנליזה, Lancet 380 (2012) 1662– 1673.

[6] SI Hallan, K. Matsushita, Y. Sang, et al., Age and association of kidney measurements with mortality and end-stage renal disease, J. Am. Med. Assoc. 308 (2012) 2349–2360.

[7] BK Mahmoodi, K. Matsushita, M. Woodward, et al., Associations of Kidney Medical Measures with Mortality and Stage Renal Disease in individuals with and without hypertension: a meta-analysis, Lancet 380 (2012) 1649– 1661.

[8] CP Wen, K. Matsushita, J. Coresh, et al., הסיכונים היחסיים של מחלת כליות כרונית לתמותה ומחלת כליות סופנית על פני גזעים דומים, Kidney Int. 86 (2014) 819–827.

[9] D. Nitsch, ME Grams, Y. Sang, וחב', אסוציאציות של קצב סינון גלומרולרי ואלבומינוריה משוער עם תמותה ואי ספיקת כליות לפי מין: מטה-אנליזה, BMJ 346 (2013) f324.

[10] RD Perrone, NE Madias, AS Levey, סרום קריאטינין כמדד לתפקוד כליות: תובנות חדשות לגבי מושגים ישנים, Clin. Chem. 38 (1992) 1933–1953.

[11] DA Vyas, LG Eisenstein, DS Jones, Hidden in plain sight - שוקלת מחדש את השימוש בתיקון גזע באלגוריתמים קליניים, N. Engl. J. Med. 383 (2020) 874–882.

[12] ND Eneanya, W. Yang, PP Reese, Reconsidering the השלכות של שימוש בגזע להערכת תפקוד הכליות, J. Am. Med. Assoc. 322 (2019) 113–114.

[13] AS Levey, SM Titan, NR Powe, et al., Kidney disease, race, and GFR estimation, Clin. ריבה. Soc. נפרול. 15 (2020) 1203–1212.

[14] G. Curhan, C. Cystatin, A marker of renal function or something more? קלינ. Chem. 51 (2005) 293–294.

[15] MG Shlipak, R. Katz, M. Cushman, et al., Cystatin-C וסמנים דלקתיים בקשישים אמבולטוריים, Am. J. Med. 118 (2005) 1416.

[16] LA Inker, CH Schmid, H. Tighiouart, et al., Estimating rate glomerular filtration from serum creatinine and cystatin C, N. Engl. J. Med. 367 (2012) 20–29.

[17] MG Shlipak, K. Matsushita, J. Arnold, et al., Cystatin C לעומת קריאטינין בקביעת הסיכון על סמך תפקוד הכליות, N. Engl. J. Med. 369 (2013) 932–943.

[18] K. Matsushita, J. Coresh, Y. Sang, et al., Estimated rate glomerular filtration and albuminuria עבור חיזוי של תוצאות קרדיווסקולריות: מטה-אנליזה שיתופית של נתוני משתתפים בודדים, Lancet Diabetes Endocrinol 3 (2015) 514– 525.

[19] K. Matsushita, SH Ballew, J. Coresh, et al., מדדים של מחלת כליות כרונית וסיכון למחלת עורקים היקפית: מטה-אנליזה שיתופית של נתוני משתתפים בודדים, Lancet Diabetes Endocrinol 5 (2017) 718– 728.

[20] EJ Lamb, F. MacKenzie, PE Stevens, כיצד יש לזהות ולמדוד פרוטאינוריה? אן. קלינ. Biochem. 46 (2009) 205–217.

[21] K. Sumida, GN Nadkarni, ME Grams, et al., Conversion of urine protein creatinine ratio or urine dipstick protein to urine albumin-creatinine ratio לשימוש בהקרנה ופרוגנוזה של מחלת כליות כרונית: מטה מבוסס משתתף בודד ניתוח, אן. מתמחה. Med. 173 (2020) 426–435.

[22] MJ Sarnak, AS Levey, AC Schoolwerth, וחב', מחלת כליות כגורם סיכון להתפתחות שלמחלת לב וכלי דם: הצהרה ממועצות איגודי הלב האמריקאיות בנושא כליות במחלות לב וכלי דם, מחקר לחץ דם גבוה, קרדיולוגיה קלינית ואפידמיולוגיה ומניעה, Circulation 108 (2003) 2154–2169.

