עייפות הקשורה לסרטן: מנגנונים, גורמי סיכון וטיפולים

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

ג'וליאן אי באוור, Ph.D.

תַקצִיר

עייפותהיא אחת מתופעות הלוואי השכיחות והמציקות ביותר של סרטן והטיפול בו ועלול להימשך שנים לאחר סיום הטיפול אצל שורדים בריאים אחרת.עייפות הקשורה לסרטןגורם להפרעה בכל ההיבטים של איכות החיים ועלול להוות גורם סיכון להישרדות מופחתת. השכיחות ומהלך העייפות בחולי סרטן אופיינו היטב, וישנה הבנה גוברת של המנגנונים הביולוגיים הבסיסיים. דלקת התגלתה כמסלול ביולוגי מרכזי לעייפות הקשורה לסרטן, עם מחקרים המתעדים קשרים בין סמני דלקת ועייפות לפני, במהלך ובמיוחד לאחר הטיפול. קיימת שונות ניכרת בחוויה של עייפות הקשורה לסרטן שאינה מוסברת על ידי מחלה או מאפיינים הקשורים לטיפול, מה שמצביע על כך שגורמי מארח עשויים למלא תפקיד חשוב בהתפתחות והתמדה של סימפטום זה. ואכן, מחקרים אורכיים החלו לזהות גורמי סיכון גנטיים, ביולוגיים, פסיכו-סוציאליים והתנהגותיים עבורעייפות הקשורה לסרטן. בהתחשב באופי הרב-פקטורי של עייפות הקשורה לסרטן, מגוון גישות התערבות נבדקו בניסויים מבוקרים אקראיים, כולל פעילות גופנית, טיפולים פסיכו-סוציאליים, גוף-נפש וטיפולים תרופתיים. למרות שאין כיום תקן זהב לטיפול בעייפות, כמה מהגישות הללו הראו השפעות מועילות וניתן להמליץ ​​עליהם לחולים. דוח זה מספק מצב של סקירה מדעית של מנגנונים, גורמי סיכון והתערבויות עבורעייפות הקשורה לסרטן, עם התמקדות במחקרי אורך עדכניים וניסויים אקראיים שכוונו לחולים עייפים.

מילות מפתח:עייפות הקשורה לסרטן

מבוא

למרות השכיחות וההשפעה השלילית של עייפות הקשורה לסרטן, סימפטום זה אינו מדווחעל ידי מטופלים ומתת טיפול על ידי רופאים18. אחד החסמים להערכה וניהול של עייפות עשוי להיות חוסר מידע על מנגנונים העומדים בבסיס סימפטום זה, גורמי סיכון וטיפולים יעילים. סקירה זו תסכם את העבודה האחרונה על המנגנונים הביולוגיים העומדים בבסיס העייפות הקשורה לסרטן, תוך התמקדות בדלקת כמסלול מפתח. בנוסף, ייבחנו גורמי סיכון לעייפות, שכן עדויות הולכות וגדלות מצביעות על כך שרק חולים מסוימים נמצאים בסיכון לעייפות קשה ומתמשכת. הזיהוי של גורמי סיכון פוטנציאליים הוקל על ידי מחקרים אורכיים עדכניים שהעריכו גורמי סיכון לפני טיפול לעייפות במהלך הטיפול ואחרי הטיפול. לבסוף, ייבדקו התערבויות לעייפות הקשורה לסרטן, כולל פעילות גופנית, גישות פסיכו-סוציאליות, גוף-נפש וגישות פרמקולוגיות. ההתמקדות כאן היא על ניסויים מבוקרים אקראיים שמטרתו במיוחד עייפות, ובמיוחד אלו שרשמו חולים עייפים.

מנגנונים לעייפות הקשורה לסרטן

עייפות בחולי סרטן היא רב-גורמית ועשויה להיות מושפעת ממגוון גורמים דמוגרפיים, רפואיים, פסיכו-סוציאליים, התנהגותיים וביולוגיים. במונחים של גורמים דמוגרפיים, מצב משפחתי והכנסה נקשרו לעייפות הקשורה לסרטן בחלק מהדיווחים, כאשר חולים לא נשואים בעלי הכנסה נמוכה יותר למשק בית מדווחים על רמות גבוהות יותר של עייפות6, 19. הדבר מצביע על כך שגורמים הקשריים (למשל, היעדר בן זוג שיכול לספק תמיכה אינסטרומנטלית ורגשית) עשוי להשפיע על החוויה של סימפטום זה. גורמים תורמים פוטנציאליים אחרים כוללים בין היתר מחלות נלוות רפואיות, תרופות, בעיות תזונתיות, הפרעה פיזית, הפרעות במצב הרוח ותסמינים גופניים20. עם זאת, עייפות מתרחשת לעתים קרובות בחולים שהם בריאים אחרת ויש להם מעט אם אחד מהגורמים התורמים הללו, מה שמצביע על כך שתהליכים אחרים עשויים להיות גם בעבודה. יש לציין, גורמים הקשורים לטיפול (למשל, סוג הטיפול, עוצמת המינון) אינם קשורים בעקביות לעייפות, במיוחד בתקופה שלאחר הטיפול.

מגוון מנגנונים ביולוגיים של CRF הוצעו ונחקרו במהלך שני העשורים האחרונים21, 22. אלה כוללים אנמיה, חוסר ויסות ציטוקינים, חוסר ויסות של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA), חמישה הידרוקסטריפטופאנים (5-HT) הפרעות בוויסות הנוירוטרנסמיטר. , ושינויים במטבוליזם של אדנוזין טריפוספט ושרירים, בין היתר. עד כה, המנגנון שזכה להכי הרבה תשומת לב ותמיכה אמפירית הוא חוסר ויסות ציטוקינים, עם התמקדות בציטוקינים פרו-דלקתיים.

דלקת ועייפות הקשורה לסרטן

האפשרות שתהליכים דלקתיים עשויים להיות מעורבים באטיולוגיה של עייפות הקשורה לסרטן נובעת ממחקר בסיסי על איתות עצבי-אימוני. גוף העבודה הזה הוכיח שציטוקינים דלקתיים היקפיים יכולים לאותת למערכת העצבים המרכזית ליצור סימפטומים של עייפות ושינויים התנהגותיים אחרים באמצעות שינויים בתהליכים עצביים23, 24 (תיבה 2). בהקשר הסרטני, החוקרים הציעו שגידולים והטיפולים המשמשים למיגורם יכולים להפעיל את רשת הציטוקינים הפרו-דלקתיים, מה שמוביל לתסמינים של עייפות באמצעות איתות ציטוקינים במערכת העצבים המרכזית25-27. בתקופה שלפני הטיפול, הגידול עצמו עשוי להוות מקור לציטוקינים מעודדי דלקת28, 29 בעוד שבמהלך הטיפול עלולים להיווצר ציטוקינים בתגובה לנזק לרקמות מהקרנות או כימותרפיה28, 30. התגובה הדלקתית עשויה להימשך גם לאחר סיום הטיפול כאשר המארח מנסה להתמודד עם פתוגנזה מתמשכת ושינויים בהומאוסטזיס. יש לציין, גורמים אחרים מלבד סרטן והטיפול בו יכולים להשפיע על פעילות דלקתית, כולל סיכון פסיכולוגי, התנהגותי וביולוגי.

גורמים. כאן, אנו רואים מחקרים אנושיים שבדקו קשרים בין דלקת ועייפות בחולים לפני, במהלך ואחרי טיפול בסרטן. מחקרים אלו בחנו מגוון של סמנים דלקתיים, כולל ריכוזים במחזור של הציטוקינים הפרו-דלקתיים IL-1, TNF- ו-IL-6 וסמנים של פעילותם, כולל IL-1 אנטגוניסט לקולטן (IL-1RA), הקולטן המסיס TNF (sTNFR), הקולטן המסיס ל-IL-6 (sIL-6R), וחלבון תגובתי C (CRP). כמו כן, יטופלו שינויים במערכות ביולוגיות אחרות אשר נקשרו לעייפות הקשורה לסרטן.

דלקת ועייפות לפני טיפול בסרטן

קומץ מחקרים בדקו קשרים בין דלקת ועייפות לפני הטיפול. בחולים עם לוקמיה מיאלוגנית חריפה או תסמונת מיאלודיספלסטית שאובחנה לאחרונה, רמות של מספר סמנים דלקתיים היו מתואמים עם סימפטומים של עייפות31. תוצאות דומות הופיעו במחקרים שנערכו עם חולות סרטן השחלות שהוערכו לפני הניתוח, אשר מצאו קשר חיובי בין ריכוזי פלזמה של IL-6 ועייפות32, 33. מצד שני, מחקר שנערך לאחרונה על חולות סרטן שד שהוערך קודם לכן לניתוח לא נמצאו רמות גבוהות של CRP אצל אלו שסווגו כ"עייפים"34. יתכן שגידולי שד קטנים ומקומיים עשויים שלא לייצר עליות בריכוזי ציטוקינים מערכתיים המספיקים כדי לגרום לתסמינים של עייפות. מחקר אחר שנערך לאחרונה עם חולות סרטן שד שהוערכו לפני כימותרפיה מצא כי עייפות קשורה לעליות ב-CRP35; עם זאת, רוב החולים במחקר זה הוערכו לאחר ניתוח, אשר ידוע כמעורר תגובה דלקתית.

דלקת ועייפות במהלך טיפול בסרטן

טיפול בקרינה וכימותרפיה הם שניים מהסוגים הנפוצים ביותר של טיפול בסרטן, ושניהם קשורים לעלייה בעייפות 36 ולעלייה בסמנים דלקתיים מסוימים 37, 38. לפיכך, החוקרים שיערו שהפעלה של ציטוקינים פרו-דלקתיים עשויה לתרום לעייפות במהלך יַחַס. דיווחים מוקדמים שנערכו עם חולים שעברו טיפול היו סותרים, אולי בשל אילוצים של שיטות מחקר (כולל שימוש באמצעים לא סטנדרטיים לאיתור רמות ציטוקינים) והתמקדו בקשר בין רמות ציטוקינים ועייפות39-42. עם זאת, דוחות עדכניים יותר המשתמשים בניתוח מודלים מעורבים למודל שינויים לאורך זמן הניבו תוצאות חיוביות יותר. במחקר על מטופלות שעברו טיפול בקרינה לסרטן השד או הערמונית בשלבים מוקדמים, מצאנו שעלייה ברמות הסרום של סמנים דלקתיים של אנטגוניסטים לקולטן CRP ו-IL-1 קשורה לעלייה בעייפות43. באופן דומה, בקרב חולות סרטן שד שעברו כימותרפיה, שינויים ב-IL-6 היו קשורים לשינויים בעייפות במהלך הטיפול44. וואנג ועמיתיו בחנו באינטנסיביות תסמיני מחלה וסמנים דלקתיים בחולים שעברו טיפול משולב בקרינה וכימותרפיה עבור סרטן ריאות מתקדם מקומי של המעי הגס, הוושט ותאים לא קטנים45, 46. חוקרים אלה תיעדו עליות חריפות בסמנים של דלקת שהיו בקורלציה עם עליות עייפות ותסמיני מחלה בולטים אחרים. השפעות דומות נראו במחקר על אנשים שעברו השתלת תאי גזע המטופואטיים אלוגניים (הכוללים כימותרפיה במינון גבוה) עבור לוקמיה מיאלוגנית חריפה ותסמונת מיאלודיספלסטית47.

דלקת ועייפות לאחר טיפול אצל חולי סרטן

למרות שהעייפות בדרך כלל פוחתת בשנה שלאחר הטיפול בסרטן, כ-20-30 אחוז מהשורדים בסרטן מדווחים על עייפות מתמשכת שעשויה להימשך 5-10 שנים לאחר הטיפול ואילך8. הקבוצה שלנו תיעדה שינויים עקביים ברשת הציטוקינים הפרו-דלקתיים בקרב חולות סרטן שד עם עייפות מתמשכת לאחר הטיפול, כולל עליות בסמנים במחזור של דלקת48, 49 וייצור ציטוקינים תוך תאי מוגבר על ידי מונוציטים לאחר גירוי LPS49, 50. הראה קשר בין עייפות לעליות ברמות הפלזמה של קולטן TNF מסיס מסוג II (sTNF RII), סמן במורד הזרם של פעילות TNF, אצל שורדות סרטן השד תוך חודש לאחר הטיפול; קשר זה היה חזק במיוחד בקרב נשים שטופלו בכימותרפיה51.

ממצאים אלה שוכפלו בדגימות גדולות יותר של ניצולי סרטן השד. לדוגמה, אלכסנדר וחב'. מצאו עליות משמעותיות ב-CRP אצל שורדות סרטן שד שענו על קריטריונים מחמירים לעייפות הקשורה לסרטן (n=60) ביחס לביקורות לא עייפות (n=104)52. רמות ממוצעות של CRP היו 3.91 מ"ג/ד"ל בקרב הניצולים העייפים (לעומת 2.74 בקבוצה הלא-עייפות), מה שמצביע על דלקת בדרגה נמוכה. במדגם של 633 ניצולי סרטן שד, CRP גבוה יותר היה קשור לסיכויים מוגברים להיות מסווגים כעייפים, שליטה על גיל, גזע, מצב גיל המעבר, שימוש בתרופות נוגדות דיכאון/חרדה, מחלות נלוות רפואיות ו-BMI53. במדגם של 299 ניצולי סרטן השד, Orre et al. מצאו קשר חיובי בין CRP לעייפות שנשאר מובהק לאחר שליטה על גיל, BMI, תסמיני דיכאון, הפרעות שינה, שימוש בתרופות ודירוג בריאות עצמי54. קבוצה זו תיעדה גם קשר חיובי בין דלקתיות

סמנים ועייפות אצל שורדים ארוכי טווח של סרטן האשכים55. באחד ממחקרי האורך הבודדים לבחינת קשרים בין דלקת ועייפות לאחר סיום הטיפול, Schrepf et al. מצאו שירידות ב-IL-6 נמצאו בקורלציה עם ירידה בעייפות בחולות סרטן השחלות בשנה שלאחר סיום הטיפול56.

