דלקת כרונית בהתקדמות מחלת כליות כרונית: תפקיד Nrf2
Mar 16, 2022
איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com
פיטר סטנווינקל1, גלן מ. צ'רטאו2, Prasad Devarajan3, אדירה לוין4, שרון פ.אנדראולי5, סריפל בנגלור6ובראדלי א.ווארדי7
1 המחלקה לרפואת כליות M99, בית החולים האוניברסיטאי קרולינסקה בהדינגה, מכון קרולינסקה, שטוקהולם, שוודיה;
2חטיבה לנפרולוגיה, אוניברסיטת סטנפורד, סטנפורד, קליפורניה, ארה"ב;
3המחלקה לרפואת ילדים, אוניברסיטת סינסינטי, סינסינטי, אוהיו, ארה"ב;
4המחלקה לרפואה, אוניברסיטת קולומביה הבריטית, ונקובר, קנדה;
5המחלקה לרפואת ילדים, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת אינדיאנה, אוניברסיטת אינדיאנה, אינדיאנפוליס, אינדיאנה, ארה"ב;
6החטיבה לקרדיולוגיה, אוניברסיטת ניו יורק, ניו יורק, ניו יורק, ארה"ב; ו
7המחלקה לנפרולוגיה ילדים, Children's Mercy קנזס סיטי, קנזס סיטי, מיזורי, ארה"ב
למרות ההתקדמות האחרונה בניהול שלמחלת כליות כרונית(CKD), שיעורי התחלואה והתמותה בחולים אלו נותרו גבוהים. למרות שפציעה מתווכת לחץ היא מנגנון מוכר היטב של התקדמות המחלה ב-CKD, נתונים חדשים מצביעים על כך שפנוטיפ ביניים הכולל דלקת כרונית, מתח חמצוני, היפוקסיה, הזדקנות וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ממלא תפקיד מפתח באטיולוגיה, התקדמות ופתופיזיולוגיה. של CKD. מגוון גורמים מקדמים דלקת כרונית ב-CKD, כולל עקה חמצונית ואימוץ פנוטיפ פרו-דלקתי על ידי תאי כליה גרים. ויסות של גורמים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים באמצעות NF-κB- וגורם גרעיני, אריתרואיד 2 כמו 2 (Nrf2)–תעתוק גנים מתווך, בהתאמה, ממלא תפקיד קריטי בתגובת התאים הגלומרולריים והצינוריים לפגיעה בכליות. דלקת כרונית תורמת לירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR) ב-CKD. ואילו תפקידה של דלקת כרונית בחולי סוכרתמחלת כליות(DKD) הובהר היטב, אין ראיות משמעותיות המצביעות על תהליכים דלקתיים לא פתורים מובילים לפיברוזיס ובסופו של דבר לשלב סופימחלת כליות(ESKD) במספר מחלות אחרות, כגון תסמונת אלפורט, פוליציסטית דומיננטית אוטוזומליתמחלת כליות(ADPKD), נפרופתיה IgA (IgAN) וגלומרולוסקלרוזיס מוקדית (FSGS). בסקירה זו, אנו שואפים להבהיר את המנגנונים של דלקת כרונית בפתופיזיולוגיה ובהתקדמות המחלה על פני הספקטרום שלמחלות כליות, עם התמקדות בNrf2.
מילות מפתח:דלקת כרונית; מחלת כליות כרונית; תפקוד לקוי של המיטוכונדריה;Nrf2; מתח חמצוני; תאי כליה גרים
טיפול ב מחלת כליות כרונית: תמצית cistanche
פציעה מתווכת לחץ היא מנגנון מוכר היטב לנזק מבני ב-CKD.1, 2, 3 טיפולים המפחיתים לחץ תוך-גלומרולרי (מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין או חוסמי קולטן לאנגיוטנסין) משמשים לעתים קרובות לטיפול ב-CKD ויש להם השפעות עקביות על מנגנונים פתוגניים הקשורים ללחץ דם ולפרוטאינוריה. עם זאת, ההשפעות של מעכבי האנזים הממירים אנגיוטנסין וחוסמי קולטני אנגיוטנסין על תוצאות בעלות משמעות קלינית, כולל האטה באובדן מתקדם של תפקוד הכליות והפחתת שכיחות ESKD, צנועות יותר.4, 5, 6, 7, 8, 9 כדי להחליש, לעצור או להפוך את התקדמות CKD, נפרולוגים יצטרכו להתמקד במנגנונים פתוגנטיים שאינם המודינמיקה הגלומרולרית.10,11
התפקיד של Nrf2 עבור דלקת כרונית בהתקדמות מחלת כליות כרונית
דלקת כרונית ואי תפקוד מיטוכונדריאלי מוכרים יותר ויותר כתורמים לפיברוזיס בכליות ול-ESKD.12,13 ללא קשר לאטיולוגיה של CKD, דלקת כרונית צפויה להיות נוכחת הן כגורם והן כתוצאה של פתולוגיה גלומרולרית ו-tubulointerstitial.12,14, 15, 16, 17 בצורות רבות של CKD, פרוטאינוריה היא מנבא מוכר היטב להתקדמות המחלה18 וחולים עם פרוטאינוריה אסימפטומטית מפגינים דלקת בדרגה נמוכה הקשורה לתפקוד לקוי של האנדותל.19 ואילו פרוטאינוריה תורמת לפתולוגיה של CKD על ידי גרימת שינויים שליליים בתפקוד הגלומרולרי. , כגון חוסר סלקטיביות של המחסום הגלומרולרי, היפרטרופיה גלומרולרית,20 ונזק ישיר לתאי אפיתל צינוריות, היא גם עושה זאת על ידי קידום דלקת כרונית.21,22
תוצאות מניתוח מפת מסלול מקיף של מערכי גנים הקשורים ל-GFR משוער ב-157 חולים אירופאים עם 9 סוגים שונים של CKD הצביעו על כך שדלקת ומטבוליזם היו שני המסלולים העיקריים בפתולוגיה המובילה להתקדמות CKD (איור 1).23 מצב יציב. פרופילי ביטוי mRNA על פני אטיולוגיות מרובות של CKD חשפו ויסות-על של גנים פרו-דלקתיים, כולל איזופורמים של אנטיגן לויקוציטים אנושיים, קולטנים דמויי Toll-like 1 ו-3 ו-NF-κB1.23 ניתוח זה חשף אינטראקציות בין גנים וחלבונים והגדיר מנגנונים ידועים וחדשים, הגורמים לפגיעה ביולוגית בכמהמחלות כליות, כולל מחלת קרום בסיס דק, FSGS, נפרופתיה קרומית, מחלת שינוי מינימלי, נפרופתיה סוכרתית, נפרופתיה יתר לחץ דם, IgAN וזאבת נפריטיס.23 חשוב לציין, גורם גרעיני, אריתרואיד 2 כמו 2 (Nrf2) נדונו בפירוט מסלול אנטי דלקתי בהמשך. בסקירה זו, שימש כמרכז בין 2 אשכולות של מסלולים דלקתיים ומטבוליים שהופעלו על פני מספר אטיולוגיות של CKD, דבר המצביע על מנגנון נפוץ של דלקת וויסות חילוף החומרים.23 מטרת סקירה מקיפה זו היא לדון בתפקיד של דלקת וNrf2בהתקדמות של CKD של אטיולוגיות שונות.
איור 1. דלקת ומטבוליזם בהתקדמות CKD.23 דלקת ומטבוליזם הם 2 מסלולים עיקריים המובילים להתקדמות CKD, עםNrf2משמש כמרכז. משוכפל באישור מהאגודה האמריקאית לנפרולוגיה, מתוך: ביולוגיה אינטגרטיבית מזהה רשתות תמלול משותפות ב-CKD, Martini S et al., Vol 25, Issue 11, copyright 2014; הרשאה מועברת דרך Copyright Clearance Center, Inc. CKD,מחלת כליות כרונית.