[23] K. Matsushita, L. Kwak, SH Ballew, et al., Chronic kidney disease measurements and the risk of abdominal aortic aneurysm, Atherosclerosis 279 (2018) 107–113.

[24] U. Baber, VJ Howard, JL Halperin, et al., Association of Chronic Kidney Disease with Prior atrial between מבוגרים בארצות הברית: Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) Study, Circ. הפרעת קצב. אלקטרופיזיול. 4 (2011) 26–32.

[25] PH Pun, משחק הגומלין בין CKD (מחלת כליות כרונית), מוות לב פתאומי והפרעות קצב חדריות, עו"ד. כרון. כליות דיס. 21 (2014) 480–488.

[26] AR Folsom, PL Lutsey, BC Astor, et al., Chronic kidney disease and venous thromboembolism: a study prospective, Nephrol. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 25 (2010) 3296–3301.

[27] K. Wattanakit, M. Cushman, C. Stehman-Breen, וחב', מחלת כליות כרונית מגבירה את הסיכון לתרומבואמבוליזם ורידי, J. Am. Soc. נפרול. 19 (2008) 135–140.

[28] RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, וחב', מחלת כליות כרונית וסיכון קרדיווסקולרי: אפידמיולוגיה, מנגנונים ומניעה, Lancet 382 (2013) 339-352.

[29] EL Schiffrin, ML Lipman, JF Mann, Chronic kidney disease: effects on the cardiovascular system, Circulation 116 (2007) 85–97.

[30] AC Webster, EV Nagler, RL Morton, et al., Chronic kidney disease, Lancet 389 (2017) 1238–1252.

[31] CS Cabrera, AS Lee, M. Olsson, et al., Impact of CKD (מחלת כליות כרונית)התקדמות עלמחלת לב וכלי דםסיכון בקבוצה עכשווית בבריטניה של אנשים עם סוכרת, Kidney Int. רפ' 5 (2020) 1651–1660.

[32] SM Hamrahian, B. Falkner, Hypertension in Chronic Kidney Disease, עו"ד. Exp. Med. ביול. 956 (2017) 307–325.

[33] Y. Kokubo, S. Nakamura, T. Okamura, et al., קשר בין קטגוריית לחץ דם ושכיחות של שבץ ואוטם שריר הלב באוכלוסייה יפנית עירונית עם וללא מחלת כליות כרונית: מחקר סויטה, Stroke 40 ( 2009) 2674–2679.

[34] GL Bakris, Lipid disorders in uremia and dialysis, Contrib. נפרול. 178 (2012) 100–105. [35] WL Miller, עומס נפח נוזלים וגודש באי ספיקת לב: זמן לשקול מחדש את הפתופיזיולוגיה וכיצד נפח מוערך, Circ. אי ספיקת לב. 9 (2016), e002922. [36] SC Hung, KL Kuo, CH Peng, et al., עומס יתר בנפח מתאם עם גורמי סיכון קרדיווסקולריים בחולים עם מחלת כליות כרונית, Kidney Int. 85 (2014) 703–709.

[37] K. Matsushita, L. Kwak, Y. Sang, et al., Kidney disease measurements and left ventricular structure and function: the atherosclerosis risk in communities study, J. Am. לֵב. Assoc. 6 (2017).

[38] L. Thomas, TH Marwick, BA Popescu, et al., Left atrial structure and function and disfunction diastolic ventricular: JACC state-of-the-art סקירה, J. Am. קול. קרדיול. 73 (2019) 1961–1977.

[39] WH Gaasch, MR Zile, Left ventricular diastolic disfunction and diastolic heart failure, Annu. כומר מד. 55 (2004) 373–394.

[40] GM London, שינויים בחדר השמאלי ומחלת כליות סופנית, Nephrol. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 17 (תוספת 1) (2002) 29–36.

[41] PL Myhre, B. Claggett, CM Ballantyne, et al., קשר בין ריכוזי טרופונין במחזור, תפקודים סיסטוליים ודיאסטוליים של חדר שמאל ואי ספיקת לב תקרית אצל מבוגרים, JAMA Cardiol. 4 (2019) 997–1006.