מספר מחקרים עדכניים בדקו את היסודות המולקולריים של עייפות הקשורה לסרטן על ידי ביצוע ניתוחי ביטוי רחבי הגנום על לויקוציטים של ניצולי סרטן שד עם עייפות מתמשכת בהשוואה לשורדות לא עייפות. מחקר שנערך על ידי הקבוצה שלנו התמקד בתעתיק של גנים הקשורים לדלקת, במיוחד אלה המגיבים למסלול בקרת התעתוק הפרו-דלקתי של NF-KB57. התוצאות הראו כי ניצולי סרטן שד עם עייפות מתמשכת הראו ביטוי מוגבר של גנים המקודדים ציטוקינים פרו-דלקתיים ומתווכים אחרים של הפעלה אימונולוגית. יתרה מכך, ניתוחים ביו-אינפורמטיים מבוססי פרומטור הצביעו על פעילות מוגברת של גורמי שעתוק פרו-דלקתיים NF- κB/Rel בלויקוציטים של ניצולי סרטן שד עייפות, מה שעשוי לבנות את ההבדלים שנצפו בביטוי של גנים הקשורים לדלקת. לעומת זאת, מחקר גישוש של Landmark-Hoyvik et al. מצאו כי ניצולי סרטן שד עייפות הראו ביטוי שונה של גנים המעורבים במסלולי פלזמה או תאי B58. פרופיל ביטוי גנים שימש גם לזיהוי תעתיקי גנים הקשורים לעייפות בחולי סרטן הערמונית, עם כמה עדויות ראשוניות לביטוי מוגבר של גנים הקשורים לדלקת בחולים עייפים59, 60.

חסינות תאית, הפעלה מחדש ויראלית סמויה ועייפות

טיפולים בסרטן עלולים לגרום לשינויים בולטים וממושכים במערכת החיסון התאית61, 62, שעלולים לעמוד בבסיס השינויים בפעילות הדלקתית ותסמיני עייפות נלווים. הקבוצה שלנו תיעדה שינויים באוכלוסיות תאי T ובתאים דנדריטים מיאלואידים אצל שורדות סרטן שד עם עייפות מתמשכת המתואמים עם תהליכים דלקתיים49, 63. קבוצות אחרות הראו שינויים גלובליים יותר במערכת החיסון התאית ביחס לעייפות, כולל עלייה בכמות הלויקוציטים מספרים בקרב ניצולי סרטן שד עייפות52, 58, אם כי השפעות אלו לא שוכפלו באופן עקבי64. אחד ממחקרי האורך הבודדים בתחום זה מצא כי ספירת לויקוציטים מוגברת בתקופה שלאחר הטיפול ניבאה עייפות מתמשכת לאורך מעקב של 2-3 שנים בקרב ניצולי סרטן השד65.

הסבר פוטנציאלי נוסף לתהליכים דלקתיים מוגברים ועייפות בחולי סרטן הוא הפעלה מחדש של וירוסי הרפס סמויים66, 67. מחקר שנערך לאחרונה עם חולות סרטן השד לפני הטיפול מצא כי רמות נוגדנים מוגברות לציטומגלווירוס (CMV) היו קשורות לסבירות גבוהה יותר להתעייפות , כמו גם רמות גבוהות יותר של CRP68. טיפולים בסרטן כגון כימותרפיה מקדמים הפעלה מחדש של ויראלית ועלייה קשורה בסמנים דלקתיים69 אשר עשויות להיות השלכות ארוכות טווח על ויסות החיסון והתאוששות, כמו גם עייפות ותסמינים התנהגותיים אחרים.

שינויים נוירואנדוקריניים ועייפות הקשורה לסרטן

חוסר ויסות ועייפות של ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-אדרנל (HPA)

שינויים בציר ה-HPA הוצעו כמנגנון העומד בבסיס עייפות הקשורה לסרטן, באופן ישיר או באמצעות השפעות על תהליכים דלקתיים. ציר HPA הוא מווסת חשוב של ייצור ציטוקינים ויש לו השפעות אנטי דלקתיות חזקות70. תופעות אלו יכולות להתרחש באמצעות שינויים בייצור הגלוקוקורטיקואידים (כולל פרופילים צירקדיים לא מווסתים) ו/או ירידה ברגישות של הקולטן לגלוקוקורטיקואידים (GR) לקשירת הורמונים71. עדויות ראשוניות מצביעות על שינויים בשני המסלולים בקרב חולים עם עייפות הקשורה לסרטן. במונחים של ייצור קורטיזול, שורדות סרטן שד עם עייפות מתמשכת מציגות שינויים בשיפוע הקורטיזול היומי, עם רמות גבוהות של קורטיזול בערב ביחס לביקורות לא עייפות72. שורדות סרטן שד עייפות מדגימות גם תגובות קורטיזול קהות ללחץ פסיכולוגי73, המתואמות עם עליות בייצור ציטוקינים מגורה ועשויות לעמוד בבסיס פעילות דלקתית מוגברת50. עם זאת, מחקרים לא הראו שינויים בייצור היומי הכולל של קורטיזול או בקורטיזול נטול שתן 24-בשעה אצל ניצולי סרטן שד עם עייפות לאחר טיפול52, 72. בחולות סרטן השחלות, רמות גבוהות יותר של קורטיזול בערב ושונות מופחתת של קורטיזול הקשורים לעייפות לפני תחילת הטיפול74, ונורמליזציה של פרופילי קורטיזול בשנה שלאחר מכן קשורה להפחתה בעייפות56. במונחים של רגישות לקולטן לגלוקוקורטיקואידים, פרופיל שעתוק רחב של לויקוציטים מניצולי סרטן שד עייפות הראה ירידה ניכרת של גנים עם מרכיבי תגובה לקולטן לגלוקוקורטיקואידים, דבר המצביע על מצב של עמידות GR תפקודית57. רגישות מופחתת ל-GR עשויה לתרום לוויסות העל של NF-κB שנצפה בקרב ניצולים עייפים, בהתאם למחקרים הקושרים חוסר רגישות של GR לפעילות מוגברת של NF-κB באוכלוסיות שאינן סרטניות75, 76.

חוסר ויסות ועייפות של מערכת העצבים האוטונומית

דיווחים ראשוניים מצביעים על כך ששינויים במערכת העצבים האוטונומית עשויים להיות רלוונטיים גם לעייפות הקשורה לסרטן. במחקר שנערך על ניצולי סרטן השד, עייפות הייתה קשורה לרמות גבוהות של נוראדרנלין (המלמדות על פעילות סימפטטית מוגברת) ושונות נמוכה יותר בקצב הלב (המעידה על פעילות פאראסימפתטית מופחתת), הן במנוחה והן בתגובה לאתגר פסיכולוגי77. לאחרונה שיחזרנו את הקשר בין עייפות הקשורה לסרטן ו-HRV במנוחה נמוכה יותר במדגם של שורדות סרטן שד לפני גיל המעבר, שנמצאות בסיכון מיוחד לעייפות מוגברת78. כמו ציר HPA, מערכת העצבים האוטונומית מווסתת תהליכים חיסוניים ודלקתיים79, אשר עשויים לתווך השפעות על עייפות הקשורה לסרטן. באופן כללי, פעילות מערכת העצבים הסימפתטית קשורה לפעילות דלקתית מוגברת, בעוד שפעילות מערכת העצבים הפאראסימפתטית קשורה לפעילות דלקתית מופחתת. עם זאת, דלקת לא תיווכה את הקשר בין HRV נמוך ועייפות במדגם שלנו של ניצולי סרטן שד לפני גיל המעבר78, מה שמרמז על כך שמסלולים אחרים עשויים להיות רלוונטיים.

סיכום מנגנונים ביולוגיים

בסך הכל, תוצאות ממחקרים שנערכו עם חולי סרטן וניצולים תומכות בהשערה שתהליכים דלקתיים תורמים לעייפות במהלך ובמיוחד לאחר הטיפול. הקשר בין דלקת לעייפות תועד בעיקר בקרב שורדות סרטן השד, אם כי השפעות דומות נצפו בשורדות סרטן השחלות והאשכים. חשוב לציין, רוב המחקרים בתחום זה שלטו בבלבול ביו-התנהגותי אפשרי, כולל גיל ו-BMI, מה שמצביע על כך שהקשרים בין דלקת ועייפות אינם מונעים על ידי גורמים אלה. הממצאים אינם אחידים לחלוטין, ולא נמצאו קשרים בכל קבוצות המטופלים80, לכל ההיבטים של עייפות55, 81, או לכל הסמנים הדלקתיים51, 54. חוסר עקביות בין מחקרים עשוי לנבוע מהבדלים בהגדרה ובהערכה של הקשורים לסרטן עייפות, מאפיינים הקשורים למחלה ולטיפול, וסוג (ואיכות) של הערכות אימונולוגיות. מרכיבים שונים של רשת הציטוקינים הפרו-דלקתיים עשויים להיות קשורים להיבטים שונים של עייפות, בקבוצות חולים שונות, בשלבים שונים של מסלול הסרטן. לפיכך, חשוב להעריך מרכיבים מרכזיים של רשת הציטוקינים, כמו גם ממדי מפתח של עייפות, תוך שימוש בטכניקות מדידה תקפות ואמינות. יש לציין, אחד הממצאים העקביים ביותר בספרות זו הוא הקשר בין CRP לעייפות שלאחר הטיפול, אולי בגלל ש-CRP נבדק באופן שגרתי במעבדות קליניות רבות (ולכן עשוי להימדד בצורה מהימנה יותר מסמנים אחרים של דלקת) ומשום חריפה השפעות הטיפול נפתרו בשלב זה.

מחקרים תיעדו גם קשרים בין עייפות הקשורה לסרטן ושינויים במערכת החיסון והנוירואנדוקרינית, כולל שינויים בתת-קבוצות של לויקוציטים, הפעלה מחדש של נגיפי הרפס סמויים, קצב קורטיזול לא מווסת, רגישות מופחתת לקולטנים לגלוקוקורטיקואידים ושינויים במערכת העצבים האוטונומית. מערכות אלו קשורות קשר הדוק לדלקת ועשויות להשפיע על עייפות על ידי התחלת או שמירה על פעילות דלקתית מוגברת. בנוסף, לשינויים במערכות אלו עשויות להיות השפעות ישירות על עייפות. בשלב זה, לא ברור אם לשינויים אלה יש תפקיד סיבתי בהתפתחות והתמדה של עייפות הקשורה לסרטן, שכן פעילות במערכות אלו נמדדה בדרך כלל במקביל לעייפות. בנוסף, מכיוון שרוב המחקרים התמקדו בניצולים לאחר טיפול, לא ברור אם השינויים הקשורים לעייפות נבעו על ידי טיפול בסרטן (למשל, השפעות כימותרפיה על מערכת החיסון התאית) או שאולי היו קיימים לפני האבחון והטיפול בסרטן. . לדוגמה, מחקר פרוספקטיבי שנערך לאחרונה עם אנשי צבא הפרוסים לאזור מלחמה מצא שרמות של רגישות GR לפני פריסה חזו התפתחות של עייפות לאחר פריסה82. באופן דומה, ייתכן ששינויים טרום-סרטניים ברגישות ל-GR ובמערכות ביולוגיות אחרות עשויים לשמש גורם סיכון לעייפות הקשורה לסרטן, בהשוואה לגורמי הסיכון הנידונים להלן. נדרשים מחקרים פרוספקטיביים אורכיים כדי לקבוע את תפקידם של שינויים נוירואנדוקריניים וחיסוניים בהופעת עייפות והתמשכותה ואת המנגנונים שבאמצעותם זה מתרחש.

גורמי סיכון לעייפות הקשורה לסרטן

כפי שצוין קודם לכן, העייפות גוברת בדרך כלל במהלך הטיפול בסרטן ומשתפרת בשנה שלאחר סיום הטיפול. עם זאת, קיימת שונות ניכרת בחוויית עייפות לפני, במהלך ואחרי הטיפול19, 83, מה שמצביע על כך שאנשים מסוימים עשויים להיות בסיכון מיוחד לתסמין משבית זה. יש לציין, קיימת גם שונות בתגובה הדלקתית לטיפול, המתואמת עם שונות בעייפות (למשל,43). במהלך השנים האחרונות החלו מחקרים אורכיים לבחון גורמי סיכון לעייפות הקשורה לסרטן, ובעיקר עייפות הנמשכת חודשים או שנים לאחר הטיפול בסרטן. מחקרים בתחום זה התמקדו בעיקר במנבאים דמוגרפיים, רפואיים, התנהגותיים ופסיכו-סוציאליים, אך גורמי סיכון גנטיים מעוררים עניין הולך וגובר. זיהוי של גורמים אלו חשוב לקידום הבנתנו של סימפטום זה ולשיפור הזיהוי והטיפול בחולים פגיעים. בחלק זה, אנו סוקרים את הספרות ההולכת וגדלה ומציעים מסלולים דרכם עשויים גורמים אלה להשפיע על עייפות.