דלקת כרונית בהתקדמות של CKD
דלקת כרונית ולחץ חמצוני
דלקת מתמשכת בדרגה נמוכה24 ולחץ חמצוני (כלומר, עלייה במיני חמצן תגובתיים [ROS])25 הם שותפים לפשע וסימני ההיכר הנפוצים של הפנוטיפ האורמי המעודד הזדקנות מוקדמת26 ופיברוזיס בכליות.27,28 דלקות ולחץ חמצוני משתתפים ב לולאת משוב חיובי, שבה כל אחד מגביר את השני.29 מתח חמצוני גורם לדלקת על ידי הפעלת NF-κB עם הייצור הבא של ציטוקינים (למשל, אינטרלוקין [IL]-1, IL-1, נמק גידולים גורם [TNF], IL-6)30, 31, 32 הקשורים לירידה המתקדמת ב-GFR המשוער.33 נתונים שנגזרו ממחקר Cohort Chronic Renal Insufficiency חשפו ש-IL-6 במחזור וקולטן TNF 2 הם קשור לאירוע של CKD34 ושלקולטן TNF 2 קשור באופן עצמאי לאובדן מהיר יותר של תפקוד הכליות ב-CKD.35
תאי כליה גרים בדלקת כרונית
התקדמות CKD מתרחשת בעיקר על ידי פיברוזיס בכליות, תהליך שבו מיופיברובלסטים פעילים הם התאים העיקריים המייצרים קולגן.36, 37, 38 קולגן, בעיקר קולגנים פיברילרים I ו-III, תורם עיקרי לאובדן תאי המושרה על ידי פיברוזיס ב-CKD.39 בין מספר גישות המפחיתות פיברוזיס ניסיוני, כגון התמקדות בגורמי שעתוק, מסלולי איתות והתפתחות, ומאפננים אפיגנטיים, כגון מיקרו-RNA, גישות אנטי-דלקתיות זכו לאחרונה לתשומת לב.11 כפי שצוין קודם לכן, דלקת כרונית קשורה קשר הדוק ל הן התחלת CKD והן התקדמות.40, 41, 42, 43 בניגוד לדלקת חריפה, שהיא תגובה חיסונית טבעית לפציעה בכליות44,45 הממלאת תפקיד בתיקון רקמת הכליה לאחר חשיפה לגירויים מזיקים, דלקת כרונית היא תגובה לא מסתגלת הנובע מגירוי מתמשך של מסלולי איתות פרו-דלקתיים.2,3,17,44,46,47
למרות שדלקת חריפה מסומנת על ידי חדירת תאי דם לבנים, 48 דלקת כרונית מאופיינת על ידי הפעלה של תאי כליה גרים המציגים פנוטיפ פרו-דלקתי.49, 50, 51, 52, 53 הפעלה של תאי כליה גרים, לרבות תאי מזן, תאי אנדותל. , תאי אפיתל צינוריים ופודוציטים, מביאים לייצור של כימוקינים פרו-דלקתיים האחראים להנצחת מחזור הדלקת הכרונית שמובילה בסופו של דבר לפיברוזיס בכליות ואובדן תפקוד הכליות (איור 2).50,53,54
איור 2. הפעלה של תאי כליה גרים תורמת לדלקת כרונית ב-CKD.53 תאי כליה גרים מתרבים ומייצרים כימוקינים פרו-דלקתיים האחראים על הנצחת מחזור הדלקת הכרונית המובילה לפיברוזיס בכליות. מותאם באישור מ-Springer Nature. Nat Rev Immunol. מערכת החיסון ומחלת כליות: מושגי יסוד והשלכות קליניות. Kurts C et al. זכויות יוצרים 2013. IFN-ɑ, אינטרפרון אלפא; IL-6, אינטרלוקין 6; TNF, גורם נמק גידול.
רמות מוגברות של ציטוקינים דלקתיים ותצהיר של מטריקס חוץ-תאי (ECM) גורמים לפיברוזיס tubulointerstitial, התרחבות mesangial, וירידה שלאחר מכן ב-GFR.55 בהפעלה, תאים mesangial משחררים כימוקינים וציטוקינים, אשר פועלים באופן מקומי על תאים mesangial, תאים גלומרולריים אחרים, תושבים אחרים. וליקוציטים. בנוכחות הפעלה כרונית של תאי mesangial, התרחבות ECM במרחב הבין-סטיציאלי גורמת לפיברוזיס בין-סטיציאלי, אשר מובילה לגלומרולוסקלרוזיס.50 במודל הקלאסי של 5/6 nephrectomy CKD, NF-κB מופעל וגורם גדילה מתמר בטא (TGF- ) הוא up-regulated.56 NF-κB הוא מווסת של גנים פרו-דלקתיים שמתזמר ומייצר מאות ציטוקינים ומתווכים דלקתיים.36,57,58 הפעלה של TGF- גורמת לפיברוזיס מתקדמת.2 פודוציטים מבטאים TGF- לאחר הופעת פרוטאינוריה,59 אשר לאחר מכן מקדם את הטרנספורמציה של תאי אפיתל ומסנגיאליים לפיברובלסטים ומיופיברובלסטים.2 TGF- גם גורם לפודוציטים לייצר חלבוני ECM המצטברים ב-tubulointerstitium.59 TGF- מסונתז על ידי תאי אפיתל צינוריים ו-myofibroblasts לאורך כל התהליך של הקיד. פיברוזיס.60
מתווכים פרו-דלקתיים ב-CKD
נזק גלומרולרי נובע מהכישלון במיגור גירויים פרו-דלקתיים מזיקים בתאים גלומרולריים או מוטציות גנטיות המובילות למצב פרו-דלקתי.36,44,50 גורמים שעשויים לתרום לתגובה של תאים צינוריים פרו-דלקתיים כוללים שחרור ציטוקינים, דליפת אלבומין וחלבונים משלימים, היפוקסיה הנובעת מתפקוד לקוי של האנדותל, ופגיעה ישירה עקב עלבונות אימונולוגיים, זיהומיים, רעילים, מטבוליים או איסכמיים.17 יתר על כן, הזדקנות של תאים צינוריים ופודוציטים המקדמים פנוטיפ הפרשה הקשור להזדקנות עם הפרשה מקומית מוגברת של חלבוני כליות דלקתיים קושרת אובדן של חלבוני כליות דלקתיים. תפקוד לדלקת רקמות.61 היפוקסיה בכליות/איסכמיה תורמת להתקדמות שלמחלת כליותעל ידי דלקת ולחץ חמצוני כאחד.62 מאזNrf2מחסור מגביר את הרגישות לאיסכמיה-חזרה-פרפוזיה-פגיעה בכליות,63 ויסות-על שלNrf2עשוי להגן על כליות פגיעות מפני אפיזודות חוזרות של איסכמיה במהלך אירועים קליניים שליליים.
הפעלת תאים צינוריים מקדמת נזק נוסף באמצעות גיוס והפעלה של לויקוציטים אינטרסטיציאליים, הפרשת גורמי גדילה פרופיברוטיים (למשל, גורם גדילה שמקורו בטסיות דם, גורם גדילה של רקמת חיבור ו-TGF-), וגירוי של הצטברות והפעלה של מיופיברובלסטים וכתוצאה מכך לשקיעה של קולגן אינטרסטיציאלי. פיברוזיס.17,64 המתווכים הדלקתיים המרובים המעורבים בתהליכים המורכבים של דלקת כרונית, שיפוץ, פיברוזיס ואובדן תפקוד הכליות מסוכמים באיור 3.36 גורמים גנטיים ואפיגנטיים הם גורמים חזקים של דלקת ב-CKD.23,65 ניתוח נרחב אחד ציין כי הגנוטיפ נמצא בקורלציה עם נוכחות דלקת בחולים עם CKD, כפי שהוגדר על ידי רמות במחזור של CRP ברגישות גבוהה, בעוד שמאפיינים פנוטיפיים מבדילים פחות ביעילות בין חולים עם דלקת מאלו ללא.66
איור 3. מתווכים של כרונימחלת כליות.36 מתווכים דלקתיים שונים מעורבים בתהליכים המורכבים המובילים לאובדן תפקוד הכליות. מותאם באישור של Elsevier. פורסם במקור ב-Eur J Pharmacol. כרך 820. Lv W et al. דלקת ופיברוזיס בכליות: התפתחויות אחרונות בנושא מולקולות איתות מרכזיות כמטרות טיפוליות פוטנציאליות. עמודים 65 עד 76. זכויות יוצרים 2018, Elsevier. ECM, מטריצה חוץ תאית; EMT, טרנסדיפרנציאציה אפיתל-מזנכימלית; GFR, קצב סינון גלומרולרי; ROS, מיני חמצן תגובתיים; TNF, גורם נמק גידול; TGF-, גורם גדילה מתמר בטא; TWEAK, מעורר חלש דמוי TNF של אפופטוזיס.
תפקיד פרו-דלקתי של NF-KB ב-CKD
ב-CKD, ההפעלה של אנזימים המייצרים ROS (למשל, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase ו-xanthine oxidase) תורמת ללחץ חמצוני מוגבר בכליה.67 מתח חמצוני מעורר הפעלה של NF-κB, ומגביר את התגובה הדלקתית. NF-κB מתזמר וממריץ את הייצור של מגוון ציטוקינים ומתווכים דלקתיים.2,36,57,58 ציטוקינים המיוצרים מתאי כליה רבים מגייסים מקרופאגים לרקמה פגועה, מה שגורם לייצור מוגבר של גורמים פרו-דלקתיים ולגלומרולוסקלרוזיס מתקדם.2 ,3
תפקיד אנטי דלקתי של Nrf2 ב-CKD
Nrf2מייצג גורם תאי קריטי שהתפתח כהגנה מפני עקה חמצונית כאשר אורגניזמים לפני מאות מיליוני שנים החלו לחקור את העולם מעל האוקיינוסים ונחשפו לחמצן.68, 69, 70, 71 חבר במשפחת ה-bZIP של שעתוק גורמים - במיוחד בתת-משפחת CNC - ל-Nrf2 יש 7 תחומים מבניים (Neh1 עד Neh7) עם פונקציות משתנות. Nrf2 הטרודימריזציה עם חלבוני sMaf K, G ו-F בתוך הגרעין, מה שמקל על זיהוי רצף משפר הידוע כאלמנט תגובה נוגד חמצון שנמצא באזורים הרגולטוריים של יותר מ-250 גנים.3,70,72, 73, 74
התפקיד של Nrf2 בוויסות דלקת
Nrf2 מגן על תאי כליה ורקמות אחרות על ידי הגברת ויסות של מערך גנים וכתוצאה מכך הפחתה של ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים.15 מולקולות עם רמות המוגברות על ידי Nrf2 כוללות קטלאז, סופראוקסיד דיסמוטאז, גלוטתיון פרוקסידאז, heme oxygenase-1, ניקוטינאמיד מופחת. adenine dinucleotide phosphate quinone oxidoreductase, and glutamate-cysteine ligase.15 נדרש שיווי משקל בין סינתזת חלבון ופירוק פרוטאזומלי כדי לשמור על הריכוז התוך תאי של Nrf2 ברמה נמוכה.74 המעכב הציטוזולי Keap1 נקשר לNrf2בציטופלזמה.67,71,75
בתנאים רגילים, Keap1 מכווןNrf2לפירוק על ידי מערכת Ubiquitin-Proteasome (איור משלים S1).55,76 בתנאים של מתח חמצוני, אלקטרופילים ו-ROS משנים את הקונפורמציה של Keap1 על ידי יצירת אדדוקטים ישירים עם שאריות ציסטאין חיישן ספציפיים.55,76 שינויים כאלה משנים את האינטראקציה בין Keap1 ל- Nrf2, וכתוצאה מכך ירידה בפירוק Nrf2 בתאים החשופים ללחץ חמצוני. לאחר מכן, Nrf2 עובר לגרעין, שם הוא מפעיל את השעתוק של גני המטרה שלו.