[42] T. Kuznetsova, L. Thijs, J. Knez, et al., Prognostic value of diastolic ventricular disfunction in a general population, J. Am. לֵב. Assoc. 3 (2014), e000789.

[43] SM Moe, T. Drueke, N. Lameire, et al., Chronic kidney disease-mineral-bone disorder: a new paradigm, Adv. כרון. כליות דיס. 14 (2007) 3–12.

[44] X. Li, HY Yang, CM Giachelli, Role of the sodium-dependent phosphate cotransporter, Pit-1, in calcification cell scular muscle, Circ. מילון 98 (2006) 905–912.

[45] S. Yamada, CM Giachelli, הסתיידות כלי דם ב-CKD-MBD: תפקידים עבור פוספט, FGF23, ו-Klotho, Bone 100 (2017) 87–93.

[46] SC Palmer, A. Hayen, P. Macaskill, et al., רמות סרום של זרחן, הורמון פארתירואיד וסידן וסיכונים למוותמחלת לב וכלי דםבאנשים עם מחלת כליות כרונית: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה, J. Am. Med. Assoc. 305 (2011) 1119–1127.

[47] CM Shanahan, MH Crouthamel, A. Kapustin, וחב', הסתיידות עורקים במחלת כליות כרונית: תפקידי מפתח לסידן ופוספט, Circ. מילון 109 (2011) 697–711.

[48] ​​B. Kestenbaum, MC Sachs, AN Hoofnagle, et al., Fibroblast growth factor-23 ומחלות לב וכלי דם באוכלוסייה הכללית: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, Circ. אי ספיקת לב. 7 (2014) 409–417.

[49] AR Folsom, A. Alonso, JR Misialek, et al., ריכוז הורמון פארתירואיד והסיכון ל-מחלות לב וכלי דם: המחקר של סיכון טרשת עורקים בקהילות (ARIC), Am. לב י' 168 (2014) 296–302.

[50] K. Chin, D. Zhao, M. Tibuakuu, et al., Physical Activity, Vitamin D, and incident atherosclerotic cardiovascular disease in whites and blacks: the ARIC study, J. Clin. אנדוקרינול. Metab. 102 (2017) 1227–1236.

[51] C. Faul, AP Amaral, B. Oskouei, et al., FGF23 גורם להיפרטרופיה של חדר שמאל, J. Clin. להשקיע. 121 (2011) 4393–4408.

[52] OM Gutierrez, JL Januzzi, T. Isakova, et al., Fibroblast growth factor 23 והיפרטרופיה של חדר שמאל במחלת כליות כרונית, Circulation 119 (2009) 2545–2552.

[53] L. De Nicola, L. Di Lullo, E. Paoletti, et al., Chronic hyperkalemia in non-dialysis CKD: issues שנויות במחלוקת בפרקטיקה של נפרולוגיה, J. Nephrol. 31 (2018) 653–664.

[54] S. Gilligan, KL Raphael, Hyperkalemia and hypokalemia in CKD: שכיחות, גורמי סיכון ותוצאות קליניות, עו"ד. כרון. כליות דיס. 24 (2017) 315–318.

[55] TD DuBose Jr., Regulation of potassium homeostasis in CKD (מחלת כליות כרונית), עו"ד כרון. כליות דיס. 24 (2017) 305–314.

[56] Y. Ueda, S. Ookawara, K. Ito, et al., Changes in urinary potassium excretion in patients with chronic kidney disease, Kidney Res. קלינ. תרגול. 35 (2016) 78–83.

[57] JP Ferreira, J. Butler, P. Rossignol, et al., Abnormalities of potassium in heart failure: JACC state-of-the-art סקירה, J. Am. קול. קרדיול. 75 (2020) 2836–2850.

[58] S. Korgaonkar, A. Tilea, BW Gillespie, et al., Serum potassium and outcomes in CKD (מחלת כליות כרונית): תובנות ממחקר הקוהורט RRI-CKD, Clin. ריבה. Soc. נפרול. 5 (2010) 762–769. [59] S. Ito, M. Yoshida, Protein-bound urem toxins: אשמים חדשים של אירועים קרדיווסקולריים בחולי מחלת כליות כרונית, Toxins 6 (2014) 665–678.

[60] H. Moradi, DA Sica, K. Kalantar-Zadeh, Cardiovascular last הקשורה ל-uremic toxins בחולים עם מחלת כליות כרונית, Am. J. Nephrol. 38 (2013) 136–148.