גורמי סיכון גנטיים

לאור העדויות ההולכות וגוברות לכך שדלקת ממלאת תפקיד מפתח בהתפרצות והתמדתה של עייפות הקשורה לסרטן, החוקרים החלו לבחון גורמים גנטיים המשפיעים על פעילות ציטוקינים פרו-דלקתיים כגורמי סיכון פוטנציאליים לעייפות בסביבה הסרטנית. רוב המחקרים הללו השתמשו בגישת גנים מועמדים, תוך התמקדות בפולימורפיזמים של נוקלאוטידים בודדים (SNPs) בגנים הקשורים לדלקת כולל IL1B, IL6 ו-TNF. קיימות עדויות ראשוניות לכך ששונות בגנים אלו קשורות לעייפות הקשורה לסרטן במהלך ואחרי הטיפול. במחקרי אורך עם מטופלים שעברו טיפול בקרינה, פולימורפיזמים ב-TNFA ו-IL6 היו קשורים לעייפות מוגברת לפני, במהלך ובמשך ארבעה חודשים לאחר סיום הטיפול84, 85. פולימורפיזמים ב-TNFA ו-IL6 היו קשורים גם לעלייה בעייפות במחקר אורך קטן של חולי סרטן הערמונית שעוברים טיפול במניעת אנדרוגנים86.

מחקרי חתך שנערכו עם אוכלוסיות סרטן הניבו תוצאות דומות. בשני מחקרים גדולים שנערכו עם חולי סרטן ריאות, פולימורפיזמים ב-IL8 היו קשורים לעייפות מוגברת לפני תחילת הטיפול87, בעוד שפולימורפיזם ב-IL1B ו-IL1RN היו קשורים לעייפות שלאחר הטיפול88. במחקרים שנערכו עם ניצולי סרטן השד, פולימורפיזם ב-TNFA, IL6, IL1B נקשרו לעייפות מוגברת89, 90, אם כי ממצאים אלו לא שוכפלו באופן עקבי91. יש לציין, פולימורפיזם בגנים הקשורים לדלקת נקשרו לעייפות באוכלוסיות חולים אחרות92, 93 ובמטפלים בסרטן85, מה שמצביע על כך שגנים מעודדי דלקת עשויים לשמש גורם סיכון כללי לתסמינים של עייפות. בסך הכל, מחקר בתחום זה תומך בהשערה שתהליכים דלקתיים חשובים לעייפות הקשורה לסרטן ומציע כי וריאנטים גנטיים מסוימים של ציטוקינים עשויים להגביר את הסיכון לתסמין זה. עם זאת, רוב העבודה בוצעה בדגימות קטנות יחסית ודורשת שכפול. בנוסף, סריקה רחבה של הגנום עשויה לסייע בזיהוי גורמי סיכון גנטיים אחרים לעייפות, הקשורים לדלקת או למערכות אחרות21.

גורמי סיכון פסיכולוגיים וביו-התנהגותיים

עייפות לפני טיפול

על פני מחקרים, המנבא החזק והעקבי ביותר לעייפות לאחר הטיפול הוא עייפות לפני הטיפול. מטופלים המדווחים על רמות גבוהות יותר של עייפות לפני הקרנות ו/או כימותרפיה מדווחים גם על עייפות מוגברת מיד לאחר סיום הטיפול94, במהלך השנה שלאחר מכן35, 95, 96 ועד 2.5 שנים לאחר מכן97. במחקרים שהשוו מספר מנבאים, עייפות לפני טיפול התגלתה כאחד המנבאים החזקים ביותר, אם לא החזק ביותר לעייפות בתקופה שלאחר הטיפול35, 95. יחד, ממצאים אלה מצביעים על כך שכל חוסר ויסות ביולוגי, פסיכולוגי או התנהגותי תורם עייפות הקשורה לסרטן עשויה להיות נוכחת לפני תחילת הטיפול.

דִכָּאוֹן

דיכאון הוא עניין מיוחד כגורם סיכון לעייפות הקשורה לסרטן, שכן עייפות ודיכאון נמצאים בקורלציה הדוק באוכלוסיות סרטן98. הקשר בין שני המבנים הללו מורכב; עייפות היא סימפטום של דיכאון, אך עלולה גם לגרום למצב רוח מדוכא עקב הפרעה לפעילויות חברתיות, תעסוקתיות ופנאי. במקום לנסות להבחין בסיבתיות, ייתכן שיהיה יותר אינפורמטיבי לבחון האם הפרעת מצב הרוח מנבאת את תחילתה והתמשכותה של עייפות, וכך ניתן להשתמש בהם לזיהוי חולים פגיעים. אכן, ישנן עדויות ממספר מחקרים אורך שדיכאון וחרדה לפני טיפול מנבאים עייפות הקשורה לסרטן לפני, במהלך ואחרי הטיפול65, 83, 94, 95, 97, 99. יש לציין, רוב המחקרים הללו לא שלטו עבור עייפות לפני הטיפול, ולפיכך התרומה העצמאית של דיכאון מעבר לעייפות הקיימת אינה ברורה לחלוטין. היסטוריה של הפרעת דיכאון מג'ורי (וטיפול בבעיות נפשיות לפני אבחון הסרטן) ניבאה גם עייפות לאחר הטיפול במספר דיווחים65, 100, עם השפעות שנצפו עד 42 חודשים לאחר סיום הטיפול101. לפיכך, נראה כי חולים עם היסטוריה של מחלות נפש ואלה עם מצוקה מוגברת בשלב החריף של אבחון הסרטן והתחלת הטיפול נמצאים בסיכון לעייפות מתמשכת לאחר הטיפול.

הפרעת שינה

כמו מצב רוח מדוכא, הפרעות שינה נמצאות בקורלציה הדוק עם עייפות באוכלוסיות סרטן, וחוקרים שיערו שבעיות שינה עשויות לתרום לתסמיני עייפות בשעות היום102. ואכן, מחקרים שנערכו עם חולות סרטן השד והערמונית שעברו טיפול בקרינה הראו שהפרעות שינה לפני הטיפול קשורות לרמות גבוהות יותר של עייפות לפני, במהלך ועד 6 חודשים לאחר סיום הטיפול83, 99. בחולים עם סרטן גינקולוגי שמתחיל כימותרפיה, רמות גבוהות יותר של הפרעות שינה (מוערכות באופן אובייקטיבי באמצעות אקטיגרפיה) חזו שיאים מוקדמים יותר של עייפות לאחר מכן103. יש לציין, עייפות ניבאה עליות עוקבות במצב הרוח המדוכא במחקר זה, מה שמרמז על אפקט מפל בין התסמינים הללו בשלבים המוקדמים של הטיפול בסרטן. יחד, דיווחים אלו מצביעים על כך שהפרעות שינה עשויות להיות גורם סיכון לעייפות הקשורה לסרטן, אם כי יש צורך במחקר נוסף בתקופה שלאחר הטיפול. מחקרים על שורדי סרטן הראו כי עייפות יכולה להימשך גם כאשר חולים מדווחים על שינה מספקת, מה שמעיד על כך שגורמים אחרים תורמים לשמירה על עייפות לאורך זמן.

פעילות גופנית, חוסר כושר גופני ואינדקס מסת הגוף

חוסר פעילות גופנית נמצא בקורלציה עם עייפות הקשורה לסרטן; מטופלים עייפים יותר מדווחים בדרך כלל על רמות נמוכות יותר של פעילות גופנית 104, 105. חוסר בפעילות גופנית עלול להוביל להפרעה פיזית, מה שהופך את המשימות היומיומיות למאתגרות יותר ופוטנציאל תורם להתפתחות והתמדה של עייפות. ואכן, שורדי סרטן עם עייפות לאחר טיפול מראים ירידה בכושר הלב-נשימה106. עם זאת, מחקרים מעטים בדקו את הקשר הזמני בין פעילות, התניה ועייפות, מה שמקשה על קביעת סיבתיות. ישנן עדויות ממחקרי אורך שרמות נמוכות יותר של פעילות גופנית לאחר סיום הטיפול מנבאות עייפות מתמשכת בקרב ניצולי סרטן השד19, 107, אם כי עייפות מוגברת במהלך הטיפול עשויה להקדים (וגרמה) פעילות גופנית נמוכה יותר בדיווחים אלו. בכל מקרה, רמות נמוכות של פעילות גופנית וירידה קשורה בכושר הלב-נשימה עשויות למלא תפקיד חשוב בהתפתחות ו/או התמדה של עייפות הקשורה לסרטן. מדד מסת גוף מוגבר (BMI) נקשר גם לעייפות, ומחקר אורך שנערך בקרב נשים עם סרטן שד בשלב מוקדם מצא כי BMI היה אחד מנבאים מרכזיים לעייפות ב-619 ו-42 חודשים לאחר הטיפול101. מדד מסת הגוף גם ניבא עייפות מתמשכת במחקר אורך של ניצולי סרטן שד לאחר טיפול, מעל ומעבר לגורמי סיכון אחרים65.

התמודדות והערכה

תגובות פסיכולוגיות לאבחון וטיפול בסרטן יכולות גם להשפיע על תסמיני עייפות. בפרט, הנטייה ל"קטסטרופה", או לעסוק בהצהרות עצמיות ומחשבות שליליות לגבי עייפות (למשל, אני מתחיל לחשוב על כל

דברים רעים אפשריים שעלולים להשתבש בקשר לעייפות; אני אומר לעצמי שאני לא חושב שאני יכול לשאת את העייפות יותר) היה קשור לרמות גבוהות יותר של עייפות במהלך108 ועד 42 חודשים לאחר הטיפול100, 101 במחקר עם חולות סרטן השד. אכן, קטסטרופה היה אחד המנבאים החזקים ביותר של עליות מתמשכות בעייפות בדיווחים אלה. באופן דומה, מטופלים המצפים לחוות עייפות נוטים יותר לדווח על עייפות מוגברת לאחר ניתוח סרטן109. לפיכך, נראה כי הציפיות השליליות ואסטרטגיות ההתמודדות של המטופלים בשלב מוקדם במסלול הסרטן מציבים אותם בסיכון מוגבר לעייפות לאחר הטיפול.

גורמי סיכון פסיכו-סוציאליים אחרים

עדויות מתפתחות זיהו גורמי סיכון פסיכולוגיים אחרים לעייפות הקשורה לסרטן. חשיפה ללחץ בילדות, לרבות חוויות של התעללות והזנחה, קשורה לעייפות מוגברת במחקרי חתך של ניצולי סרטן השד 110, 111. ממצאים אלו תואמים מחקר שנערך באוכלוסיות שאינן סרטניות והראו שמתח בחיים המוקדמים קשור לעלייה בגיל הרך. סיכון לעייפות112-114. בדידות קשורה גם לעייפות מוגברת בקרב חולי סרטן (ומבוגרים יותר) ומנבאת עלייה בעייפות לאורך זמן115.

סיכום ומנגנונים

מספר הולך וגדל של מחקרים אורכיים זיהו גורמי סיכון לעייפות במהלך ואחרי טיפול בסרטן. אלה כוללים גורמי סיכון גנטיים (SNPs בגנים הקשורים לדלקת), גורמים פסיכו-סוציאליים (עייפות טרום-טיפול, דיכאון והפרעות שינה, תהליכי התמודדות והערכה לא מתפקדים, בדידות, מתח מוקדם בחיים) וגורמים ביו-התנהגותיים (אי פעילות גופנית, גוף מוגבר מדד המסה). רבים מהגורמים הללו קשורים לתהליכים דלקתיים, לרבות דיכאון, הפרעות שינה, חוסר פעילות גופנית, מדד מסת הגוף, מתח מוקדם בחיים ובדידות. אנשים עם גורמי סיכון אלה עשויים להיות בעלי פעילות דלקתית מוגברת כבר בזמן האבחנה, מה שמגביר את הסיכון לעייפות לפני הטיפול. בנוסף, גורמים אלו עשויים להגביר את התגובה הדלקתית לאבחון ולטיפול. ואכן, במחקרים ניסיוניים שנערכו עם דגימות שאינן סרטניות, אנשים עם היסטוריה של דיכאון ולחץ חיים מוקדם מראים תגובה דלקתית מוגזמת לאתגר פסיכו-חברתי 116, 117. המנגנונים שבאמצעותם גורמי סיכון אלו ואחרים משפיעים על עייפות הם נושא חשוב לעתיד מחקר. זה עשוי להיות שימושי גם להבחין בין גורמים המגבירים את הסיכון לעייפות במהלך הטיפול (גורמים מזרזים) לבין אלו שמובילים להתמדתה בתקופה שלאחר הטיפול (גורמים מנציחים)96. עד כה, המחקרים התמקדו בעיקר בתקופה שבמהלך הטיפול ומיד לאחריו, או בשנים שלאחר סיום הטיפול. מחקרים אורכיים העוקבים אחר מטופלים מהטיפול המקדים לתקופת ההישרדות יאירו אילו גורמים חשובים ביותר לעייפות חריפה ומתמשכת יותר. זה יעזור לזהות מטרות מתאימות להתערבות בשלבים שונים של מסלול הסרטן.

טיפולים לעייפות הקשורה לסרטן

נעשה שימוש במגוון מגוון של גישות טיפול לטיפול בעייפות הקשורה לסרטן במהלך ואחרי הטיפול בסרטן. ואכן, סקירה עדכנית של הספרות הראתה כי יותר מ-170 מחקרי התערבות שכללו עייפות כתוצאה ראשונית או משנית נערכו בחולים עם סרטן20. אלה כוללים פעילות גופנית, התערבויות פסיכו-סוציאליות, גוף-נפש והתערבויות תרופתיות. אולי בגלל שהאטיולוגיה של עייפות הקשורה לסרטן היא רב-גורמית ועדיין לא מובנת, אין כיום "תקן זהב" לטיפול בסימפטום הזה. ובכל זאת, מספר גישות אלו הוכחו כמועילות בהפחתת עייפות הקשורה לסרטן, כפי שנסקר להלן.