Nrf2 גם מדכא ישירות את הביטוי של גנים מטרה פרו-דלקתיים של NF-κB על ידי קשירה למקדמים שלהם ועיכוב שעתוק.77 ההצלבה המשמעותית בין מסלולי Nrf2 ו-NF-κB שולטת בביטוי של גנים מטרה מרובים במורד הזרם.78 לפיכך, ה-Keap{{6 }}Nrf2המערכת ממלאת תפקיד מפתח בשלב הפתרון של דלקת על ידי התנגדות לנזק חמצוני ובאמצעות עיכוב של איתות פרו-דלקתי NF-κB.72,79,80
עדויות מממלכת החיות מצביעות על כך שמנגנוני הגנה נוגדי חמצון מבוססי Nrf2-התפתחו כדי להגן על מינים בתנאים קיצוניים.68 עיכוב של פעילות Nrf2 מעודד פנוטיפ 81 להזדקנות מוקדמת של סטרס וביטוי Nrf2 פוחת עם ההזדקנות בעכברים.82 מבוסס על ממצאים אחרונים המראים שוויסות מטה של פעילות Nrf2 מקדם לחץ חמצוני והאצת הזדקנות תאית, הוצע כי תרופות מכוונותNrf2איתות יכול לדכא פתולוגיות הקשורות להזדקנות תאית.83 מאז הפעילות שלNrf2מופחת בתסמונת פרוגריה של Hutchinson-Gilford, תסמונת נדירה של הזדקנות מוקדמת,84 ומחקר על עכברי נוקאאוט Nrf2 שנלחצו על ידי מסע בחלל הראה גידול מוגבר של מטבוליטים הקשורים לגיל,85 Nrf2 עשוי למלא תפקיד מגן בתהליכי הזדקנות. ואכן, דלקת מתמשכת בדרגה נמוכה (כלומר "דלקת") וירידה בביטוי Nrf2 הם מאפיינים בולטים של CKD ומחלות אחרות הקשורות להזדקנות מוקדמת.68 פיברוזיס בכליות ומעבר אפיתל-מזנכימלי - תהליך שבו הבחנה תאי אפיתל עוברים המרה פנוטיפית היוצרת פיברובלסטים ומיופיברובלסטים המייצרים מטריצות - תורמים להזדקנות בכליה86 ועשויים לשקף תהליך הזדקנות מוקדמת מוגבל לרקמת הכליה.11 כמו איברים אחרים עוברים תהליכי הזדקנות מוקדמים בדלקת. סביבה אורמית, התקדמות שלמחלת כליותעקב פיברוזיס ודלקת קשורה לעיתים קרובות להתפתחות מקבילה של פנוטיפ אורמי המאופיין בהסתיידות כלי דם, סרקופניה, אוסטאופורוזיס וכו' (איור משלים S2).87
התפקיד של Nrf2 עבור דלקת כרונית בהתקדמות מחלת כליות כרונית
התפקיד של Nrf2 במחלת כליות
תוצאות ממחקרים מרובים מדגישים את התפקיד הקריטי של Nrf2 במחלת כליות.88, 89, 90, 91 סקירה שיטתית עדכנית של 32 מחקרים מסיקה כי בעודNrf2הביטוי היה מורד באופן עקבי ב-CKD, NQO1 ו-HO-1 הראו שינויים משתנים הקשורים לדלקת, מחלות נלוות וחומרת הנזק לכליות.92 Jiang וחב'69 הראו שדגימות ביופסיה של כליה מחולים עם DKD הראו רמות גבוהות של ROS המושרה על ידי גלוקוז בתאים מנזגיאליים וכן הפעלה שלNrf2וגנים במורד הזרם. על ידי אימונוהיסטוכימיה, הוכח כי בעוד Nrf2 בא לידי ביטוי ברמות נמוכות בגלומרולי נורמליים, הוא היה מווסת עלייה בגלומרולי ממטופלים עם DKD.69 לעומת זאת, ניתוח של 20 מטופלים בהמודיאליזה, 20 מטופלים נוספים עם CKD ללא דיאליזה , ו-11 אנשים בריאים שכללו הערכה של ביטוי Nrf2 ו-NF-κB עם תגובת שרשרת פולימראז בזמן אמת הראו שביטוי הגנים Nrf2 מופחת וביטוי NF-κB גדל בתאים חד-גרעיניים בדם היקפי מחולים שעברו המודיאליזה בהשוואה לאלו של אנשים בריאים. וחולים עם CKD.93 ללא דיאליזה
ניסויים בבעלי חיים מדגימים גם תפקיד מפתח עבורNrf2בשליטה בדלקת אורמית. לעכברי Nrf2-נוקאאוט שקיבלו סטרפטוזוטוצין יש ייצור גבוה יותר של ROS ונזק בולט יותר ל-DNA ופגיעה בכליות בהשוואה לבעלי חיים מסוג פרא שטופלו באופן דומה.69 פגיעה בהפעלת Nrf2 נקשרה גם לפיברוזיס בכליות ולהתקדמות המחלה במודל של עכברים של גלומרולוסקלרוזיס מוקדית.94 בהתאם לכך, איתות Nrf2 לקוי והפעלת NF-κB מעודדים דלקת ולחץ חמצוני במודל של שרידי כליות של עכבר.15,95
הפעלת Nrf2 גם מונעת או מחלישה פיברוזיס. חסימה חד צדדית של השופכה בעכברים גורמת לוויסות מטה של Keap1, המאפשרת הצטברות מהירה של Nrf2 בגרעין ואינדוקציה שלNrf2ביטוי גנים תלוי, המונע יצירת ROS. עם זאת, חסימה לטווח ארוך מובילה להפחתה מתקדמת ב-Nrf2 הגרעיני, כמו גם להפחתת רמות של נוגדי חמצון ולעלייה בלחץ חמצוני, דלקת, פיברוזיס ונזק צינורי.96 מחקרים אלה חושפים את השונות הפוטנציאלית שלNrf2ביטוי ב-CKD בהתבסס על התקדמות המחלה מאחר ש-Nrf2 עשוי להיות מווסת למעלה בשלבים מוקדמים עקב ROS אך ניתן להורדת ויסות כאשר המחלה מחמירה והדלקת מחמירה.
מעכבי נתרן-גלוקוז קוטרנספורטר 2 - סוג חדש של מנגנוני רנו-פרוטקטורים - נמצאו כמעודדים הפחתה משמעותית באלבומינוריה והפחתת הסיכון להתקדמות ל-ESKD ב-CKD סוכרתיים מסוג 2 וגם ללא סוכרת.97 כחלק מההשפעות המגן מחדש של נתרן- נראה כי מעכבי גלוקוז קוטרנספורטר 2 מתווכים על ידי שיפור של היפוקסיה כלייתית98 מלווה בדלקת מופחתת99 ושיפור של ביטוי הגנה נוגד חמצון,100 מעניין כי לאחרונה דווח שדאפגליפלוזין מרסן אפופטוזיס ומפעיל אוטופגיה בין השאר על ידי הפעלה שלNrf2/HO-1 pathways.101
תפקוד לקוי של מיטוכונדריה ו- Nrf2 בהתקדמות של CKD
עדויות מצטברות מצביעות על כך שתפקוד לקוי של המיטוכונדריה מקדם התפתחות והתקדמות של CKD ללא קשר לגורם הבסיסי.