[61] YJ Lim, NA Sidor, NC Tonial, et al., Uremic Toxins in the Progression of Chronic Kidney Disease andמחלת לב וכלי דם: מנגנונים ומטרות טיפוליות, כרך. 13, 2021. רעלים (באזל).

[62] SC Hung, KL Kuo, CC Wu, et al., Indoxyl sulfate: a novel cardiovascular risk in chronic kidney disease, J. Am. לֵב. Assoc. 6 (2017).

[63] IW Wu, KH Hsu, HJ Hsu, et al., רמות p-cresyl sulfate ללא סרום מנבאות תמותה קרדיווסקולרית ותמותה מכל הסיבות בחולי המודיאליזה קשישים - מחקר עוקבה פרוספקטיבי, Nephrol. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 27 (2012) 1169–1175.

[64] CJ Lin, HL Liu, CF Pan, et al., Indoxyl sulfate מנבאמחלת לב וכלי דםוהידרדרות בתפקוד הכליות במחלת כליות כרונית מתקדמת, Arch. Med. מילון 43 (2012) 451–456.

[65] JP Cooke, Asymmetrical dimethylarginine: the Uber marker? מחזור 109 (2004) 1813–1818. [66] T. Shafi, TH Hostetter, TW Meyer, et al., Serum asymmetric and symmetric dimethylarginine and morbidity and mortality in hemodialysis patients, Am. J. Kidney Dis. 70 (2017) 48–58.

[67] A. Testa, B. Spoto, G. Tripepi, et al., וריאנט GLU298ASP של nitric oxide synthase מקיים אינטראקציה עם dimethylarginine א-סימטרי בקביעת תמותה קרדיווסקולרית בחולים עם מחלת כליות סופנית, J. Hypertens. 23 (2005) 1825–1830.

[68] BC Astor, P. Muntner, A. Levin, et al., Association of kidney function with anemia: the third national health and nutrition test survey (1988-1994), Arch. מתמחה. Med. 162 (2002) 1401–1408.

[69] F. Metivier, SJ Marchais, AP Guerin, et al., Pathophysiology of Anemia: התמקדות בלב ובכלי הדם, Nephrol. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 15 (תוספת 3) (2000) 14–18.

[70] J. Stritzke, B. Mayer, W. Lieb, et al., Hematocrit levels and ventricular geometry: results of the MONICA Augsburg Echocardiographic Substudy, J. Hypertens. 25 (2007) 1301–1309.

[71] BC Astor, J. Coresh, G. Heiss, וחב', תפקוד כליות ואנמיה כגורמי סיכון למחלת לב כלילית ותמותה: מחקר הסיכון של טרשת עורקים בקהילות (ARIC), Am. לב י' 151 (2006) 492-500.

[72] J. Ishigami, ME Grams, RP Naik, וחב', המוגלובין, אלבומינוריה ותפקוד כליות בסיכון קרדיווסקולרי: מחקר ARIC (סיכון לטרשת עורקים בקהילות), J. Am. לֵב. Assoc. 7 (2018).

[73] CA Feghali, TM Wright, Cytokines in acute and chronic inflammation, Front. Biosci. 2 (1997) ד12–26.

[74] HJ Anders, K. Andersen, B. Stecher, The intestinal microbiota, a leak gut, and immunity abnormal in all disease, Kidney Int. 83 (2013) 1010–1016.

[75] OM Akchurin, F. Kaskel, Update on inflammation in chronic kidney disease, Blood Purif. 39 (2015) 84–92.

[76] J. Gupta, N. Mitra, PA Kanetsky, וחב', קשר בין אלבומינוריה, תפקוד כליות ופרופיל סמנים ביולוגיים דלקתיים ב-CKD (מחלת כליות כרונית)ב-CRIC, Clin. ריבה. Soc. נפרול. ז' (2012) 1938–1946.

[77] A. Upadhyay, MG Larson, CY Guo, et al., Inflammation, kidney function and albuminuria in the Framingham Offspring cohort, Nephrol. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 26 (2011) 920–926.

[78] K. Benz, KF Hilgers, C. Daniel, et al., Vascular calcification in chronic kidney disease: the role of inflammation, Internet J. Nephrol. 2018 (2018) 4310379.