תרגיל

יש מספר גדול וגדל של ניסויים אקראיים מבוקרים של פעילות גופנית כטיפול בעייפות הקשורה לסרטן. מטה-אנליזה אחת עדכנית של ספרות זו זיהתה 56 מחקרים אקראיים מבוקרים שחקרו את ההשפעות של פעילות גופנית על עייפות הקשורה לסרטן118. תוצאות ממטא-אנליזה זו הצביעו על כך שפעילות גופנית הייתה יעילה יותר מבקרה בהפחתת עייפות, עם גודל השפעה ממוצע של -0.27. ממצאים אלה דומים למטא-אנליזות אחרות אחרונות של התערבויות בפעילות גופנית לעייפות הקשורה לסרטן, אשר הניבו גדלי אפקטים בטווח של −{{10}}.30 עד −0.38119–123, מה שמצביע על השפעה מתונה . השפעות מועילות של פעילות גופנית על עייפות נצפו בניסויים שנערכו עם מטופלים במהלך ואחרי הטיפול, מה שמצביע על כך שפעילות גופנית יכולה להועיל בשלבים שונים של מסלול המחלה. במהלך הטיפול, פעילות גופנית עשויה לחסום עליות הקשורות לטיפול בעייפות, בעוד שפעילות גופנית עשויה להפחית עייפות בקרב מטופלים לאחר סיום הטיפול121. אילו צורות פעילות גופנית מועילות במיוחד לעייפות? תוצאות מטה-אנליזות מצביעות על כך שמשטרי אימון אירוביים קשורים להפחתה משמעותית בעייפות הקשורה לסרטן118, 121. השפעות מעורבות יותר נראות לפעילות גופנית התנגדות118, 122, 124. מספר משטרי אימונים אירוביים שונים הראו השפעות מועילות על עייפות , החל מתכניות ביתיות125 לתוכניות מעבדתיות בפיקוח126. הנחיות מהמכללה האמריקאית לרפואת ספורט (ACSM) ממליצות לחולי סרטן ולניצולי סרטן לעסוק לפחות 150 דקות של פעילות אירובית בעצימות בינונית מדי שבוע, בהתאם להמלצות לאוכלוסייה הכללית127. ניסויי פעילות גופנית שנערכו עם חולי סרטן מתחילים לעתים קרובות ברמות מתונות יותר של פעילות גופנית העולות במינון ובעצימות לאורך זמן125. הנחיות ACSM ממליצות עוד כי יש להתאים את הפעילות הגופנית לחולה הסרטן הבודד כדי לקחת בחשבון את סובלנות הפעילות הגופנית ואבחון ספציפי וכי מטופלים יהיו במעקב צמוד כדי להתקדם בבטחה בעצימות הפעילות הגופנית ולהימנע מפציעה. מגבלה חשובה אחת של הספרות על פעילות גופנית לעייפות הקשורה לסרטן היא היעדר מחקרים שהתמקדו במיוחד בחולים עייפים. ניסויים אלה בדרך כלל לא רשמו מטופלים שתומכים בעייפות, אלא לקחו את כל המטופלים שעומדים בקריטריונים מתאימים אחרים. לפיכך, לא ברור אם התערבויות אלו יהיו ברות ביצוע או יעילות עבור חולים עם עייפות חמורה יותר. אכן, עייפות עשויה להוות מחסום משמעותי להשתתפות בהתערבויות פעילות גופנית, במיוחד בקרב חולי סרטן128. עבור חולים אלה, אסטרטגיות אחרות עשויות להיות מתאימות יותר.

התערבויות פסיכו-חברתיות

קיימת ספרות גדולה על התערבויות פסיכו-סוציאליות לחולי סרטן ולניצולי סרטן129, ורבים מהניסויים הללו כללו מדדים של עייפות. מטא-אנליזות של ניסויי התערבות פסיכו-סוציאלית שכללו עייפות כתוצאה ראשונית או משנית הראו הפחתות בעייפות ביחס לבקרה, כאשר גדלי השפעות נעים בין -0.10 ל-0.30, מה שמצביע על ירידה קטנה להשפעה מתונה 130–132. גדלי ההשפעה הצנועים יותר שנראו בניסויים אלה ביחס להתערבויות בפעילות גופנית עשויים לנבוע מהעובדה שרובם התמקדו בהפחתת מתח ושיפור איכות החיים הכללית ולא כללו עייפות כמוקד או תוצאה עיקרית. כאן, אנו סוקרים מחקרים אקראיים מבוקרים של התערבויות פסיכו-סוציאליות שהתמקדו יותר בעייפות הקשורה לסרטן, כולל אלו שרשמו חולים עייפים.

מספר התערבויות מכוונות לעייפות בקרב חולים שעוברים טיפול בסרטן. במחקר אחד, חולות סרטן השד שהחלו כימותרפיה קיבלו 3-תכנית חינוך ותמיכה פרטנית לעייפות שהועברה במרפאה ובטלפון133. ההתערבות חסמה את העלייה החריפה בעייפות שנצפתה בקרב משתתפי קבוצת הביקורת שעברו טיפול, אם כי השפעה זו לא נמשכה. ניסוי נוסף שנערך עם מדגם מעורב של חולי סרטן שעברו כימותרפיה מצא שהתערבות פרטנית של 3- המתמקדת במחשבות והתנהגות הקשורות לעייפות הובילה להפחתה גדולה יותר בעייפות חודש לאחר סיום הטיפול מאשר טיפול רגיל134. גישה קוגניטיבית התנהגותית בשילוב היפנוזה הראתה גם השפעות מועילות על עייפות בקרב חולות סרטן השד העוברות טיפול בקרינה; באופן ספציפי, ההתערבות חסמה את העלייה בעייפות שנצפתה בביקורות135.

התערבויות פסיכו-חינוכיות שנערכו בתקופה שלאחר הטיפול הוכיחו גם השפעות מועילות על עייפות. The Moving Beyond Cancer Trial, ניסוי מבוקר רב-מרכזי, אקראי בחולות סרטן שד שסיימו לאחרונה טיפול, מצא שסרטון פסיכו-חינוכי קצר שכלל מידע על עייפות (כמו גם מודלים של פעילות גופנית) הוביל לשיפורים משמעותיים בעייפות ביחס ל-Moving Beyond Cancer Trial. שליטה 136. באופן דומה, התערבות פסיכו-חינוכית קצרה מבוססת קבוצה עבור חולות סרטן השד שכללה גם פעילות גופנית הובילה לשיפורים משמעותיים בעייפות137. עד כה, רק שני מחקרי התערבות פסיכו-סוציאליים השתמשו בעייפות כקריטריון כניסה להשתתפות בניסוי. שניהם נערכו עם ניצולי סרטן שדיווחו על עייפות בינונית עד קשה. Gielissen ועמיתיו חילקו באקראי 112 שורדי סרטן עייפים לטיפול קוגניטיבי התנהגותי פרטני או שליטה ברשימת המתנה138. הטיפול התמקד בהנצחת גורמים לעייפות מתמשכת, כולל קוגניציות לא תפקודיות הנוגעות לעייפות, התמודדות לקויה, פחד מהישנות, חוסר ויסות בדפוסי שינה ופעילות ותמיכה חברתית נמוכה. הם מצאו ירידה משמעותית בעייפות בקבוצת ההתערבות ביחס לבקרות שנשמרו לאורך מעקב ארוך טווח (1-4 שנים)139. Yun et al. העבירו באקראי 273 ניצולי סרטן עייפים לתוכנית 12-שבועית, מבוססת אינטרנט, מותאמת אישית, המבוססת על הנחיות עייפות של National Comprehensive Cancer Network (NCCN)140. תוכנית זו סיפקה מידע על עייפות הקשורה לסרטן, כמו גם שימור אנרגיה, פעילות גופנית, היגיינת שינה, ניהול מצוקה, תזונה ושליטה בכאב. התוצאות הראו ירידה משמעותית בעייפות בקבוצת ההתערבות ביחס לביקורות.

בסך הכל, מחקרים אלה מצביעים על כך שלחינוך מטופלים לגבי עייפות הקשורה לסרטן ומתן להם אסטרטגיות קוגניטיביות והתנהגותיות לניהול תסמיני עייפות (כולל פעילות גופנית) יכולים להיות השפעות מועילות על עייפות, הן במהלך הטיפול והן לאחריו. עדויות ראשוניות מצביעות גם על כך שהתערבויות אינטנסיביות יותר המכוונות לעייפות שלאחר הטיפול, הן באופן אישי והן מבוססות אינטרנט, עשויות להיות יעילות עבור שורדי סרטן עייפים.

התערבויות גוף-נפש

קיים עניין רב בגישות גוף-נפש בקרב חולי סרטן, ומספר גדל והולך של מחקרים אקראיים העריכו את היעילות של התערבויות גוף-נפש לשיפור הבריאות והרווחה באוכלוסייה זו 141-143. אנו מתמקדים כאן במחקרים שהשתמשו בעייפות כקריטריון כניסה להשתתפות במחקר, כולל ניסויים של דיקור סיני, מדיטציית מיינדפולנס, יוגה וטיפול בביו-שדה. שלושה ניסויים בדיקור סיני כוונו לנפגעי סרטן עם עייפות בינונית עד חמורה לאחר כימותרפיה. הגדול מבין הניסויים הללו חילק באקראי 302 מטופלים ל-6 שבועות של דיקור או טיפול רגיל וראה שיפור משמעותי בעייפות בקבוצת הדיקור144. ממצאים אלו עולים בקנה אחד עם מחקר פיילוט קודם שנערך על ידי קבוצה זו שראה השפעות מועילות של דיקור סיני ביחס לאקופרסורה אמיתית או מדומה על עייפות לאחר כימותרפיה145. עם זאת, בניסוי שהשווה דיקור לדיקור מדומה לנפגעי סרטן עם עייפות לאחר כימותרפיה, לא נצפו הבדלים קבוצתיים146.

בהתבסס על ספרות הולכת וגדלה על ההשפעות המועילות של מדיטציית מיינדפולנס, ואן דר לי ועמיתיו הקצו באופן אקראי 100 ניצולי סרטן עם עייפות חמורה לתוכנית 9-שבוע של טיפול קוגניטיבי מבוסס מיינדפולנס או בקרת רשימת המתנה147. ההתערבות נועדה לעזור למטופלים להיות מודעים לתגובות אוטומטיות שעלולות להיות לא מסתגלות, כולל רגשות, מחשבות והתנהגויות, והתמקדה במיוחד בעייפות הקשורה לסרטן. מטופלים שחולקו אקראית לקבוצת ההתערבות הראו הפחתות משמעותיות בעייפות לאחר הטיפול, שנשמרו במשך 6-חודש מעקב. הקבוצה שלנו ערכה התערבות יוגה מבוססת איינגאר עבור חולות סרטן שד עם עייפות מתמשכת148. ההתערבות של 12-שבוע נועדה במיוחד לעייפות וכללה תנוחות שהאמינו כי הן יעילות לשיפור הסימפטום הזה, כולל תנוחות משקמות, היפוכים פסיביים וכפיפות לאחור פסיביות. תוכנית יוגה מיוחדת זו הובילה לשיפורים משמעותיים בעייפות ביחס למצב השליטה בחינוך הבריאותי והייתה לה גם השפעות מועילות על פעילות דלקתית149. לבסוף, במחקר שהעריך את היעילות של טיפול בשדה ביולוגי לעייפות הקשורה לסרטן, ג'יין ועמיתיו חילקו אקראית ניצולי סרטן שד עם עייפות לתוכנית 4-שבוע של ריפוי ביו-שדה, ריפוי מדומה או בקרת רשימת המתנה150. גם ריפוי ביו-שדה וגם ריפוי מדומה הובילו להפחתה משמעותית בעייפות ביחס לשליטה. הספרות על התערבויות גוף-נפש לעייפות הקשורה לסרטן עדיין קטנה למדי, אך ממצאים ראשוניים מצביעים על כך שגישות מסוימות עשויות להיות מועילות עבור שורדים עם עייפות מתמשכת, כולל מיינדפולנס, יוגה ודיקור. יש לציין, מספר מחקרים שהשוו גישות "אמיתיות" ל"דומות" לא מצאו השפעות דיפרנציאליות על עייפות (שניהם היו מועילים) 146, 150, המדגישים את החשיבות של הכללת תנאי בקרה אקטיביים בניסויים אלו. ניתן להחיל את אותה ביקורת על התערבויות פסיכו-סוציאליות והתערבויות בפעילות גופנית, שבדרך כלל אינן כוללות קבוצות ביקורת אקטיביות. כמו כן, חשוב לציין שההתערבויות המראות השפעות חיוביות תוכננו במיוחד כדי למקד עייפות, וגישות לא ספציפיות עשויות להיות פחות יעילות151.