לאחרונה, הבנתנו את התפקידים שהמיטוכונדריה ממלאת התרחבה מעבר לייצור אדנוזין טריפוספט וכוללת הערכה של תפקידם כאברונים המווסתים תהליכים תאיים, כגון התפשטות, התמיינות ומוות.103 מיטוכונדריה פועלות כמרכז מרכזי בתוך התא, חישה של שינויים בסביבה התאית והפניה מהירה של תוצרי ביניים מטבוליים כדי לעמוד בדרישות המוטלות על התא.104 כעת ניכר כי לתכנות מחדש מטבולי תפקיד קריטי בתגובה הדלקתית.105 מפגש עם פתוגן מפעיל מתג פנוטיפי במקרופאגים, כלומר מאופיין בירידה בקצב הזרחון החמצוני ובחמצון חומצות השומן ובעלייה חזקה בקצב הגליקוליזה, סינתזת השומנים וייצור ROS. פולשים, כמו חיידקים,103 ייצור יתר שלהם מוביל לחמצון מתח הגורם לנזק לרקמות ולחוסר תפקוד.30 תכנות מחדש מטבולי זה נועד להיות קצר מועד ומוגבל למקום הזיהום או הנזק. לאחר שהלחץ הוסר, זה קריטי שהתאים יחזרו להומאוסטזיס - מצב מאוזן שבו תהליכים דלקתיים כבויים, ROS מנוטרלים ומטבוליזם מיטוכונדריאלי חוזר למצב נורמלי של זרחן חמצוני.108 ב-CKD, לעומת זאת, זה " מתג כיבוי" נכשל והתהליכים המזיקים נמשכים, מה שמוביל בסופו של דבר לנזק לרקמות ולאובדן תפקוד הכליות.44,73
Nrf2ידוע כמפחית רמות ROS ומדכא דלקת; עם זאת, מחקרים עדכניים מצאו שגורם שעתוק זה מווסת גם את חילוף החומרים התאי והמיטוכונדריאלי.30,109, 110, 111, 112 Nrf2 מכוון את התכנות המטבולי מחדש על ידי ויסות חילוף החומרים של גלוקוז ושומנים, הגדלת ייצור יעיל של אדנוזין טריפוספט, קידום מיטופאגיה והגברת המיטוכונדזה 11312. על ידי דיכוי דלקת, הפחתת רמות ROS ותמיכה בשלמות המבנית והתפקודית של המיטוכונדריה, Nrf2 משפר את יכולת התא להתאושש מלחץ תאי ומשקם הומאוסטזיס תאי.109,112,113
הכליות הן איברים מטבוליים מאוד הדורשים כמויות גדולות של אדנוזין טריפוספט כדי לתפקד כרגיל.102 בשל צריכת החמצן הגבוהה שלהן, הכליות רגישות לנזק הנגרם על ידי ROS, אשר יכול להאיץכִּליָהמַחֲלָההתקדמות.13,114 ייצור יתר של ROS ומיטופגיה פגומה, יחד עם הפעלה של מסלולים אפופטוטיים, המווסתים על ידי מיטוכונדריה, הם גורמים הקשורים זה לזה של התקדמות CKD.13 נראה כי תפקוד לקוי של מיטוכונדריאלי בתאי כליה מעורבים בסיכון שלמחלת כליות. מספר העתקות DNA מיטוכונדריאלי גבוה יותר, סמן פונדקאי לשיפור תפקוד המיטוכונדריאלי, נקשר עם סיכון נמוך יותר ל-CKD, ללא תלות בגורמי סיכון מסורתיים ודלקות.115 לעומת זאת, ביטוי מופחת של פפטידים שמקורם במיטוכונדריאל נקשר לדלקת והפחתה. חיקוי שלNrf2ב-CKD.116 יתר על כן, מאמינים כי תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ממלא תפקיד בפיברוזיס בכליות117 ובהתקדמות של מחלת כליות.108 ביחד, ממצאים אלה מצביעים על כך שמעצמות מטבוליות אלו עשויות להוות מטרה טיפולית להחלשת התקדמות שלמחלת כליות.118 מחקר שנערך לאחרונה גילה כי אנלוגי של מתיל ברדוקסולון, מפעיל חזק שלNrf2, מעניק הגנה מנזק מיטוכונדריאלי המושרה על ידי פרוטאינוריה לצינוריות הן במבחנה והן במודל של בעלי חיים על ידי שיפור איזון החיזור המיטוכונדריאלי ותפקוד המיטוכונדריאלי.21
התפקיד של Nrf2 עבור דלקת כרונית בהתקדמות מחלת כליות כרונית
דלקת כרונית בכל הספקטרום של מחלות כליות
תסמונת אלפורט
דלקת כרונית בתסמונת אלפורט, בדומה למצבים אחרים הגורמים ל-CKD, היא תוצאה של הפעלה מתמשכת של מסלולי איתות פרו-דלקתיים. נמצא כי 2,3,17,44, 45, 46, 47 מקרופאגים פעילים תורמים להתקדמות המחלה בתסמונת אלפורט.2 עכברי נוקאאוט COL4A3 מפתחים פרוטאינוריה כבר בגיל 5.5 שבועות.119 עודף חלבון בתסנין הגלומרולרי ("פרוטאינוריה פתולוגית") מפעיל מסלולי איתות פרו-דלקתיים ופרופיברוטיים בתאי אפיתל צינוריים פרוקסימליים2 ומוביל לביטוי של גנים המקודדים מולקולות כימוטקטיות. מולקולות אלו מקדמות חדירת תאי חיסון, מה שמוביל לאטרופיה צינורית ופיברוזיס tubulointerstitial.2 TGF- מעורב גם בתהליכים של גלומרולופתיה ופיברוזיס.2,59,120,121 כיוון שחולים עם תסמונת אלפורט חווים אובדן תפקוד כליות למרות השימוש באנגיוטנסין- המרת מעכבי אנזימים וחוסמי קולטן לאנגיוטנסין וקיים מרכיב דלקתי מתועד, ההשפעות שלNrf2גירוי עם מתיל ברדוקסולון נחקר כיום בניסוי אקראי מבוקר (CARDINAL).122
מחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית
דלקת ניכרת בשלב מוקדם במהלך ADPKD כאשר לחולים יש תפקוד כליות תקין או כמעט תקין. תוצאות ממספר מחקרים תומכות בתפקיד של דלקת בהתפתחות ציסטות ADPKD ובהתקדמות המחלה. נמצא כי היווצרות ציסטות קודמת להצטברות מקרופאגים אינטרסטיציאליים, דבר המצביע על כך שתאים אלו נודדים לאתרי דלקת.123,124 ויסות צמיחת ציסטה על ידי גורם מעכב נדידת מקרופאגים מספק תמיכה נוספת לדלקת כגורם ממריץ בהתפתחות ציסטה ולמעורבות של מקרופאגים ב-ADPKD .125 מחקרים בבעלי חיים תומכים גם בתפקיד משמעותי לדלקת בהתפתחות והתקדמות של ADPKD. לדוגמה, דלדול מקרופאגים בפוליציסטין 1, עכבר PKD ממוקד לקולטן פוטנציאלי חולף (Pkd) 1-, מביא לפנוטיפ ציסטי פחות חמור ולתפקוד כליות טוב יותר. 126 NF-κB זוהה בגרעינים של תאי ציסטה במודל PKD של עכבר,127 ורמות גבוהות של ציטוקינים פרו-דלקתיים, כולל IL-1, TNF ו-IL-2, דווחו ב-ADPKD.128,129 תצפיות אלו מצביעות על כך שדלקת כרונית עלולה לא רק מקדמים את התחלת המחלה והציסטוגנזה באמצעות הגורמים הסלולריים שלה, אלא גם ממלאים תפקיד בהתרחבות הציסטה והתקדמות המחלה. 123,125 אכן, לאחרונה דווח כי הפעלה שלNrf2משפר מתח חמצוני וציסטוגנזה במודל עכבר של ADPKD.91
IgA נפרופתיה
דלקת ב-IgAN נובעת מהיווצרות קומפלקס חיסוני של IgA1 חסר גלקטוז במזנגיום הגלומרולרי.130 היווצרות קומפלקס חיסוני מתעוררת בעקבות "מכות אימונופתוגניות" מרובות, 131, 132, 133, כולל השראת תגובות דלקתיות מקומיות, Iguli, שקיעת גלומר. והפעלה של - ופגיעה בתאים המזנגיאליים. תאים מזנגיים פעילים מפרישים רכיבים של ECM ומשחררים מתווכים מרובים התורמים לפגיעה בכליות, כולל ציטוקינים פרו-דלקתיים ופרופיברוטיים,134 הממריצים שגשוג תאי מזנגיה וגיוס של תאים דלקתיים לתוך הגלומרולוס.132 מתווכים דלקתיים משנים גם את ביטוי הגנים בפודוציטים, וכתוצאה מכך פגיעה בפודוציטים ("הצלבה גלומרולופודוציטית") וסינון של קומפלקסים חיסוניים מסוג IgA, כולל גלומרולוסקלרוזיס מקטעי.Nrf2למסלול יש פוטנציאל לווסת דלקת ב-IgAN. בעכברים עם IgAN מואץ ומתקדם, גירוי שלNrf2מסלול עם antroquinonol עיכב הפעלה של תאי T ומנע הפעלה של תחום הפירין ממשפחת NLR המכיל 3 inflammasome. זה גם שיפר משמעותית פרוטאינוריה, תפקוד הכליות והיסטופתולוגיה בעכברים מואצים ומתקדמים-IgAN עם מחלה מבוססת.139
התפקיד של Nrf2 עבור דלקת כרונית בהתקדמות מחלת כליות כרונית
CKD סוכרתי