[79] A. Recio-Mayoral, D. Banerjee, C. Streather, וחב', תפקוד לקוי של אנדותל, דלקת וטרשת עורקים במחלת כליות כרונית - מחקר חתך של חולי טרום-דיאליזה, דיאליזה והשתלת כליה, טרשת עורקים 216 ( 2011) 446–451.

[80] RL Amdur, M. Mukherjee, A. Go, et al., Interleukin-6 הוא גורם סיכון לפרפור פרוזדורים במחלת כליות כרונית: ממצאים ממחקר CRIC, PloS One 11 (2016), e0148189 .

[81] E. Dervisoglu, G. Kozdag, N. Etiler, et al., Association of glomerular filtration rate and inflammation with hypertrophy ventricular ventricular hypertrophy בחולי מחלת כליות כרונית, Hippokratia 16 (2012) 137-142.

[82] J. Gupta, EA Dominic, JC Fink, וחב', קשר בין דלקת וגיאומטריה לבבית במחלת כליות כרונית: ממצאים ממחקר CRIC, PloS One 10 (2015), e0124772.

[83] E. Peyster, J. Chen, HI Feldman, et al., Inflammation and arterial stiffness in chronic kidney disease: ממצאים ממחקר CRIC, Am. J. Hypertens. 30 (2017) 400–408.

[84] RL Amdur, HI Feldman, EA Dominic, et al., שימוש במדדים של דלקת ותפקוד כליות לניבוי אירועים של מחלות כלי דם טרשתיות ומוות בחולים עם CKD (מחלת כליות כרונית): ממצאים ממחקר CRIC, Am. J. Kidney Dis. 73 (2019) 344–353.

[85] E. Dounousi, E. Papavasiliou, A. Makedou, et al., מתח חמצוני מוגבר בהדרגה עם שלבים מתקדמים של CKD (מחלת כליות כרונית), אמ. J. Kidney Dis. 48 (2006) 752–760.

[86] BP Oberg, E. McMenamin, FL Lucas, et al., שכיחות מוגברת של מתח חמצוני ודלקת בחולים עם מחלת כליות כרונית בינונית עד חמורה, Kidney Int. 65 (2004) 1009–1016.

[87] J. Himmelfarb, P. Stenvinkel, TA Ikizler, et al., The elephant in uremia: oxidant stress as a unifying of cardiovascular disease in uremia, Kidney Int. 62 (2002) 1524–1538.

[88] V. Liakopoulos, S. Roumeliotis, X. Gorny, et al., Oxidative stress in hemodialysis patients: a סקירה של הספרות, Oxid. Med. תא לונגב 2017 (2017) 3081856.

[89] M. Huang, L. Zheng, H. Xu, et al., מתח חמצוני תורם להסתיידות כלי דם בחולים עם מחלת כליות כרונית, J. Mol. תָא. קרדיול. 138 (2020) 256–268.

[90] SM Grundy, NJ Stone, AL Bailey, et al., 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA הנחיה בנושא ניהול כולסטרול בדם: דוח של כוח המשימה של המכללה האמריקאית לקרדיולוגיה/American Heart Association בנושא הנחיות לתרגול קליני, J. Am. קול. קרדיול. 73 (2019) e285–e350.

[91] MF Piepoli, AW Hoes, S. Agewall, et al., European Guidelines onמחלת לב וכלי דםמניעה בפרקטיקה קלינית: כוח המשימה המשותף השישי של החברה האירופית לקרדיולוגיה ועמותות אחרות למניעת מחלות לב וכלי דם בפרקטיקה קלינית (המורכב על ידי נציגי 10 אגודות ועל ידי מומחים מוזמנים) פותח בתרומה מיוחדת של האיגוד האירופאי למניעת קרדיווסקולרית ושיקום (EACPR), Eur. לב י' 37 (2016) (2016) 2315–2381.

[92] RM Conroy, K. Pyor ¨ ¨ala, ¨ AP Fitzgerald, et al., הערכה של סיכון של עשר שנים למחלות לב וכלי דם קטלניות באירופה: פרויקט SCORE, Eur. לב י' 24 (2003) 987-1003.