התערבויות פרמקולוגיות

מספר טיפולים תרופתיים הוערכו לטיפול בעייפות הקשורה לסרטן. מטא-אנליזה של ספרות זו שפורסמה ב-2008 כללה 27 מחקרים אקראיים מבוקרים, כולל גורמי גדילה המטופואטיים (14 מחקרים), סטרואידים פרוגסטציוניים (4 מחקרים), מתילפנידאט (פסיכוסטימולנט; 2 מחקרים). ), ו- paroxetine (נוגד דיכאון; 2 מחקרים), בין היתר152. ניסויי גורמי הגדילה ההמטופואטיים נערכו כולם עם חולים אנמיים, שרובם עברו כימותרפיה. באופן כללי, טיפול בחומרים המטופואטיים הוביל לשיפורים בעייפות הנגרמת על ידי אנמיה הנגרמת על ידי כימותרפיה (גודל ההשפעה של אריתרופואטין {{10}} -0.30; גודל ההשפעה של דרבפואטין=-0.13). מתילפנידאט הוביל גם להפחתה גדולה יותר בעייפות מאשר פלצבו (גודל ההשפעה=-0.30), אך סטרואידים פרוגסטציוניים ופרוקסטין לא. נוגד דיכאון אחר, סרטרלין, לא השפיע לטובה על עייפות בחולים עם סרטן מתקדם שלא היו עייפים ולא מדוכאים153. ניסוי שנערך לאחרונה ב-dexamethasone עבור חולים עם סרטן בשלב מתקדם שדיווחו על תסמינים בינוניים עד חמורים של עייפות הקשורה לסרטן, הראה שיפורים משמעותיים בעייפות ובאיכות החיים154.

מטה-אנליזה מעודכנת כללה 5 ניסויים אקראיים מבוקרים פסיכוסטימולנטים, שרובם נערכו בקרב חולים עם מחלה מתקדמת והשתמשו ב-methylphenidate155. בסך הכל, התוצאות הצביעו על כך שפסיכוסטימולנטים היו יעילים יותר מאשר פלצבו בשיפור עייפות (גודל ההשפעה=-0.28), אם כי רק אחד מחמשת המחקרים הניב אפקט טיפול מובהק סטטיסטית156. שני מחקרים עדכניים שנערכו עם דגימות גדולות יותר של חולים לא הראו תועלת ל-methylphenidate לעומת פלצבו לשיפור עייפות157, 158, אם כי בניתוחי תת-קבוצות methylphenidate אכן נראה יעיל עבור חולים עם עייפות חמורה ואלה עם מחלה מתקדמת158. קיים גם עניין בחומר ממריץ שאינו מבוסס אמפטמין, סוכן הערות מודפיניל, כטיפול פוטנציאלי לעייפות הקשורה לסרטן. ניסוי רב-מרכזי אחד גדול של חולים שעברו כימותרפיה מצא השפעות מועילות של מודפיניל בקרב חולים שדיווחו על עייפות חמורה בתחילת המחקר, אך לא בקרב אלו עם עייפות קלה או בינונית159.

בהתבסס על מחקרים המצביעים על בסיס דלקתי לעייפות הקשורה לסרטן, קומץ ניסויים קטנים בשלב II השתמשו בחומרים אנטי ציטוקינים לטיפול בעייפות בחולים עם סרטן מתקדם. במחקר שנערך על ידי מונק ועמיתיו, מטופלים שעברו כימותרפיה עתירת מינונים שקיבלו etanercept (קולטן ל-TNF) דיווחו על עייפות נמוכה משמעותית מאלו שקיבלו כימותרפיה בלבד160. מחקר קטן לא אקראי הראה גם תועלת מסוימת לאינפליקסימאב (נוגדן אנטי-TNF) על עייפות בטיפול פליאטיבי161. השפעות מועילות של תרופות נוגדות TNF על עייפות נצפו גם בקרב חולים עם מצבים דלקתיים, כולל פסוריאזיס162 ודיכאון163. למרות שקיימים ניסויים מתמשכים של נוגדי דלקת אחרים לעייפות הקשורה לסרטן, היעילות של חומרים אחרים (למשל, מינוציקלין) לא נקבעה. למרות העניין בתוספים לטיפול בעייפות, מעט מאוד ניסויים מבוקרים בדקו את היעילות של חומרים אלו בחולי סרטן. ניסוי אחד גדול ומרובה אתרים בדק את ההשפעה של L-carnitine על חולים עם עייפות, שרובם עברו טיפול164. לא הייתה עדות לכך ש-4 שבועות של L-carnitine היו יעילים יותר מפלצבו בשיפור העייפות; במקום זאת, העייפות השתפרה הן בקבוצת הטיפול והן בקבוצת הביקורת. לעומת זאת, ניסוי רב אתרים גדול של ג'ינסנג אמריקאי עבור חולים עם עייפות הקשורה לסרטן אכן מצא השפעות מועילות, במיוחד בקרב חולים שעברו טיפול פעיל בסרטן165.

בסך הכל, ספרות זו מציעה כי חומרים המטופואטיים עשויים להיות יעילים בשיפור עייפות המתרחשת משנית לאנמיה הנגרמת על ידי כימותרפיה. עם זאת, מכיוון שרוב החולים העייפים אינם אנמיים, לא סביר שתרופות אלו יהיו שימושיות עבור רוב החולים עם עייפות הקשורה לסרטן, במיוחד בתקופה שלאחר הטיפול. מבין שאר החומרים שנבדקו עד כה, נראה שמתילפנידאט הוא המבטיח ביותר, אם כי התוצאות די מעורבות ושני ניסויים אחרונים לא מצאו השפעות מועילות על עייפות. מכיוון שמחקרים אלו התמקדו בעיקר בחולים עם סרטן מתקדם, קיימות עדויות מוגבלות לשימוש בפסיכוסטימולנטים בניהול עייפות בחולים שאינם מחלה לאחר טיפול פעיל. יש לציין כי תרופות נוגדות דיכאון סלקטיביות של ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI) אינן בעלות השפעות מועילות על עייפות הקשורה לסרטן, התומכות בהבחנה בין עייפות ודיכאון בחולי סרטן ומצביעות על כך שעייפות אינה תופעת לוואי בלבד של דיכאון. ג'ינסנג ודקסמתזון אמריקאי עשויים להוות הבטחה לטיפול בעייפות הקשורה לסרטן, אך יש צורך במחקר נוסף על גורמים אלו.

מנגנונים להשפעות התערבות

הספרות שנסקרה לעיל מצביעה על כך שמגוון גישות התערבות שונות עשויות להיות שימושיות לעייפות הקשורה לסרטן, כולל פעילות גופנית, פסיכו-חינוך, גישות קוגניטיביות-התנהגותיות וגישות גוף-נפש. להתערבויות אלו יש מטרות שונות ועשויות לפעול באמצעות מנגנונים שונים, כולל מנגנונים קוגניטיביים, התנהגותיים וביולוגיים. לדוגמה, גישות קוגניטיביות לטיפול בעייפות הקשורה לסרטן מכוונות באופן ספציפי למחשבות לא מסתגלות על עייפות, כולל קטסטרופיזציה138. בהתחשב בכך שהקטסטרופה מנבאת תסמיני עייפות חמורים ומתמשכים יותר בחולי סרטן19, הפחתת השימוש במנגנון התמודדות זה עשוי להיות אחד ה"מרכיבים הפעילים" המעודדים הפחתת עייפות. אפילו יותר גישות פיזיות עשויות לפעול על ידי שינוי מחשבות ואמונות לגבי עייפות; לדוגמה, מטופלים הרגישו בטוחים יותר ביכולתם להתמודד עם עייפות לאחר לימוד תנוחות יוגה מסוימות148, מה שעלול להוביל להפחתה בתסמיני העייפות.

אפשריים גם מנגנונים ביולוגיים להשפעות התערבות, כולל שינויים בתהליכים דלקתיים. אנשים הפעילים יותר פיזית מראים פעילות דלקתית נמוכה יותר166; לפיכך, התערבויות המגבירות את הפעילות הגופנית (ועשויות להפחית את ה-BMI) עשויות להשפיע על העייפות על ידי הפחתת הדלקת. יש לציין, התערבויות אלו עשויות גם לשפר את העייפות על ידי שיפור כושר הלב-נשימה. גישות נפש-גוף וגישות פסיכו-סוציאליות עשויות לפעול גם על ידי הפחתת פעילות דלקתית. הראינו שתוכנית יוגה ממוקדת לניצולי סרטן שד עייפות לא הייתה יעילה רק בהפחתת עייפות אלא גם הובילה להפחתה באיתות NF-kB, מווסת מפתח של פעילות דלקתית149. השפעות דומות על איתות דלקתי נצפו בניסוי שנערך לאחרונה במדיטציית מיינדפולנס למבוגרים מבוגרים167. ניהול מתח קוגניטיבי התנהגותי עבור חולות סרטן שד מוביל גם להפחתה באיתות פרו-דלקתי168, אם כי ההשפעות של טיפול קוגניטיבי התנהגותי לעייפות הקשורה לסרטן על דלקת לא נבדקו.

מסקנות

עייפות היא אחת מתופעות הלוואי השכיחות והמציקות של הטיפול בסרטן ויכולה להימשך חודשים או שנים לאחר סיום הטיפול. עייפות הקשורה לסרטן עשויה להיות מושפעת מגורמים רבים, כולל גורמים דמוגרפיים, רפואיים, קוגניטיביים/רגשיים, התנהגותיים וביולוגיים. בפרט, עדויות הולכות וגדלות מצביעות על בסיס דלקתי לעייפות הקשורה לסרטן, ומחקרים תיעדו קשר בין תהליכים דלקתיים מוגברים ועייפות בחולים לפני, במהלך ואחרי הטיפול. העדויות הקושרות בין דלקת ועייפות בקרב שורדות סרטן הן חזקות במיוחד, עם ממצאים עקביים שעולים ממחקרים גדולים ומבוקרים היטב על ניצולי סרטן השד. תהליכים ביולוגיים אחרים שעשויים להשפיע על עייפות כוללים שינויים במערכת הנוירואנדוקרינית והחיסון, הקשורים קשר הדוק לפעילות דלקתית. קיימת שונות ניכרת בחוויית העייפות לפני, במהלך ואחרי הטיפול, מה שמעיד על כך שחלק מהמטופלים עשויים להיות פגיעים במיוחד לתסמין זה. מחקרים אורכיים החלו להאיר גורמי סיכון לעייפות הקשורה לסרטן, כולל דיכאון, הפרעות שינה, חוסר פעילות גופנית וציפיות ואמונות לא תפקודיות לגבי עייפות. בנוסף, עדויות ראשוניות מצביעות על כך ששונות בגנים הקשורים לדלקת עשויות להגביר את הסיכון לעייפות, מה שמצביע על תרומה גנטית. יש לציין, השונות בעייפות אינה קשורה קשר הדוק לטיפול בסרטן; מטופלים המקבלים סוגים דומים של טיפול עלולים לחוות רמות שונות מאוד של עייפות, במיוחד בתקופה שלאחר הטיפול. נעשה שימוש במגוון גישות התערבות שונות לטיפול בעייפות הקשורה לסרטן. פעילות גופנית היא בין הגישות המבטיחות ביותר, וניסויים מבוקרים אקראיים תיעדו את ההשפעות המועילות של פעילות גופנית במהלך הטיפול ואחריו. עם זאת, מכיוון שניסויים אלו לא התמקדו ספציפית בחולים עייפים (כלומר, נוכחות עייפות לא שימשה כקריטריון הכללה), היתכנות ויעילות של פעילות גופנית עבור חולים עם עייפות בינונית עד חמורה אינן ברורות. התערבויות פסיכו-סוציאליות אחרות וגוף-נפש כוונו לחולים עייפים והראו השפעות מועילות. אלה כוללים גישות קוגניטיביות-התנהגותיות, מיינדפולנס, יוגה ודיקור. למרות העניין בחומרים פסיכוסטימולנטים כגון מתילפנידאט, העדויות לגורמים אלו הן די מעורבות וההנחיות האחרונות אינן ממליצות על השימוש בהן בקרב ניצולים לאחר טיפול169.

לאחר שני עשורים של מחקר על עייפות הקשורה לסרטן, יש לנו הבנה טובה של המאפיינים, השכיחות ומהלך של סימפטום זה ומתחילים להבהיר מנגנונים, גורמי סיכון וטיפולים יעילים. יש לנו גם הערכה הולכת וגוברת למורכבות של סימפטום זה, אשר מראה שונות בין-אישית משמעותית בחומרתו ובביטויו. כדי לקדם את ההבנה שלנו של עייפות הקשורה לסרטן, ובמיוחד את השונות בניסיון ובביטוי שלה, הדור הבא של המחקר חייב להתייחס לכמה שאלות מפתח: מי נמצא בסיכון לעייפות, ומדוע? מהם המנגנונים העומדים בבסיס העייפות במהלך ואחרי הטיפול? כדי לענות על שאלות אלו, נדרשים מחקרים אורכיים העוקבים אחר המטופל לפני, במהלך ואחרי הטיפול וכוללים הערכה מקיפה של גורמי סיכון ביו-התנהגותיים. יחד עם טכניקות סטטיסטיות מתאימות (למשל, מידול רב-שכבתי, מודלים של תערובת צמיחה סמויה), גישה אורכית זו תקל על זיהוי מסלולי עייפות ברורים וגורמי סיכון נלווים. מחקרים אלו צריכים לכלול גם הערכה מעמיקה של מנגנוני הבסיס, שניתן להשתמש בהם כדי לכוון מאמצי התערבות; זה חשוב במיוחד אם גורמי הסיכון עצמם אינם ניתנים להתערבות (למשל, גורמי סיכון גנטיים). יתרה מכך, קביעה של גורמים המשפיעים על התחלת עייפות לעומת התמדה עשויה להיות מועילה בקביעה איזה סוג של התערבויות עשוי להיות המועיל ביותר במהלך הטיפול בהשוואה לאחר הטיפול. מחקרים צריכים גם לבחון את ההתרחשות המשותפת של עייפות ותסמינים קשורים כדי להבהיר את האינטראקציות המורכבות ביניהם, כולל דיכאון והפרעות שינה. לבסוף, המידה שבה שונה עייפות הקשורה לסרטן מעייפות רגילה הקשורה לגיל (ועייפות בהקשרים אחרים) ראויה לתשומת לב ממוקדת. סרטן והטיפול בו עשויים להאיץ שינויים הקשורים לגיל בדלקת, ביכולת האירובית ובתהליכים פיזיולוגיים אחרים, העשויים לתרום לעייפות; לפיכך, חולה הסרטן העייף עשוי להיראות "מבוגר" מבחינה ביולוגית ועלול להיות בסיכון גבוה יותר למצבים מוקדמים של הזדקנות. יתכנו גם גורמים תורמים שונים לעייפות בחולים מבוגרים לעומת צעירים יותר, עם השלכות על הטיפול.