מסלולי איתות פרו-דלקתיים והמוצרים שלהם במורד הזרם מופיעים כסמנים ביולוגיים חדשים ב-DKD ועשויים להיות יעדים טיפוליים מבטיחים בחולים עם מחלה זו.140 DKD כרוכה בהפעלה של מסלולים דלקתיים כרוניים התורמים להתקדמות המחלה141 וקשורה למספר סוגי תאים דלקתיים, מולקולות, ומסלולים, כולל מקרופאגים, תאי מאסט ותעתוק מתווכת NF-κB של ציטוקינים דלקתיים, כולל IL-1, IL-6, IL-18 ו-TNF.141, 142, 143 , 144, 145 חתימה של חלבונים דלקתיים במחזור המועשרים בבני משפחת קולטני ה-TNF חזתה את 10-הסיכון לשנה של ESKD בסוכרת, 146 מה שמרמז שתרופות המכוונות לדלקת יכולות לעזור לעצור את התקדמות DKD. שינויים אולטרה-סטרוקטורליים בממברנת הבסיס הגלומרולרית נובעים מנוכחותם של סמני דלקת בשלבים חריפים, כגון IL-6.147 מולקולות ומסלולים הנגרמות על ידי NF-κB מביאים לשינויים מבניים והפרעות תפקודיות האופייניות ל-DKD, ובסופו של דבר. , אי ספיקת כליות בחולים אלו.141 תפקיד עבורNrf2ב-DKD נמצא במחקר של חולדות סוכרתיות שגילה כי תפקוד כליות לקוי נמצא בקורלציה עם עקה חמצונית וטרנסלוקציה מופחתת שלNrf2לתוך הגרעין.148 תוצאות ממחקר על עכברי נוקאאוט Nrf2- שטופלו בסטרפטוזוטוצין גילו הגנה מופחתת מפני דלקות, פגיעה בתפקוד הכליות, פיברוזיס ונזקים חמצוניים.149
גלומרולוסקלרוזיס מגזרת מוקדית
למרות שפגיעה ואובדן פודוציטים עשויים להיות המניעים העיקריים של FSGS, 150 נחשבת גם למלא תפקיד מפתח בהתקדמות המחלה.151,152 מעורבות של דלקת באטיולוגיה של FSGS הוצעה על ידי מציאת מקבץ ביניים גבוה יותר של התמיינות {{ 3}}תאי T חיוביים ומקרופאגים בביופסיות כליות מחולים עם FSGS.153 מתח חמצוני תורם גם לפתוגנזה של FSGS.154 נזק לפודוציטים מוביל לפציעה נוספת המתווכת על ידי שחרור ציטוקינים (למשל, TGF-), מה שגורם ל- גיוס מונוציטים, מקרופאגים ותאי T ושיפור ביטוי והפרשה של ציטוקינים אחרים (למשל, IL-1 ו-TNF) וכימוקינים. tubulointerstitial fibrosis, כולל הפרשת שתן של IL-12, interferon-, IL-4, IL-5 ו-IL-13.155 חדירת תאים דלקתיים ב-FSGS גורמת ל- הצטברות של ECM mesangial, שעלול לגרום להתמוטטות גלומרולרית ("גרסה מתמוטטת").152 נזק לתאי אפיתל צינוריים מוביל לטרנספורמציה לתאי מזנכימליים, וכתוצאה מכך לשקיעה של מטריצת קולגן ופיברוזיס טובולו-אינטרסטיציאלי. של FSGS ועלול לגרום להצטלקות גלומרולרית ובסופו של דבר ESKD.157 תפקיד עבורNrf2בהתקדמות של FSGS נמצא במודל החולדות של אימאי, שבו איתות פגום של Nrf2 בשילוב עם הפעלת NF-κB מקדם דלקת ולחץ חמצוני, שניהם היו קשורים לגלומרולוסקלרוזיס מתקדמת.158
סיכום
ראיות מצטברות מצביעות על תפקיד משמעותי של דלקת ומסלולים מטבוליים בהתקדמות של CKD של אטיולוגיות מרובות. 23 ניתוח נתיב הצלבה של מערכי גנים הקשורים ל-GFR משוער מגלה שרוב מסלולי האיתות של CKD מצטברים במקבץ הקשור לדלקת או מטבוליזם. .23 דפוסי ביטוי mRNA במצב יציב על פני הספקטרום של CKD תואמים את הרגולציה העליונה של גנים דלקתיים.Nrf2המסלול משמש כמרכז המקשר בין מסלולים מטבוליים ודלקתיים ב-CKD.23 ביטוי מודחק של גורם cytoprotective זה מקושר למספר מנגנונים פתוגניים הידועים כמעודדים פיברוזיס והתקדמות שלמחלות כליות, כגון הזדקנות, דלקת, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה והיפוקסיה של רקמות; לָכֵן,Nrf2הפעלה היא יעד אטרקטיבי לעצירת התקדמות CKD.12,13,61,62 להגברת הפעולה של Nrf2 והמתווכים במורד הזרם שלו ב-CKD יש פוטנציאל להחליש, לעצור או אפילו להפוך את הירידה בתפקוד הכליות.
התפקיד של Nrf2 עבור דלקת כרונית בהתקדמות מחלת כליות כרונית
גילוי נאות
נ.ב.: מועצות ייעוץ מדעיות עבור Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma ו-Baxter Healthcare. GMC: מועצת המנהלים של Satellite Healthcare, Inc.; יועץ/יועץ עבור Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit ו-Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: מועצת ייעוץ רפואית עבור Reata Pharmaceuticals, Inc.; לשכת הרמקולים של BioPorto Inc.; מוביל דעה מרכזי של Alnylam Pharmaceuticals ו-Dicerna Pharmaceuticals; שותף על פטנטים שהוגשו לשימוש ב-NGAL כסמן ביולוגי של פגיעה בכליות; הסכמי רישוי עם Abbott Diagnostics ו-BioPorto Inc. לפיתוח NGAL כסמן ביולוגי של פגיעה בכליות. AL: ועדה מייעצת עבור Reata Pharmaceuticals, Inc.; מענקים מ- Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca ו- Boehringer Ingelheim International GmbH. SPA: יועץ של Alexion Pharmaceuticals ו-Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: ועדה מייעצת ל-Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: ועדה מייעצת ל-Reata Pharmaceuticals, Inc.; הוועדה המייעצת הרפואית של הקרן לתסמונת אלפורט; יועץ עבור Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc., ו-UpToDate, Inc.; תמיכת מחקר מהמכונים הלאומיים לבריאות ו-Baxter Healthcare.
תודות
עבודה זו קיבלה תמיכה מ-Reata Pharmaceuticals, Inc.
תרומות מחבר
PS, GMC ו-BAW ניסחו את כתב היד. PD, AL, SPA ו-SP סיפקו תובנות עריכה.
חומר משלים
קובץ משלים (PDF).
איור S1. מנגנון מולקולרי של ה-Keap1-Nrf2מערכת במהלך תגובת הלחץ החמצוני76 בתנאים רגילים, Nrf2 מתכלה ומושבת לאחר שנלכד על ידי הומודימרים של Keap1. בתנאים של עקה חמצונית, האינטראקציה בין Keap1 ו- Nrf2 מושבתת, וכתוצאה מכך ירידהNrf2הַשׁפָּלָה. טרנסלוקציה גרעינית של Nrf2 מיוצב מאפשרת הפעלה תעתיק של גני מטרה Nrf2. Cys, שאריות ציסטאין; Keap1, חלבון הקשור ל-ECH דמוי קלץ-1; Nrf2, גורם גרעיני, אריתרואיד 2 כמו 2; Ub, פירוק תלוי יוביקוויטין-פרוטאזום. משוכפל ברשות Nezu M et al. מיקוד למערכת KEAP1-NRF2 כדי למנועמחלת כליותהִתקַדְמוּת. Am J Nephrol. 2017;45(6):473-483. זכויות יוצרים © 2017 Karger Publishers, באזל, שוויץ.
איור S2. התקדמות שלמחלת כליותכחלק מתהליכי הזדקנות מוקדמים ב-CKD.87 הסביבה האורמית הרעלית מעודדת דלקת וביטוי מודחק שלNrf2, תופעה הקשורה ללחץ חמצוני, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, היפוקסיה של רקמות והזדקנות. עדויות מצביעות על כך שמאפיינים אלו הם גורמים עיקריים לפנוטיפ מזדקן בטרם עת ב-CKD, כולל הזדקנות מוקדמת של כלי הדם (הסתיידות כלי דם), סרקופניה, אוסטאופורוזיס, אי ספיקת לב, דיכאון וחוסר תפקוד קוגניטיבי. בנוסף, אותן תכונות עלולות לגרום להזדקנות מוקדמת בכליה על ידי פיברוזיס ודלקת בכליות. בנוסף לגורמים המודינמיים ומטבוליים, דלקת ופיברוזיס עשויות להניע התקדמות של מחלת כליות, וליצור מעגל קסמים. נפרולוגים עשויים להתערב בתרחיש זה באמצעות שימוש באסטרטגיות טיפול עתידיות מבוססות, חדשות ומשוערות, כגון ACEi/ARB, SGLT2i, Nrf2 אגוניסט ומעכבי MR. מעכב/חוסם קולטן אנגיוטנסין (ACEi/ARB); CKD, כרונימחלת כליות; MR, קולטן מינרלוקורטיקואידים;Nrf2, גורם גרעיני, אריתרואיד 2 כמו 2; מעכב חלבון 2 לתחבורה סודיום-גלוקוז (SGLT2i).
הפניות
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. היפרפילטרציה גלומרולרית: הגדרות, מנגנונים והשלכות קליניות. נט ר' נפרול. 2012;8:293–300.
2. Noone D, Licht C. עדכון על הפתומנגניזם והטיפולים העתידיים של תסמונת אלפורט. רופא ילדים נפרול. 2013;28:1025–1036.
3. תסמונת Savige J. Alport: השפעותיה על מחסום הפיפילטרציה הגלומרולרית והשלכות על טיפול עתידי. J Physiol. 2014;592:4013–4023.
4. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, et al. השפעת הורדת לחץ הדם וקבוצת תרופות נגד יתר לחץ דם על התקדמות של יתר לחץ דםמחלת כליות: תוצאות מניסוי AASK. JAMA. 2002;288:2421–2431.