[93] M. Zhuo, MY Jiang, R. Song, et al., שכיחות גבוהה ומודעות נמוכה לאלבומינוריה בסביבה הקהילתית ב-KDSAP, Kidney Int. רפ' 5 (2020) 475–484.

[94] DK Sandsmark, SR Messe, X. Zhang, et al., Proteinuria, but not eGFR, מנבא סיכון לשבץ במחלת כליות כרונית: מחקר עוקבה של אי ספיקת כליות כרונית, Stroke 46 (2015) 2075–2080.

[95] FLJ Visseren, F. Mach, YM Smulders, et al., ESC Guidelines onמחלת לב וכלי דםמניעה בפרקטיקה הקלינית, Eur. Heart J. 2021 (2021).

[96] K. Matsushita, SK Jassal, Y. Sang, וחב', שילוב מדדי מחלת כליות בחיזוי סיכון קרדיווסקולרי: פיתוח ואימות ב-9 מיליון מבוגרים מ-72 מערכי נתונים, EClinicalMedicine 27 (2020) 100552.

[97] GJ Pearson, G. Thanassoulis, TJ Anderson, et al., Canadian Cardiovascular Society for the management of dyslipidemia למניעת מחלות לב וכלי דם במבוגרים, Can. ג'יי קרדיול. 2021 (2021).

[98] C. Wanner, M. Tonelli, Kidney Disease, Improving global outcomes lines lines lipid development group, M, KDIGO clinical practice guideline for management lipid in CKD (מחלת כליות כרונית): סיכום הצהרות המלצות וגישה קלינית למטופל, Kidney Int. 85 (2014) 1303–1309.

[99] K. Matsushita, Y. Sang, J. Chen, et al., שיטת "מנבא תיקון" חדשנית להוספת מנבאים באמצעות אומדנים ממערכי נתונים חיצוניים- מחקר הוכחה למושג המוסיף מדדי כליות לחיזוי תמותה קרדיווסקולרית, Circ . י' 83 (2019) 1876–1882.

[100] K. Matsushita, SK Jassal, Y. Sang, וחב', שילוב מדדי מחלות כליות בחיזוי סיכון קרדיווסקולרי: פיתוח ואימות ב-9 מיליון מבוגרים מ-72 מערכי נתונים, EClinicalMedicine (2020).

[101] ST Normand, ME Glickman, RG Sharma, et al., שימוש במאפייני קבלה לניבוי תמותה לטווח קצר מאוטם שריר הלב בחולים קשישים. תוצאות מהפרויקט הקרדיווסקולרי השיתופי, J. Am. Med. Assoc. 275 (1996) 1322–1328.

[102] CB Granger, RJ Goldberg, O. Dabbous, et al., Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events, Arch. מתמחה. Med. 163 (2003) 2345–2353.

[103] A. Halkin, M. Singh, E. Nikolsky, et al., Prediction of mortality after primary percutaneous coronary intervention for aacute myocardial infarction: the CADILLAC risk score, J. Am. קול. קרדיול. 45 (2005) 1397–1405.

[104] PN Peterson, JS Rumsfeld, L. Liang, et al., ציון סיכון מאומת לתמותה בבית חולים בחולים עם אי ספיקת לב מאגודת הלב האמריקאית מקבלים עם תוכנית ההנחיות, Circ. Cardiovasc. Qual. תוצאות 3 (2010) 25–32.

[105] F. Mach, C. Baigent, AL Catapano, et al., 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: שינוי שומנים להפחתת סיכון קרדיווסקולרי, Eur. Heart J. 41 (2020) 111–188.

[106] Y. Mok, SH Ballew, Y. Sang, וחב', אלבומינוריה כמנבא תוצאות קרדיווסקולריות בחולים עם אוטם שריר הלב חריף, J. Am. לֵב. Assoc. 8 (2019), e010546.

[107] G. Berton, R. Cordiano, R. Palmieri, et al., Microalbuminuria במהלך אוטם שריר הלב חריף; מנבא חזק לתמותה של 1-שנה, אירו. לב י' 22 (2001) 1466–1475.

[108] B. Nazer, KK Ray, SA Murphy, et al., Urinary albumin and long-term cardiovascular risk in acute coronary syndrome patients: a PROVE IT-TIMI 22 sub study, J. Thromb. תרומבוליזה 36 (2013) 233-239.