זיהוי המנגנונים הבסיסיים צריך להנחות את הפיתוח של התערבויות ממוקדות ואינדיבידואליות לעייפות הקשורה לסרטן, בדומה לגישות האינדיבידואליות הנוכחיות לטיפול בסרטן. לדוגמה, מטופלים שנראה כי עייפותם מונעת בעיקר מאסטרטגיות התמודדות לא מתפקדות (למשל, קטסטרופה) עשויים להיות מגיבים יותר לגישות טיפול קוגניטיבי התנהגותי. לעומת זאת, מי שעייפותם מונעת בעיקר מפעילות דלקתית עשויים להגיב יותר לטיפולים אנטי דלקתיים (התנהגותיים או תרופתיים). החשיבות של מיקוד הטיפול למנגנון הבסיסי הודגמה בניסוי שנערך לאחרונה העריך את השפעתו של אנטגוניסט TNF infliximab על חולים עם דיכאון עמיד לטיפול163. התוצאות הראו כי אינפליקסימאב היה יעיל רק עבור חולים עם סמנים דלקתיים מוגברים בתחילת המחקר. באופן דומה, גישות אנטי דלקתיות עשויות להיות היעילות ביותר עבור חולים עייפים שמראים עדות לפעילות דלקתית מוגברת. יש לציין, שאפילו חולים עם עייפות מונעת ביולוגית יותר (אם יש קבוצה כזו) עשויים לפתח קוגניציות והתנהגויות לא מתפקדות לגבי העייפות שלהם, הניתנות להתערבות קוגניטיבית התנהגותית. הבנת המורכבות של עייפות הקשורה לסרטן, ושימוש בהבנה זו כדי לזהות אנשים פגיעים ולפתח התערבויות ממוקדות ואינדיבידואליות, היא קריטית להפחתת העומס של סימפטום זה ולשיפור איכות החיים והרווחה בחולי סרטן ובשורדי סרטן.

זה המוצר שלנו נגד עייפות! לחץ על התמונה למידע נוסף!

הפניות

1. Lawrence DP, Kupelnick B, Miller K, Devine D, Lau J. דוח עדויות על התרחשות, הערכה וטיפול בעייפות בחולי סרטן. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004:40–50. [PubMed: 15263040]

2. Hickok JT, et al. תדירות, חומרה, מהלך קליני ומתאמים של עייפות ב-372 חולים במהלך 5 שבועות של טיפול בקרינה בסרטן. סרטן. 2005; 104:1772–1778. [PubMed: 16116608]

3. Jacobsen PB, et al. עייפות בנשים המקבלות כימותרפיה משלימה לסרטן השד: מאפיינים, מהלך וקורלציות. J Pain Symptom Manage. 1999; 18:233–242. [PubMed: m10534963]

4. Phillips K, et al. תוצאות איכות חיים בחולים עם לוקמיה מיאלואידית כרונית שטופלו במעכבי טירוזין קינאז: השוואה מבוקרת. 2013; 21:1097–1103.

5. Servaes P, Verhagen C, Bleijenberg G. עייפות בחולי סרטן במהלך ואחרי הטיפול: שכיחות, קורלציות והתערבויות. Eur J Cancer. 2002; 38:27–43. [PubMed: 11750837]

6. Bower JE, et al. עייפות אצל שורדות סרטן השד: התרחשות, קורלציות והשפעה על איכות החיים. J Clin Oncol. 2000; 18:743–753. [PubMed: 10673515]

7. Cella D, Davis K, Breitbart W, Curt G. עייפות הקשורה לסרטן: שכיחות של קריטריונים אבחנתיים מוצעים במדגם ארצות הברית של ניצולי סרטן. J Clin Oncol. 2001; 19:3385–3391. [PubMed: 11454886]

8. Bower JE, et al. עייפות בקרב שורדי קרצינומה של השד לטווח ארוך: חקירה אורכית. סרטן. 2006; 106:751–758. [PubMed: 16400678]

9. Servaes P, Gielissen MF, Verhagen S, Bleijenberg G. מהלך העייפות הקשה בחולי סרטן שד ללא מחלות: מחקר אורך. פסיכונקולוגיה. 2006; 16:787–795. [PubMed: 17086555]

10. Andrykowski MA, Curran SL, Lightner R. עייפות מחוץ לטיפול אצל שורדות סרטן השד: השוואה מבוקרת. J Behav Med. 1998; 21:1–18. [PubMed: 9547419]

11. Broeckel JA, Jacobsen PB, Horton J, Balducci L, Lyman GH. מאפיינים ומתאמים של עייפות לאחר כימותרפיה משלימה לסרטן השד. J Clin Oncol. 1998; 16:1689–1696. [PubMed: 9586880]

12. Curt GA, et al. השפעת עייפות הקשורה לסרטן על חייהם של חולים: ממצאים חדשים מקואליציית העייפות. אונקולוג. 2000; 5:353–360. [PubMed: 11040270]

13. Groenvold M, et al. מצוקה פסיכולוגית ועייפות חזו הישנות והישרדות בחולות סרטן שד ראשוני. טיפול לסרטן השד. 2007; 105:209–219. [PubMed: 17203386]

14. Quinten C, et al. דיווחים עצמיים של מטופלים על תסמינים ודירוגי רופאים כמנבאים להישרדות כוללת של סרטן. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:1851–1858. [PubMed: 22157640]

15. פולסון MJ. לא סתם עייף. J Clin Oncol. 2001; 19:4180–4181. [PubMed: 11689589]

16. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. עייפות בחולי סרטן בהשוואה לעייפות באוכלוסיית ארצות הברית הכללית. סרטן. 2002; 94:528–538. [PubMed: 11900238]

17. Forlenza MJ, Hall P, Lichtenstein P, Evengard B, Sullivan PF. אפידמיולוגיה של עייפות הקשורה לסרטן במרשם התאומים השוודי. סרטן. 2005; 104:2022–2031. [PubMed: 16206253]

18. Vogelzang NJ, et al. תפיסות של חולה, מטפל ואונקולוג של עייפות הקשורה לסרטן: תוצאות של סקר הערכה משולש. קואליציית העייפות. Semin Hematol. 1997; 34:4–12. [PubMed: 9253778]

19. Donovan KA, Small BJ, Andrykowski MA, Munster P, Jacobsen PB. שימוש של מודל קוגניטיבי התנהגותי לניבוי עייפות בעקבות טיפול בסרטן השד. בריאות פסיכולוג. 2007; 26:464–472. [PubMed: 17605566]

20. מיטשל SA. עייפות הקשורה לסרטן: מצב המדע. PM R. 2010; 2:364–383. [PubMed: 20656618]

21. Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hall P, Halyard M. אני כל כך עייף: מנגנונים ביולוגיים וגנטיים של עייפות הקשורה לסרטן. Qual Life Res. 2010; 19:1419–1427. [PubMed: 20953908]

22. Morrow GR, Andrews PL, Hickok JT, Roscoe JA, Matteson S. עייפות הקשורה לסרטן והטיפול בו. תמיכה בטיפול בסרטן. 2002; 10:389–398. [PubMed: 12136222]

23. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelly KW. מדלקת ועד מחלה ודיכאון: כאשר מערכת החיסון מכפיפה את המוח. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:46–56. [PubMed: 18073775]

24. Haroon E, Raison CL, Miller AH. פסיכונוירואימונולוגיה פוגשת נוירופסיכופרמקולוגיה: השלכות תרגום של השפעת הדלקת על ההתנהגות. נוירופסיכופרמקולוגיה. 2012; 37:137–162. [PubMed: 21918508]

25. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. מנגנונים נוירואנדוקריניים-אימוניים של תחלואה התנהגותית בחולים עם סרטן. J Clin Oncol. 2008; 26:971–982. [PubMed: 18281672]

26. Seruga B, Zhang H, Bernstein LJ, Tannock IF. ציטוקינים והקשר שלהם לסימפטומים ולתוצאות של סרטן. Nat Rev Cancer. 2008; 8:887–899. [PubMed: 18846100]

27. Cleeland CS, et al. האם התסמינים של סרטן וטיפול בסרטן נובעים ממנגנון ביולוגי משותף? מודל ציטוקינים-אימונולוגי של תסמיני סרטן. סרטן. 2003; 97:2919–2925. [PubMed: 12767108]

28. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. מיקוד מסלולים דלקתיים למניעה וטיפול בסרטן: חבר לטווח קצר, אויב לטווח ארוך. Clin Cancer Res. 2009; 15:425–430. [PubMed: 19147746]

29. Coussens LM, Werb Z. דלקת וסרטן. טֶבַע. 2002; 420:860–867. [PubMed: 12490959]

30. סטון HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. השפעות הקרינה על רקמה תקינה: השלכות ומנגנונים. האונקולוגיה של Lancet. 2003; 4:529–536. [PubMed: 12965273]

31. Meyers CA, Albitar M, Estey E. ליקוי קוגניטיבי, עייפות ורמות ציטוקינים בחולים עם לוקמיה מיאלוגנית חריפה או תסמונת מיאלודיספלסטית. סרטן. 2005; 104:788–793. [PubMed: 15973668]

32. Clevenger L, et al. הפרעות שינה, ציטוקינים ועייפות אצל נשים עם סרטן השחלות. Brain Behav Immun. 2012

33. Lutgendorf SK, et al. אינטרלויקין-6, קורטיזול ותסמיני דיכאון בחולי סרטן השחלות. J Clin Oncol. 2008; 26:4820–4827. [PubMed: 18779606]

34. Fagundes CP, et al. עייפות והשהייה של נגיף הרפס בנשים שאובחנו לאחרונה עם סרטן השד. Brain Behav Immun. 2012; 26:394–400. [PubMed: 21988771]

35. Pertl MM, et al. חלבון C-reactive מנבא עייפות ללא תלות בדיכאון בחולות סרטן שד לפני כימותרפיה. Brain Behav Immun. 2013; 34:108–119. [PubMed: 23928287]

36. Donovan KA, et al. מהלך של עייפות בנשים המקבלות כימותרפיה ו/או הקרנות לסרטן השד בשלב מוקדם. J Pain Symptom Manage. 2004; 28:373–380. [PubMed: 15471655]

37. ארפין ד, ואח'. וריאציות מוקדמות של רמות אינטרלוקין-6 ואינטרלוקין-10 במחזור במהלך טיפולי רדיותרפיה בבית החזה מנבאות לדלקת ריאות בקרינה. J Clin Oncol. 2005; 23:8748–8756. [PubMed: 16314635]

38. Mills PJ, et al. ההשפעות של כימותרפיה סטנדרטית מבוססת אנתרצילין על ICAM מסיס-1 ורמות גורם גדילה אנדותל כלי דם בסרטן השד. Clin Cancer Res. 2004; 10:4998–5003. [PubMed: 15297400]

39. Greenberg DB, Gray JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. עייפות הקשורה לטיפול ורמות אינטרלוקין-1 בסרום בחולים במהלך הקרנת קרן חיצונית לסרטן הערמונית. J Pain Symptom Manage. 1993; 8:196–200. [PubMed: 7963760]

40. Wratten C, et al. עייפות במהלך הקרנות בשד והקשר שלה לגורמים ביולוגיים. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59:160–167. [PubMed: 15093912]

41. גייניץ ח, ואח'. עייפות, רמות ציטוקינים בסרום וספירת תאי דם במהלך הקרנות של חולות עם סרטן השד. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51:691–698. [PubMed: 11597810]

42. Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F. רמות עייפות בהשוואה לרמות ציטוקינים והמוגלובין במהלך טיפולי הקרנות באגן: מחקר פיילוט. Biol Res Nurs. 2004; 5:203–210. [PubMed: 14737921]

43. Bower JE, et al. סמנים ביולוגיים דלקתיים ועייפות במהלך טיפול בקרינה לסרטן השד והערמונית. Clin Cancer Res. 2009; 15:5534–5540. [PubMed: 19706826]

44. Liu L, et al. עייפות ואיכות שינה קשורות לשינויים בסמנים דלקתיים בחולות סרטן השד העוברות כימותרפיה. מוח, התנהגות וחסינות. 2012; 26:706- 713.