5. קבוצת המחקר SPRINT, Wright JT Jr, Williamson JD, et al. ניסוי אקראי של בקרת לחץ דם אינטנסיבית לעומת סטנדרטית. N Engl J Med. 2015;373:2103–2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T, et al. השפעות של בקרת לחץ דם על מחלת כליות מתקדמת אצל שחורים ולבנים. שינוי התזונה בקבוצת המחקר למחלות כליה. לַחַץ יֶתֶר. 1997;30:428–435.
7. ברנר BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. השפעות של לוסרטן על תוצאות כליות וקרדיווסקולריות בחולים עם סוכרת מסוג 2 ונפרופתיה. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. השפעה רינו-פרוטקטיבית של האנטגוניסט לקולטן לאנגיוטנסין אירבסארטן בחולים עם נפרופתיה עקב סוכרת מסוג 2. N Engl J Med. 2001;345:851–860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT, et al. מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין או מונותרפיה חוסם קולטן אנגיוטנסין מעכבים הידרדרות בתפקוד הכליות בטייוואןמחלת כליות כרוניתאוּכְלוֹסִיָה. Sci Rep. 2019;9:2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. חשיבה מחדש על התקדמות CKD כתהליך של שיווי משקל מנוקד. נט ר' נפרול. 2018;14:411–412.
11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, et al. מיקוד להתקדמות שלמחלת כליות כרונית. נט ר' נפרול. 2020;16:269–288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. עדכון על דלקת במחלת כליות כרונית. טיהור דם. 2015;39:84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי בחולי סוכרתמחלת כליות. Clin Chim Acta. 2019;496:108–116. 14. Imig JD, Ryan MJ. תפקיד חיסוני ודלקתי במחלת כליות. Compr Physiol. 2013;3:957–976.
15. Kim HJ, Vaziri ND. תרומה של לקוייםNrf2-שמור על מסלול1 ללחץ חמצוני ודלקת באי ספיקת כליות כרונית. Am J Physiol Ren Physiol. 2010;298:F662–F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. מיקוד לדלקת: גישות טיפוליות חדשות במחלת כליות כרונית(CKD). Pharmacol Res. 2014;81:91–102.
17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. תהליכים דלקתיים בפיברוזיס כלייתי. נט ר' נפרול. 2014;10:493–503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. ערך ניבוי של מדדי נקודה לעומת 24-שעות של פרוטאינוריה למוות, שלב סופימחלת כליותאו התקדמות מחלת כליות כרונית. BMC Nephrol. 2018;19:55.
19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE, et al. תפקוד לקוי של האנדותל ודלקת בפרוטאינוריה אסימפטומטית. כליות אינט. 2003;63:624–633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. Pathophysiology of Proteinuria וערכה כמדד תוצאה במחלת כליות כרונית. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:516–523.
21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K, et al. ברדוקסולון מתיל אנלוגי מחליש את הנזק הצינורי הנגרם על ידי פרוטאינוריה על ידי אפנון תפקוד המיטוכונדריה. FASEB J. 2019;33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Proteinuria: זיהוי ותפקיד בהתקדמות מחלת כליות מקומית. השתלת כבוד (אורלנדו). 2012;26:3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ, et al. ביולוגיה אינטגרטיבית מזהה רשתות תמלול משותפות ב-CKD. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2559–2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. דלקת כרונית במחלת כליות סופנית ודיאליזה. השתלת חוגה של Nephrol. 2018;33(תוספת 3):iii35–iii40.
25. הימלפרב J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. הפיל באורמיה: מתח חמצוני כמושג מאחד של מחלות לב וכלי דם באורמיה. כליות אינט. 2002;62: 1524–1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, et al. דלקת והזדקנות מוקדמת במתקדםמחלת כליות כרונית. Am J Physiol Ren Physiol. 2017;313:F938–F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G, et al. NADPH-oxidase 4 מגן מפני פיברוזיס בכליות במהלך פגיעה כלייתית כרונית. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1967–1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. ניטרול של גורם נמק של הגידול-אלפא מפחית פיברוזיס כליות ויתר לחץ דם בחולדות עם אי ספיקת כליות. Am J Nephrol. 2012;36:151–161.
29. Zhang K. שילוב של מתח ER, מתח חמצוני והתגובה הדלקתית בבריאות ובמחלות. Int J Clin Exp Med. 2010;3:33–40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. מיקוד לגורם התמלולNrf2כדי להקל על מתח חמצוני ודלקת במחלת כליות כרונית. כליות אינט. 2013;83: 1029–1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. תפקידה של דלקת בנזק טובולו-אינטרסטיציאלי הקשור לנפרופתיה חסימתית. J Inflflamm (לונדון). 2010;7:19.
32. Queisser N, Schupp N. Aldosterone, מתח חמצוני והפעלת NF-kB במחלות לב וכליות הקשורות ליתר לחץ דם. Free Radic Biol Med. 2012;53:314–327.
33. אמדור RL, Feldman HI, Gupta J, et al. דלקת והתקדמות של CKD: מחקר CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546–1556.
34. שנקר A, Sun L, Klein BE, et al. סמני דלקת מנבאים את הסיכון להתפתחות לטווח ארוךמחלת כליות כרונית: מחקר עוקבה מבוסס אוכלוסיה. כליות אינט. 2011;80: 1231–1238.
35. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, et al. סמנים ביולוגיים של דלקת והתקדמות של מחלת כליות כרונית. כליות אינט. 2005;68:237–245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y, et al. דלקת ופיברוזיס כליות: התפתחויות אחרונות בנושא מולקולות איתות מפתח כיעדים טיפוליים פוטנציאליים. Eur J Pharmacol. 2018;820:65–76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. הנהלת CKD: מבט אל העתיד. כליות אינט. 2007;72: 1316–1323.
38. ליו י. פיברוזיס כלייתי: תובנות חדשות על הפתוגנזה והטיפול. כליות אינט. 2006;69:213–217.
39. אדי א.א. סקירה כללית של הבסיס הסלולרי והמולקולרי של פיברוזיס בכליות. Kidney Int Suppl (2011). 2014;4:2–8.
40. Nangaku M. היפוקסיה כרונית ופציעה טובולו-אינטרסטיציאלית: מסלול נפוץ חמישי לאי ספיקת כליות סופנית. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17–25.
41. Mimura I, Nangaku M. הכליה החונקת: היפוקסיה tubulointerstitial במחלת כליות סופנית. נט ר' נפרול. 2010;6:667–678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. ההתקדמות האחרונה בהבנתמחלת כליות כרונית. F1000Res. 2015;4. F1000 Rev Faculty Rev-1212.
43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL, et al. שכיחות מוגברת של מתח חמצוני ודלקת בחולים עם מחלת כליות כרונית בינונית עד חמורה. כליות אינט. 2004;65:1009–1016.
44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM. תפקידה של מערכת החיסון במחלת כליות. Clin Exp Immunol. 2018;192:142–150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI, et al. פתופיזיולוגיה וטיפול במחלות כליות: תרומות מהחולדה. Dis Model Mech. 2016;9:1419–1433.
46. שלונדורף DO. סקירה כללית של גורמים התורמים לפתופיזיולוגיה של מחלת כליות מתקדמת. כליות אינט. 2008;74:860–866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, et al. מקורות מגוונים של המיופיברובלסט - השלכות על פיברוזיס בכליות. נט ר' נפרול. 2015;11:233–244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M, et al. תפקידם של תאי מערכת החיסון בפגיעה ותיקון כליות חריפה. נפרון. 2017;137:282–286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. תובנות חדשות על תפקידם של תאים תושבי הכליה בפתוגנזה של לופוס נפריטיס. קוריאני J מתמחה מד. 2018;33:284–289.
50. Kitching AR, Hutton HL. השחקנים: תאים המעורבים במחלה גלומרולרית. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11: 1664–1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L, et al. מבנה ותפקוד האנדותל בבריאות הכליות ובמחלות. נט ר' נפרול. 2019;15:87–108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, et al. תאים מזנגיאליים ודלקת גלומרולרית: מהפתוגנזה ועד לגישות טיפוליות חדשות. Curr Drug Targets Inflflamm אלרגיה. 2005;4:341–351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. מערכת החיסון ומחלת כליות: מושגי יסוד והשלכות קליניות. Nat Rev Immunol. 2013;13:738–753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, et al. סיווג וניהול תסמונת אלפורט. כליות מד. 2020;2:639–649.
55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2מפעיל לטיפול במחלות כליה. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;360:30–37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. הטריטרפנואיד הסינתטי RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) משחזר את פעילות Nrf2 ומחליש מתח חמצוני, דלקות ופיפיברוזיס בחולדות עםמחלת כליות כרונית. קסנוביוטיקה. 2014;44:570–578.
57. Li Q, Verma IM. ויסות NF-kappaB במערכת החיסון. Nat Rev Immunol. 2002;2:725–734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. איתות NF-kB בדלקת. מטרת העברת אותות Ther. 2017;2:17023.
59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD, et al. תפקיד להפיכת גורם גדילה-beta1 בהתקדמות מחלת כליות אלפורט. כליות אינט. 1999;56:1662–1673.
60. Lee SB, Kalluri R. קשר מכני בין דלקת ופיפיברוזיס. Kidney Int Suppl. 2010;(119): S22–S26.
61. דיסק ויילי. תפקידם של תאי כליה מזדקנים בפתופיזיולוגיה של חולי סוכרתמחלת כליות. Curr Diab Rep. 2020;20:33.