[109] A. Akerblom, RM Clare, Y. Lokhnygina, et al., Albuminuria and cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes: results from the TRACER trial, Am. לב י' 178 (2016) 1–8.

[110] PK Whelton, RM Carey, WS Aronow, et al., 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA הנחיה למניעה, איתור, הערכה וניהול של לחץ דם גבוה במבוגרים: דו"ח של כוח המשימה האמריקאי לקרדיולוגיה/American Heart Association בנושא הנחיות לתרגול קליני, J. Am. קול. קרדיול. 71 (2018) e127–e248.

[111] MS Sabatine, RP Giugliano, AC Keech, וחב', Evolocumab ותוצאות קליניות בחולים עםמחלת לב וכלי דם, N. Engl. J. Med. 376 (2017) 1713–1722.

[112] B. Zinman, C. Wanner, JM Lachin, et al., Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in diabetes type 2, N. Engl. J. Med. 373 (2015) 2117–2128.

[113] CP Cannon, B. Cariou, D. Blom, וחב', יעילות ובטיחות של alirocumab בחולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה עם היפרכולסטרולמיה בשליטה לא מספקת במינונים נסבלים מקסימליים של סטטינים: מחקר אקראי מבוקר ODYSSEY COMBO II, Eur. לב י' 36 (2015) 1186–1194.

[114] B. Neal, V. Perkovic, KW Mahaffy, et al., Canagliflozin and cardiovascular and renal events in diabetes type 2, N. Engl. J. Med. 377 (2017) 644–657.

[115] C. Wanner, SE Inzucchi, JM Lachin, et al., Empagliflozin and progression of kidney disease in diabetes type 2, N. Engl. J. Med. 375 (2016) 323–334.

[116] LA Inker, CH Schmid, H. Tighiouart, et al., Estimating rate glomerular filtration from serum creatinine and cystatin C, N. Engl. J. Med. 367 (2012) 20–29.

[117] סוכרת אמריקאית, A, 8,מחלת לב וכלי דםוניהול סיכונים, Diabetes Care 39 (Suppl 1) (2016) S60–S71.

[118] הרשות הפלסטינית James, S. Oparil, BL Carter, et al., 2014 הנחיות מבוססות ראיות לניהול לחץ דם גבוה במבוגרים: דו"ח מחברי הפאנל שמונו לוועדה הלאומית השמינית (JNC 8), J אני Med. Assoc. 311 (2014) 507–520.

[119] N. Stempniewicz, JA Vassalotti, JK Cuddeback, וחב', בדיקת מחלת כליות כרונית בקרב חולי טיפול ראשוני עם סוכרת מסוג 2 ב-24 ארגוני בריאות בארה"ב, Diabetes Care (2021).

[120] הנחיה של המכון הלאומי לבריאות וטיפול מצוינות למחלת כליות כרונית, 2021. https://www.nice.org.uk/guidance/gid-ng10118/docume nts/draft-guideline.

[121] CB Litvin, JM Hyer, SM Ornstein, שימוש בתמיכת החלטה קלינית לשיפור הזיהוי והניהול של מחלת כליות כרונית (CKD), J. Am. המועצה Fam. Med. 29 (2016) 604–612.

[122] N. Tangri, LA Stevens, J. Griffith, et al., A predictive model for progress of chronic kidney disease to kidney failure, J. Am. Med. Assoc. 305 (2011) 1553–1559.

[123] N. Tangri, ME Grams, AS Levey, et al., הערכה רב-לאומית של דיוק משוואות לניבוי סיכון לאי ספיקת כליות: מטה-אנליזה, J. Am. Med. Assoc. 315 (2016) 164–174.

[124] מחלת כליות: שיפור תוצאות גלובליות (KDIGO) CKD (מחלת כליות כרונית)קבוצת עבודה. KDIGO 2012 הנחיות לתרגול קליני להערכה וניהול של מחלות כליות כרוניות, כליות בין, Suppl. 3 (1) (2013) 1–150.

[125] Y. Mok, SH Ballew, RB Stacey, et al., Albuminuria and Prognosis בקרב אנשים עם טרשת עורקיםמחלת לב וכלי דם, ריבה. קול. קרדיול. 78 (1) (2021) 87–89.