45. Wang XS, et al. ציטוקינים דלקתיים קשורים להתפתחות עומס סימפטומים בחולים עם NSCLC העוברים טיפול כימותרפי במקביל. Brain Behav Immun. 2010; 24:968–974. [PubMed: 20353817]

46. ​​Wang XS, et al. סרום sTNF-R1, IL-6 והתפתחות עייפות בחולים עם סרטן מערכת העיכול העוברים טיפול כימותרפי. Brain Behav Immun. 2012

47. Wang XS, et al. אינטרלוקין בסרום-6 מנבא התפתחות של תסמינים מרובים בשפל של השתלת תאי גזע המטופואטיים אלוגניים. סרטן. 2008; 113:2102–2109. [PubMed: 18792065]

48. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. עייפות ופעילות ציטוקינים מעוררי דלקת בקרב חולות סרטן השד. פסיכוסום מד. 2002; 64:604–611. [PubMed: 12140350]

49. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Cole SW, Arwin MR. סמנים ביולוגיים דלקתיים לעייפות מתמשכת בקרב חולות סרטן השד. Clin Cancer Res. 2006; 12:2759–2766. [PubMed: 16675568]

50. Bower JE, et al. תגובות דלקתיות למתח פסיכולוגי בקרב ניצולי סרטן שד עייפות: קשר לגלוקוקורטיקואידים. Brain Behav Immun. 2007; 21:251–258. [PubMed: 17008048]

51. Bower JE, et al. דלקת ותסמינים התנהגותיים לאחר טיפול בסרטן השד: האם עייפות, דיכאון והפרעות שינה חולקים מנגנון בסיסי משותף? J Clin Oncol. 2011; 29:3517–3522. [PubMed: 21825266]

52. Alexander S, Minton O, Andrews P, Stone P. השוואה של המאפיינים של ניצולי סרטן שד ללא מחלות עם או בלי תסמונת עייפות הקשורה לסרטן. כתב העת האירופי לסרטן. 2009; 45:384–392. [PubMed: 18977131]

53. Alfano CM, et al. עייפות, דלקת ו-ë-3 ו-ë-6 צריכת חומצות שומן בקרב ניצולי סרטן השד. כתב עת לאונקולוגיה קלינית. 2012

54. Orre IJ, et al. רמות גבוהות יותר של עייפות קשורות לרמות גבוהות יותר של CRP בקרב שורדות סרטן שד ללא מחלות. כתב עת למחקר פסיכוסומטי. 2011; 71:136–141. [PubMed: 21843747]

55. Orre IJ, et al. רמות של אנטגוניסט קולטן אינטרלוקין-1 במחזור וחלבון C-reactive בשורדים ארוכי טווח של סרטן האשכים עם עייפות כרונית הקשורה לסרטן. מוח, התנהגות וחסינות. 2009; 23:868–874.

56. Schrepf A, et al. קורטיזול ותהליכים דלקתיים בחולות סרטן השחלות בעקבות טיפול ראשוני: קשרים עם דיכאון, עייפות ונכות. Brain Behav Immun. 2013; 30(Suppl):S126–S134. [PubMed: 22884960]

57. Bower JE, Ganz PA, Arwin MR, Arevalo JM, Cole SW. עייפות וביטוי גנים בלויקוציטים אנושיים: עלייה ב-NF-kappaB והפחתת איתות גלוקוקורטיקואידים אצל שורדות סרטן שד עם עייפות מתמשכת. Brain Behav Immun. 2011; 25:147–150. [PubMed: 20854893]

58. Landmark-Hoyvik H, et al. שינויים בביטוי גנים בתאי דם הקשורים לעייפות כרונית אצל שורדות סרטן השד. Pharmacogenomics J. 2009; 9:333–340. [PubMed: 19546881]

59. Light KC, et al. פרופילים שונים של ביטוי גנים של לויקוציטים הקשורים לעייפות בחולים עם סרטן הערמונית לעומת תסמונת עייפות כרונית. פסיכונו-אנדוקרינולוגיה. 2013; 38:2983– 2995. [PubMed: 24054763]

60. Saligan LN, et al. וויסות עלייה של אלפא-סינוקלאין במהלך טיפול בקרינה מקומית מסמן את הקשר של עייפות הקשורה לסרטן עם הפעלה של מסלולים דלקתיים ונוירו-הגנה. Brain Behav Immun. 2013; 27:63–70. [PubMed: 23022913]

61. Rotstein S, Blomgren H, Petrini B, Wasserman J, Baral E. השפעות ארוכות טווח על המערכת החיסונית בעקבות טיפול בקרינה מקומית לסרטן השד. I. הרכב תאי של אוכלוסיית לימפוציטים בדם היקפי. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11:921–925. [PubMed: 3157666]

62. Solomayer EF, et al. השפעת טיפול הורמונלי משלים וכימותרפיה על מערכת החיסון המנותחת במח העצם של חולות עם סרטן השד. Clin Cancer Res. 2003; 9:174– 180. [PubMed: 12538466]

63. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL, Cole SW. הומאוסטזיס של תאי T אצל שורדות סרטן שד עם עייפות מתמשכת. J Natl Cancer Inst. 2003; 95:1165–1168. [PubMed: 12902446]

64. Minton O, Stone PC. השוואה של תפקוד קוגניטיבי, שינה ורמות פעילות בחולי סרטן שד ללא מחלות עם או בלי תסמונת עייפות הקשורה לסרטן. BMJ תומך ב-Paliat Care. 2013; 2:231–238.

65. Reinertsen K, et al. מנבאים ומהלך של עייפות כרונית אצל שורדות סרטן שד לטווח ארוך. כתב עת להישרדות סרטן. 2010; 4:405–414. [PubMed: 20862614]

66. Glaser R, et al. שינויים הקשורים ללחץ בביטוי יציב של וירוס אפשטיין-בר סמוי: השלכות על תסמונת עייפות כרונית וסרטן. Brain Behav Immun. 2005; 19:91– 103. [PubMed: 15664781]

67. נזמי א, ואח'. השפעת פתוגנים מתמשכים על רמות מחזוריות של סמנים דלקתיים: ניתוח חתך מהמחקר הרב-אתני של טרשת עורקים. BMC בריאות הציבור. 2010; 10:706. [PubMed: 21083905]

68. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. התעללות בילדים ונפגעות סרטן השד: תמיכה חברתית גורמת לשינוי באיכות החיים, עייפות ולחץ סרטן. Eur J Cancer. 2012; 48:728–736. [PubMed: 21752636]

69. Kuo CP, et al. זיהוי של הפעלה מחדש של ציטומגלווירוס בחולי סרטן המקבלים כימותרפיה. מיקרוביולוגיה קלינית וזיהום. 2008; 14:221–227. [PubMed: 18070129]

70. McEwen BS, et al. תפקידם של אדרנוקורטיקואידים כמאפננים של תפקוד מערכת החיסון בבריאות ובמחלות: אינטראקציות עצביות, אנדוקריניות וחיסוניות. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23:79–133. [PubMed: 9063588]

71. Raison CL, Miller AH. כשלא מספיק זה יותר מדי: התפקיד של איתות לא מספיק של גלוקוקורטיקואידים בפתופיזיולוגיה של הפרעות הקשורות ללחץ. Am J Psychiatry. 2003; 160:1554– 1565. [PubMed: 12944327]

72. Bower JE, et al. קצב קורטיזול יומי ועייפות בקרב חולות סרטן השד. פסיכונו-אנדוקרינולוגיה. 2005; 30:92–100. [PubMed: 15358446]

73. Bower JE, Ganz PA, Aziz N. שינתה תגובת קורטיזול ללחץ פסיכולוגי אצל שורדות סרטן שד עם עייפות מתמשכת. פסיכוסום מד. 2005; 67:277–280. [PubMed: 15784794]

74. וינריב א"ז, ואח'. חוסר ויסות קורטיזול יומי, נכות תפקודית ודיכאון בנשים עם סרטן השחלות. סרטן. 2010

75. Cole SW, et al. ויסות חברתי של ביטוי גנים בלויקוציטים אנושיים. גנום ביול. 2007; 8:R189. [PubMed: 17854483]

76. Miller GE, et al. טביעת אצבע גנומית פונקציונלית של מתח כרוני בבני אדם: גלוקוקורטיקואיד קהה ואיתות NF-kappaB מוגבר. ביול פסיכיאטריה. 2008; 64:266–272. [PubMed: 18440494]

77. Fagundes CP, et al. פעילות סימפטית ופאראסימפתטית בעייפות הקשורה לסרטן: עדויות נוספות למצע פיזיולוגי אצל שורדי סרטן. פסיכונו-אנדוקרינולוגיה. 2011; 36:1137–1147. [PubMed: 21388744]

78. Crosswell AD, Lockwood K, Bower JE. שונות דופק נמוכה ועייפות הקשורה לסרטן בקרב חולות סרטן השד. פסיכונו-אנדוקרינולוגיה. 2014

79. ארווין MR, Cole SW. ויסות הדדי של מערכת החיסון העצבית והמולדת. Nat Rev Immunol. 2011; 11:625–632. [PubMed: 21818124]

80. Dimeo F, et al. ביצועים גופניים, דיכאון, מצב חיסוני ועייפות בחולים עם ממאירות המטולוגית לאחר טיפול. אן אונקול. 2004; 15:1237–1242. [PubMed: 15277264]

81. de Raaf PJ, et al. ממדי דלקת ועייפות בחולי סרטן מתקדמים ושורדי סרטן: מחקר חקרני. סרטן. 2012; 118:6005–6011. [PubMed: 22736424]

82. van Zuiden M, et al. רגישות לגלוקוקורטיקואידים של לויקוציטים מנבאת PTSD, תסמיני דיכאון ועייפות לאחר פריסה צבאית: מחקר פרוספקטיבי. פסיכונו-אנדוקרינולוגיה. 2012; 37:1822–1836. [PubMed: 22503138]

83. Dhruva A, et al. מסלולי עייפות בחולים עם סרטן השד לפני, במהלך ואחרי טיפול קרינתי. סרטן אחיות. 2010; 33:201–212. [PubMed: 20357659]

84. Aouizerat BE, et al. עדות ראשונית לקשר גנטי בין גורם נמק גידול אלפא לחומרת הפרעות השינה ועייפות הבוקר. Biol Res Nurs. 2009; 11:27–41. [PubMed: 19419979]

85. Miaskowski C, et al. עדות ראשונית לקשר בין פולימורפיזם אינטרלוקין-6 פונקציונלי לבין עייפות והפרעות שינה בחולים אונקולוגיים ומטפלים במשפחתם. J Pain Symptom Manage. 2010

86. Jim HS, et al. מנבאים גנטיים של עייפות בחולי סרטן הערמונית שטופלו בטיפול במניעת אנדרוגנים: ממצאים ראשוניים. Brain Behav Immun. 2012

87. Reyes-Gibby CC, et al. וריאציות גנטיות באינטרלוקין-8 ואינטרלויקין-10 קשורות לכאב, מצב רוח מדוכא ועייפות בחולי סרטן ריאות. J Pain Symptom Manage. 2013; 46:161–172. [PubMed: 23149083]

88. Rausch SM, et al. קשר בין פולימורפיזם נוקלאוטיד בודד של גן ציטוקינים לבין עומס סימפטומים ואיכות חיים בקרב שורדי סרטן ריאות. סרטן. 2010; 116:4103–4113. [PubMed: 20564140]

89. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Cole SW. פולימורפיזם של גנים של ציטוקינים ועייפות בקרב שורדות סרטן השד: ממצאים מוקדמים. Brain Behav Immun. 2008

90. Bower JE, et al. שינויים גנטיים ציטוקינים ועייפות בקרב חולות עם סרטן השד. J Clin Oncol. 2013; 31:1656–1661. [PubMed: 23530106]

91. Reinertsen KV, et al. שורדות סרטן שד עייפות ופולימורפיזם גנים במסלול הדלקתי. מוח, התנהגות וחסינות. 2011; 25:1376–1383.

92. Carlo-Stella N, et al. מחקר ראשון של פולימורפיזם גנומי של ציטוקינים ב-CFS: קשר חיובי בין אללים נדירים של TNF-857 ו-IFNgamma 874. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:179–182. [PubMed: 16762155]

93. Piraino B, Vollmer-Conna U, Lloyd AR. אסוציאציות גנטיות של עייפות ותחומי סימפטום אחרים של תגובת המחלה החריפה לזיהום. מוח, התנהגות וחסינות. 2012

94. סטון P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. Fatigue בחולים עם סרטן השד או הערמונית העוברים הקרנות רדיקליות. J Pain Symptom Manage. 2001; 22:1007–1015. [PubMed: 11738163]

95. גולדשטיין ד, ואח'. עייפות הקשורה לסרטן בנשים עם סרטן השד: תוצאות של מחקר עוקבה פרוספקטיבי של 5-שנה. J Clin Oncol. 2012; 30:1805–1812. [PubMed: 22508807]

96. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. התפתחות עייפות אצל שורדי סרטן: מחקר מעקב פרוספקטיבי מהאבחנה ועד לשנה שלאחר הטיפול. J Pain Symptom Manage. 2013; 45:213–222. [PubMed: 22926087]

97. גייניץ ח, ואח'. עייפות בחולים עם טיפול קרינתי אדג'ובנטי לסרטן השד: מעקב ארוך טווח. J Cancer Res Clin Oncol. 2004; 130:327–333. [PubMed: 15007642]

98. ג'ייקובסן פ"ב, דונובן ק"א, ויצנר MA. הבחנה בין עייפות ודיכאון בחולי סרטן. Semin Clin נוירופסיכיאטריה. 2003; 8:229–240. [PubMed: 14613050]

99. Miaskowski C, et al. מסלולי עייפות אצל גברים עם סרטן הערמונית לפני, במהלך ואחרי טיפול קרינה. כתב עת לניהול כאב ותסמינים. 2008; 35:632–643. [PubMed: 18358683]

100. Andrykowski MA, Schmidt JE, Salsman JM, Beacham AO, Jacobsen PB. שימוש בגישת הגדרת מקרה לזיהוי עייפות הקשורה לסרטן בנשים העוברות טיפול משלים לסרטן השד. J Clin Oncol. 2005; 23:6613–6622. [PubMed: 16170168]

101. Andrykowski MA, Donovan KA, Laronga C, Jacobsen PB. שכיחות, מנבאים ומאפיינים של עייפות מחוץ לטיפול אצל שורדות סרטן השד. סרטן. 2010

102. Ancol-Israel S, Moore PJ, Jones V. הקשר בין עייפות ושינה בחולי סרטן: סקירה. Eur J Cancer Care (אנגלית). 2001; 10:245–255. [PubMed: 11806675]

103. Jim HS, et al. יחסים בפיגור בין הפרעות שינה, עייפות ומצב רוח מדוכא במהלך כימותרפיה. בריאות פסיכולוג. 2013; 32:768–774. [PubMed: 23437852]

104. ברגר א.מ. דפוסי עייפות ופעילות ומנוחה במהלך כימותרפיה אדג'ובנטית לסרטן השד. פורום האחיות אונקול. 1998; 25:51–62. [PubMed: 9460773]

105. Winters-Stone KM, Bennett JA, Nail L, Schwartz A. כוח, פעילות גופנית וגיל מנבאים עייפות בקרב שורדות סרטן שד מבוגרים. פורום האחיות אונקול. 2008; 35:815–821. [PubMed: 18765328]

106. Neil SE, Klika RJ, Garland SJ, McKenzie DC, Campbell KL. הפרעות קרדיו-נשימה ונוירו-שרירית אצל חולות סרטן שד עייפות ולא עייפות. 2013; 21:873–881.