62. פיין LG, נורמן JT. היפוקסיה כרונית כמנגנון התקדמות שלמחלות כליות כרוניות: מהשערה לטיפולים חדשים. כליות אינט. 2008;74:867–872.
63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM, et al. הNrf2מפעיל triterpenoid, CDDO-imidazolide, מגן על הכליות מפני פציעת איסכמיה-פרפוזיה חוזרת בעכברים. כליות אינט. 2014;85: 134–141.
64. שנפר HW, Hayashida T, Poncelet AC. זה עולם Smad: ויסות איתות TGF-beta בכליה. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1126–1128.
65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B, et al. תובנות חדשות ממחקרים גנטיים ואפיגנטיים בהבנת הפנוטיפ האוראמי המורכב. השתלת חוגה של Nephrol. 2014;29: 964–971.
66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T, et al. מנבאים גנוטיפיים ופנוטיפיים של דלקת בחולים עםמחלת כליות כרונית.השתלת חוגה של Nephrol. 2016;31: 2033–2040.
67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. השפעת מפעילי NRF2 מווסת חיזור עלמחלת כליות כרונית. מולקולות. 2014;19:12727–12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA, et al. הבנת תפקידו של גורם השעתוק הציטו-פרוטקטיבי גורם גרעיני אריתרואיד 2 הקשור לגורם 2 - לקחים מהאבולוציה, ממלכת החי ותסמונות פרוגרואיד נדירות. השתלת חוגה של Nephrol. 2020;35:2036–2045.
69. Jiang T, Huang Z, Lin Y, et al. תפקיד ההגנה שלNrf2בנפרופתיה סוכרתית הנגרמת על ידי סטרפטוזוטוצין. סוכרת. 2010;59:850–860.
70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A, et al. גורם שעתוק NRF2 כיעד טיפולי למחלות כרוניות: גישת רפואת מערכות. Pharmacol Rev. 2018;70:348–383.
71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A, et al. דלקת והזדקנות מוקדמת במחלת כליות כרונית. רעלים (באזל). 2020;12:227.
72. מא ש. תפקיד שלNrf2בלחץ חמצוני וברעילות. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401–426.
73. Nezu M, Suzuki N. תפקידים של Nrf2 בהגנה על הכליה מנזק חמצוני. Int J Mol Sci. 2020;21:2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C, et al. תפקיד מגן שלNrf2במחלת כליות. נוגדי חמצון (באזל). 2020;10:39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf2- קונה1 system versus NF-kB: the good and the evil inמחלת כליות כרונית? ביוכימיה. 2012;94:2461–2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. מיקוד למערכת KEAP1-NRF2 כדי למנועמחלת כליותהִתקַדְמוּת. Am J Nephrol. 2017;45:473–483.
77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, et al.Nrf2מדכא תגובה דלקתית מקרופאג על ידי חסימת שעתוק ציטוקינים פרו-דלקתיים. נאט קומון. 2016;7:11624.
78. אחמד SM, Luo L, Namani A, et al. מסלול איתות Nrf2: תפקידים מרכזיים בדלקת. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863:585–597.
79. Kong X, Thimmulppa R, Craciun F, et al. משפריםNrf2מסלול על ידי הפרעה של Keap1 בלויקוציטים מיאלואידים מגן מפני אלח דם. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184: 928–938.
80. Li W, Khor TO, Xu C, et al. הפעלה של איתות נוגדי חמצון Nrf2- מחלישה את התגובה הדלקתית של NFkappaB ומעוררת אפופטוזיס. Biochem Pharmacol. 2008;76:1485–1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM, et al. עיכוב של גורם גרעיני אריתרואיד 2 הקשור לגורם (Nrf2) על ידי caveolin-1 מקדם הזדקנות מוקדמת הנגרמת על ידי מתח. Mol Biol Cell. 2013;24:1852–1862.
82. Duan W, Zhang R, Guo Y, et al.Nrf2הפעילות אובדת בחוט השדרה ובאסטרוציטים שלו של עכברים מבוגרים. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009;45:388–397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Z, et al. תפקיד מעכב של Nrf2 בוויסות הזדקנות שריר הלב ותפקוד לקוי לאחר אוטם שריר הלב. Life Sci. 2020;259:118199.
84. Kubben N, Zhang W, Wang L, et al. דיכוי נוגד החמצוןNRF2מסלול בהזדקנות מוקדמת. תָא. 2016;165: 1361–1374.
85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, et al. Nrf2 תורם לעלייה במשקל של עכברים במהלך מסע בחלל. קומון ביול. 2020;3:496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC, et al. הקלה על הזדקנות ומעבר אפיתל-מזנכימלי בכליות מזדקנות על ידי הגבלה קלורית לטווח קצר ומימטיקה להגבלה קלורית באמצעות אפנון של איתות AMPK/mTOR. Oncotarget. 2017;8:16109–16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, et al.מחלת כליות כרוניתוהזדקנות מוקדמת. נט ר' נפרול. 2014;10: 732–742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A, et al.Nrf2בבריאות ומחלות: השלכות קליניות נוכחיות ועתידיות. Clin Sci (לונדון). 2015;129:989–999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu YT, et al. CPUY192018, מעכב חזק של ה-Keap1-Nrf2אינטראקציה בין חלבון לחלבון, מקלה על דלקת כליות בעכברים על ידי הגבלת מתח חמצוני והפעלת NF-kB. חיזור ביול. 2019;26:101266.
90. Feng YL, Chen H, Chen DQ, et al. מסלולי NF-kB/Nrf2 ו-Wnt/b-catenin פעילים קשורים למטבוליזם של שומנים בחולי CKD עם מיקרואלבומינוריה ומקרואלבומינוריה. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z, et al. הפעלה שלNRF2משפר עקה חמצונית וציסטוגנזה בפוליציסטיים אוטוזומליים דומיננטייםמחלת כליות. Sci Transl Med. 2020;12:eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. סקירה שיטתית של מערכת הפקטור 2 (NRF2) הקשורה לגורם גרעיני 2- במחלת כליות כרונית באדם: שינויים, התערבויות ויחס לתחלואה [ פאב אלקטרוני לפני ההדפסה]. השתלת חוגה של Nephrol. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfab031. נגיש ב-8 ביוני 2021.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, et al.NRF2וביטוי mRNA של NF-kB במחלת כליות כרונית: התמקדות בחולים ללא דיאליזה. Int Urol Nephrol. 2015;47:1985–1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK, et al. Antroquinonol מפחית את הלחץ החמצוני על ידי שיפורNrf2מסלול איתות ומעכב דלקת וטרשת בעכברי גלומרולוסקלרוזיס מוקדיים. Free Radic Biol Med. 2011;50: 1503–1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. הטריטרפנואיד הסינתטי RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) משחזר את תפקוד האנדותל שנפגע על ידי פעילות Nrf2 מופחתת במחלת כליות כרונית. חיזור ביול. 2013;1:527–531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W, et al. מסלול ההגנה הסלולרי Nrf2- Keap1 ותגובת חלבון הלם חום 70 (Hsp70). תפקיד בהגנה מפני עקה חמצונית בחסימת שופכה חד-צדדית מוקדמת של יילודים (UUO). מדריכי מתח תאים. 2011;16:57–68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. מעכבי חלבון קוטרנספורטר של סודיום-גלוקוז (SGLT-2) ואגוניסטים לקולטן דמויי גלוקגון-1 (GLP-1) לסוכרת מסוג 2: סקירה שיטתית ומטא-רשת ניתוח של ניסויים מבוקרים אקראיים. BMJ. 2021;372:m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, et al. תפקידה של היפוקסיה כלייתית בפתוגנזה של חולי סוכרתמחלת כליות: יעד מבטיח לתרופות חדשות יותר להגנה מפני רינו, כולל מעכבי SGLT2? כליות אינט. 2020;98:579–589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayomi HM, Moustafa YM. תפקידם של מעכבי קוטרנספורטר מסוג 2 של נתרן גלוקוז dapagli-flflozin על נפרופתיה סוכרתית בחולדות; דלקת, אנגיוגנזה ואפופטוזיס [פאב אלקטרוני לפני ההדפסה]. Life Sci. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. נגיש ב-8 ביוני 2021.
100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Sodiumglucose cotransporter inhibitors and oxidative stress: a update. J Cell Physiol. 2019;234:3231–3237.
101. ערבי HH, Al-Shorbagy MY, Saad MA. הפעלת אוטופגיה ודיכוי אפופטוזיס על ידי dapagliflflozin מחלישה מחלות מעי דלקתיות ניסיוניות בחולדות: מכוונות למסלולי AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE ו-Nrf2/HO-1. Chem Biol Interact. 2021;335:109368.
102. Forbes JM, Thorburn DR. חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי בחולי סוכרתמחלת כליות. נט ר' נפרול. 2018;14:291–312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. מיטוכונדריה בוויסות החסינות המולדת והסתגלנית. חֲסִינוּת. 2015;42:406–417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ, et al. מיטוכונדריה כמרכז מרכזי של מערכת החיסון. חיזור ביול. 2019;26: 101255.
105. שניהם B, Cassel SL. מיטוכונדריה באיתות חיסוני מולד. Transl Res. 2018;202:52–68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. מטבוליזם ככוח מנחה לחסינות. Nat Cell Biol. 2019;21:85–93.
107. West AP, Brodsky IE, Rahner C, et al. איתות TLR מגביר פעילות קוטל חיידקים מקרופאגים באמצעות ROS מיטוכונדריאלי. טֶבַע. 2011;472:476–480.
108. Galvan DL, Green NH, Danesh FR. סימני ההיכר של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה במחלת כליות כרונית. כליות אינט. 2017;92:1051–1057.
109. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. הNrf2רשת רגולטורית מספקת ממשק בין חיזור לחילוף חומרים ביניים. מגמות Biochem Sci. 2014;39:199–218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. The KEAP1-NRF2מערכת: מכשיר חיישן-אפקטור מבוסס תיול לשמירה על הומאוסטזיס חיזור. Physiol Rev. 2018;98:1169–1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y, et al. ויסות Nrf2 על ידי מיני חמצן תגובתיים במיטוכונדריה בפיזיולוגיה ופתולוגיה. ביומולקולות. 2020;10:320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, et al. Nrf2 משפיע על ביו-אנרגטיה תאית על ידי שליטה בזמינות המצע לנשימה מיטוכונדריה. ביול פתוח. 2013;2:761–770.
113. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. התפקיד המתהווה שלNrf2בתפקוד המיטוכונדריאלי. Free Radic Biol Med. 2015;88:179–188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D, et al. מתח חמצוני במחלת כליות כרונית. רופא ילדים נפרול. 2019;34:975–991.
115. טין A, Grams ME, Ashar FN, et al. קשר בין מספר העתקות ה-DNA המיטוכונדריאלי בדם היקפי לבין אירוע CKD בסיכון לטרשת עורקים במחקר קהילות. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2467–2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A, et al. ביטוי מופחת של שרירי השלד של פפטידים שמקורם במיטוכונדריה הומנין ו-MOTS-C וNrf2במחלת כליות כרונית. Am J Physiol Ren Physiol. 2019;317:F1122–F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW, et al. מלטונין מדכא פיברוזיס של קליפת המוח בכליות על ידי עיכוב ארגון מחדש של שלד ציטוניים ותפקוד לקוי של המיטוכונדריה באמצעות ויסות של miR- 4516. Int J Mol Sci. 2020;21:5323.
118. Console L, Scalise M, Giangregorio N, et al. הקשר בין הפרעה בחמצון חומצות השומן המיטוכונדריות לבין פגיעה בכליות. פרונט פיזיול. 2020;11:794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA, et al. נוקאאוט קולגן COL4A3: מודל עכבר לתסמונת אלפורט אוטוזומלית. Genes Dev. 1996;10:2981–2992.
120. Cosgrove D. Glomerular pathology בתסמונת אלפורט: פרספקטיבה מולקולרית. רופא ילדים נפרול. 2012;27:885–890.
121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D, et al. Integrin alpha1beta1 וגורם גדילה מתמיר-beta1 ממלאים תפקידים ברורים בפתוגנזה של אלפורט גלומרולרית ומשמשים כמטרות כפולות לטיפול מטבולי. אם ג'יי פאתול. 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, et al. עיצוב מחקר ומאפיינים בסיסיים של ניסוי CARDINAL: מחקר שלב 3 של מתיל ברדוקסולון בחולים עם תסמונת אלפורט. Am J Nephrol. 2021;52:180–189.
123. לי X, עורך. פוליציסטימחלת כליות. קנזס סיטי, KS: Codon Publications; 2015.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA, et al. קשר זמני בין התפתחות ציסטה כלייתית, יתר לחץ דם והיפרטרופיה לבבית במודל עכברוש חדש של פוליציסטי אוטוזומלית רצסיביתמחלת כליות. כליות לחץ דם ר. 2007;30:129–144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX, et al. גורם מעכב נדידת מקרופאגים מקדם צמיחת ציסטה אצל פוליציסטיותמחלת כליות. J Clin Invest. 2015;125:2399–2412.
126. Karihaloo A, Koraishi F, Huen SC, et al. מקרופאגים מעודדים צמיחת ציסטה במחלת כליות פוליציסטית. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1809–1814.
127. Park EY, Seo MJ, Park JH. השפעות של גנים ספציפיים המפעילים RAGE על פוליציסטיותמחלת כליות. Am J Nephrol. 2010;32:169–178.
128. Gardner KD Jr, Burnside JS, Elzinga LW, Locksley RM. ציטוקינים בנוזלים מכליות פוליציסטיות. כליות אינט. 1991;39:718–724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S, et al. מסלול מתווך גידול נמק פקטורלפא המקדם פוליציסטי אוטוזומלי דומיננטימחלת כליות.נאט מד. 2008;14:863–868.
130. וויאט RJ, ג'וליאן BA. IgA נפרופתיה. N Engl J Med. 2013;368:2402–2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT, et al. התפקיד המתהווה של הפתוגנזה של נפרופתיה IgA. J Clin Med. 2018;7:225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. תובנות חדשות על הפתוגנזה של נפרופתיה IgA. רופא ילדים נפרול. 2018;33: 763–777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA נפרופתיה. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:677–686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW, et al. הפעלה של תאי אפיתל צינוריים על ידי TNF-alpha שמקורו במזנגיה: תקשורת גלומרולוטובולרית בנפרופתיה של IgA. כליות אינט. 2005;67:602–612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. פגיעה בפודוציטים הנגרמת על ידי ציטוקינים שמקורם במזנגיה בנפרופתיה של IgA. השתלת חוגה של Nephrol. 2009;24:62–72.
136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. הפרשה מצטברת של podocytes בשתן משקפת התקדמות המחלה בנפרופתיה IgA ו-Schönlein-Henoch purpura nephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:231–238.
137. Wang C, Ye Z, Peng H, et al. השפעת אימונוגלובולין A1 מצטבר מחולי נפרופתיה אימונוגלובולין A על ביטוי נפרין בפודוציטים. נפרולוגיה (קרלטון). 2009;14:213–218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. הפעלה של פודוציטים על ידי TNF-alpha שמקורו במזנגיה: תקשורת גלומרולו-פודוציטית בנפרופתיה של IgA. Am J Physiol Ren Physiol. 2008;294:F945–F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF, et al. Antroquinonol מפחית מודל נפרופתיה מואצת ומתקדמת של IgA בעכברים על ידי הפעלתNrf2מסלול ועיכוב תאי T ו-NLRP3 inflflammasome. Free Radic Biol Med. 2013;61: 285–297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. מנגנונים דלקתיים כסמנים ביולוגיים חדשים ומטרות טיפוליות לסוכרתייםמחלת כליות.עו"ד Chronic Kidney Dis. 2018;25:181–191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. דלקת בחולי סוכרתמחלת כליות. World J סוכרת. 2014;5:431–443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. תפקידם של ציטוקינים דלקתיים בנפרופתיה סוכרתית. J Am Soc Nephrol. 2008;19:433–442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. מולקולות דלקתיות ומסלולים בפתוגנזה של נפרופתיה סוכרתית. נט ר' נפרול. 2011;7:327–340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, et al. קשר של סמנים דלקתיים בשתן וירידה כלייתית בחולי סוכרת מיקרו אלבומינורית מסוג 1. J Am Soc Nephrol. 2008;19: 789–797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, et al. ציטוקינים דלקתיים בנפרופתיה סוכרתית. J Diabetes Res. 2015;2015:948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, et al. חתימה של חלבונים דלקתיים במחזור והתפתחות של מחלת כליות סופנית בסוכרת. נאט מד. 2019;25: 805–813.
147. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P, et al. סמני שלב אקוטי של דלקת ומבנה גלומרולרי בחולים עם סוכרת מסוג 2. J Am Soc Nephrol. 2005;16 (תוספת 1): S78–S82.
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, et al. טיפול אנטי דלקתי מווסתNrf2-שמור 1 בכליות מחולדות עם סוכרת. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo M, et al. מניעה של נפרופתיה סוכרתית הנגרמת על ידי סטרפטוזוטוצין על ידי MG132: תפקידים אפשריים שלNrf2ואי.ק.ב. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3671751.
150. Wiggins RC. הספקטרום של פודוציטופתיות: השקפה מאחדת של מחלות גלומרולריות. כליות אינט. 2007;71: 1205–1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. כיצד פרוטאינוריה גורמת לנזק כלייתי מתקדם? J Am Soc Nephrol. 2006;17: 2974–2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. פתופיזיולוגיה של גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית. רופא ילדים נפרול. 2007;22:350–354.
153. Benz K, Büttner M, Dittrich K, et al. אפיון חדירת תאי מערכת החיסון הכלייתיים בילדים עם תסמונת נפרוטית. רופא ילדים נפרול. 2010;25:1291–1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto A, et al. גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית פעילה קשורה לחמצון מסיבי של אלבומין פלזמה. J Am Soc Nephrol. 2007;18: 799–810.
155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV, et al. השפעת ציטוקינים Th1 ו-Th2 בהתקדמות של תסמונת נפרוטית אידיופטית עקב גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית ומחלת שינוי מינימלי. ג'יי נפרופתול. 2017;6:187–195.
156. האריס RC, Neilson EG. לקראת תיאוריה מאוחדת של התקדמות כליות. עננו ר' מד. 2006;57:365–380.
157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J, et al. שינויים אימונולוגיים מעורבים בפתוגנזה של גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית. BioMed Res Int. 2016;2016:2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. תפקיד של הפעלת מערכת האנגיוטנסין התוך-כליתית, עקה חמצונית, דלקת ופגיעה בגורם גרעיני-אריתרואיד-2- פעילות הקשורה לגורם 2 בהתקדמות של גלומרולוסקלרוזיס מוקדית. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337:583–590.