107. Alfano CM, et al. פעילות גופנית, תסמינים ארוכי טווח ואיכות חיים הקשורה לבריאות גופנית בקרב חולות סרטן השד: ניתוח פרוספקטיבי. J Cancer Surviv. 2007; 1:116–128. [PubMed: 18648952]

108. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Thors CL. הקשר בין קטסטרופה לעייפות בקרב נשים המקבלות טיפול בסרטן השד. J התייעץ עם Clin Psychol. 2004; 72:355–361. [PubMed: 15065968]

109. Montgomery GH, Schnur JB, Erblich J, Diefenbach MA, Bovbjerg DH. גורמים פסיכולוגיים קדם-ניתוחיים מנבאים כאב, בחילות ועייפות שבוע לאחר ניתוח סרטן השד. J Pain Symptom Manage. 2010; 39:1043–1052. [PubMed: 20538186]

110. Bower JE, Crosswell AD, Slavich GM. מצוקות בילדות ומתח חיים מצטבר: גורמי סיכון לעייפות הקשורה לסרטן. Clin Psychol Sci. 2014; 2

111. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. התעללות בילדים ונפגעות סרטן השד: תמיכה חברתית גורמת לשינוי באיכות החיים, עייפות ולחץ סרטן. Eur J Cancer. 2011

112. Heim C, et al. טראומה בילדות וסיכון לתסמונת עייפות כרונית: קשר עם תפקוד נוירואנדוקריני. Arch Gen פסיכיאטריה. 2009; 66:72–80. [PubMed: 19124690]

113. Heim C, et al. ניסיון שלילי מוקדם וסיכון לתסמונת עייפות כרונית: תוצאות ממחקר מבוסס אוכלוסייה. Arch Gen פסיכיאטריה. 2006; 63:1258–1266. [PubMed: 17088506]

114. McCauley J, et al. מאפיינים קליניים של נשים עם היסטוריה של התעללות בילדות: פצעים שלא נרפאו. JAMA. 1997; 277:1362–1368. [PubMed: 9134941]

115. Jaremka LM, et al. כאב, דיכאון ועייפות: בדידות כגורם סיכון אורכי. בריאות פסיכולוג. 2013

116. Pace TW, et al. תגובות דלקתיות מוגברות הנגרמות על ידי מתח בחולים גברים עם דיכאון מג'ורי ועלייה בלחץ חיים מוקדם. Am J Psychiatry. 2006; 163:1630–1633. [PubMed: 16946190]

117. Carpenter LL, et al. קשר בין תגובת פלזמה IL-6 ללחץ חריף ולמצוקה בגיל מוקדם במבוגרים בריאים. נוירופסיכופרמקולוגיה. 2010; 35:2617–2623. [PubMed: 20881945]

118. Cramp F, Byron-Daniel J. תרגיל לניהול עייפות הקשורה לסרטן במבוגרים. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11: CD006145. [PubMed: 23152233]

119. מישרא סי', ואח'. התערבויות בפעילות גופנית על איכות חיים הקשורה לבריאות עבור חולי סרטן. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8:CD007566. [PubMed: 22895961]

120. מישרא סי', ואח'. התערבויות בפעילות גופנית על איכות חיים הקשורה לבריאות עבור אנשים עם סרטן במהלך טיפול פעיל. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8:CD008465. [PubMed: 22895974]

121. Puetz TW, MP הרינג. השפעות דיפרנציאליות של פעילות גופנית על עייפות הקשורה לסרטן במהלך ואחרי הטיפול: מטה-אנליזה. Am J Prev Med. 2012; 43:e1–e24. [PubMed: 22813691]

122. Brown JC, et al. היעילות של התערבויות פעילות גופנית בוויסות עייפות הקשורה לסרטן בקרב שורדי סרטן מבוגרים: מטה-אנליזה. סרטן Epidemiol Biomarkers Prev. 2011; 20:123–133. [PubMed: 21051654]

123. Speck RM, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Schmitz KH. עדכון של ניסויי פעילות גופנית מבוקרת בקרב חולי סרטן: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. J Cancer Surviv. 2010; 4:87–100. [PubMed: 20052559]

124. Strasser B, Steindorf K, Wiskemann J, Ulrich CM. השפעת אימוני התנגדות בקרב חולי סרטן: מטה-אנליזה. Med Sci תרגיל ספורט. 2013; 45:2080–2090. [PubMed: 23669878]

125. פינטו BM, Frierson GM, Rabin C, Trunzo JJ, Marcus BH. התערבות בפעילות גופנית ביתית לחולי סרטן השד. J Clin Oncol. 2005; 23:3577–3587. [PubMed: 15908668]

126. Courneya KS, et al. ניסוי אקראי מבוקר של ההשפעות של פעילות גופנית אירובית על התפקוד הגופני ואיכות החיים בחולי לימפומה. J Clin Oncol. 2009; 27:4605–4612. [PubMed: 19687337]

127. שמיץ ק"ח, ואח'. שולחן עגול של המכללה האמריקאית לרפואת ספורט בנושא הנחיות פעילות גופנית לנפגעי סרטן. Med Sci תרגיל ספורט. 2010; 42:1409–1426. [PubMed: 20559064]

128. Courneya KS, et al. שלושה גורמים בלתי תלויים חזו דבקות בניסוי אקראי מבוקר של אימוני התנגדות בקרב שורדי סרטן הערמונית. J Clin Epidemiol. 2004; 57:571–579. [PubMed: 15246125]

129. Moyer A, Sohl SJ, Knapp-Oliver SK, Schneider S. מאפיינים ואיכות מתודולוגית של 25 שנות מחקר שחקר התערבויות פסיכו-סוציאליות לחולי סרטן. ביקורות על טיפול בסרטן. 2009; 35:475–484. [PubMed: 19264411]

130. Jacobsen PB, Donovan KA, Vadaparampil ST, Small BJ. סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של התערבויות פסיכולוגיות ומבוססות פעילות לעייפות הקשורה לסרטן. בריאות פסיכולוג. 2007; 26:660–667. [PubMed: 18020836]

131. Kangas M, Bovbjerg DH, Montgomery GH. עייפות הקשורה לסרטן: סקירה שיטתית ומטה-אנליטית של טיפולים לא תרופתיים לחולי סרטן. פסיכול בול. 2008; 134:700–741. [PubMed: 18729569]

132. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. התערבויות פסיכוסוציאליות להפחתת עייפות במהלך טיפול בסרטן במבוגרים. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD006953. [PubMed: 19160308]

133. Yates P, et al. מחקר אקראי מבוקר של התערבות חינוכית לניהול עייפות בנשים המקבלות כימותרפיה משלימה לסרטן שד בשלב מוקדם. J Clin Oncol. 2005; 23:6027–6036. [PubMed: 16135471]

134. Armes J, Chalder T, Addington-Hall J, Richardson A, Hotopf M. ניסוי אקראי מבוקר להערכת היעילות של התערבות קצרה מכוונת התנהגות לעייפות הקשורה לסרטן. סרטן. 2007; 110:1385–1395. [PubMed: 17661342]

135. Montgomery GH, et al. עייפות במהלך הקרנות בסרטן השד: מחקר אקראי ראשוני של טיפול קוגניטיבי התנהגותי בתוספת היפנוזה. בריאות פסיכולוג. 2009; 28:317–322. [PubMed: 19450037]

136. Stanton AL, et al. תוצאות מהניסוי הפסיכו-חינוכי, אקראי ומבוקר Moving Beyond Cancer עם חולות סרטן שד. J Clin Oncol. 2005; 23:6009–6018. [PubMed: 16135469]

137. Fillion L, et al. התערבות קצרה לניהול עייפות בקרב חולות סרטן השד. סרטן אחיות. 2008; 31:145–159. [PubMed: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. השפעות של טיפול התנהגותי קוגניטיבי בחולי סרטן נטולי מחלות עייפות קשות בהשוואה לחולים הממתינים לטיפול קוגניטיבי התנהגותי: ניסוי אקראי מבוקר. J Clin Oncol. 2006; 24:4882–4887. [PubMed: 17050873]

139. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. טיפול התנהגותי קוגניטיבי לניצולי סרטן עייפים: מעקב ארוך טווח. בר ג'יי סרטן. 2007; 97:612–618. [PubMed: 17653075]

140. Yun YH, et al. תוכנית חינוך מותאמת מבוססת אינטרנט עבור ניצולי סרטן ללא מחלות עם עייפות הקשורה לסרטן: ניסוי אקראי מבוקר. J Clin Oncol. 2012; 30:1296–1303. [PubMed: 22412149]

141. Ledesma D, Kumano H. הפחתת מתח מבוסס מיינדפולנס וסרטן: מטה-אנליזה. פסיכונקולוגיה. 2009; 18:571–579. [PubMed: 19023879]

142. Zainal NZ, Booth S, Huppert FA. היעילות של הפחתת מתח מבוססת מיינדפולנס על הבריאות הנפשית של חולות סרטן השד: מטה-אנליזה. פסיכונקולוגיה. 2013; 22:1457–1465. [PubMed: 22961994]

143. Lin KY, Hu YT, Chang KJ, Lin HF, Tsauo JY. השפעות היוגה על בריאות פסיכולוגית, איכות חיים ובריאות גופנית של חולי סרטן: מטה-אנליזה. משלים על בסיס Evid Alternat Med. 2011; 2011:659876. [PubMed: 21437197]

144. Molassiotis A, et al. דיקור סיני לעייפות הקשורה לסרטן בחולים עם סרטן השד: ניסוי אקראי מבוקר פרגמטי. J Clin Oncol. 2012; 30:4470–4476. [PubMed: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. ניהול עייפות הקשורה לסרטן לאחר כימותרפיה עם דיקור ואקופרסורה: ניסוי אקראי מבוקר. משלים את Ther Med. 2007; 15:228–237. [PubMed: 18054724]

146. Deng G, et al. דיקור סיני לטיפול בעייפות כרונית לאחר כימותרפיה: ניסוי אקראי, עיוור, מבוקר דמה. 2013; 21:1735–1741.

147. van der Lee ML, Garssen B. טיפול קוגניטיבי מבוסס מיינדפולנס מפחית עייפות כרונית הקשורה לסרטן: מחקר טיפול. פסיכונקולוגיה. 2012; 21:264–272. [PubMed: 22383268]

148. Bower JE, et al. יוגה לעייפות מתמשכת אצל שורדות סרטן השד: ניסוי מבוקר אקראי. סרטן. 2012; 118:3766–3775. [PubMed: 22180393]

149. Bower JE, et al. יוגה מפחיתה איתות דלקתי בקרב ניצולי סרטן שד עייפות: ניסוי מבוקר אקראי. פסיכונו-אנדוקרינולוגיה. 2014

150. Jain S, et al. רפואה משלימה לעייפות ושונות קורטיזול אצל שורדות סרטן השד: ניסוי אקראי מבוקר. סרטן. 2011

151. Chandwani KD, et al. יוגה משפרת את איכות החיים ומציאת תועלת בנשים העוברות הקרנות לסרטן השד. J Soc Integr Oncol. 2010; 8:43–55. [PubMed: 20388445]

152. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של הטיפול התרופתי בעייפות הקשורה לסרטן. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1155– 1166. [PubMed: 18695134]

153. Stockler MR, et al. השפעת סרטרלין על תסמינים והישרדות בחולים עם סרטן מתקדם, אך ללא דיכאון מג'ורי: ניסוי אקראי כפול סמיות מבוקר פלצבו. לנצט אונקול. 2007; 8:603–612. [PubMed: 17548243]

154. Yennurajalingam S, et al. הפחתת עייפות הקשורה לסרטן עם דקסמתזון: ניסוי כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו בחולים עם סרטן מתקדם. J Clin Oncol. 2013; 31:3076–82. [PubMed: 23897970]

155. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone PC. פסיכוסטימולנטים לניהול עייפות הקשורה לסרטן: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. J Pain Symptom Manage. 2011; 41:761–767. [PubMed: 21251796]

156. Lower EE, et al. היעילות של דקסמתילפנידאט לטיפול בעייפות לאחר כימותרפיה בסרטן: ניסוי קליני אקראי. J Pain Symptom Manage. 2009; 38:650–662. [PubMed: 19896571]

157. Bruera E, et al. מתילפנידאט ו/או התערבות טלפונית סיעודית לעייפות בחולים עם סרטן מתקדם: ניסוי אקראי, מבוקר פלצבו, שלב II. J Clin Oncol. 2013; 31:2421–2427. [PubMed: 23690414]

158. Morawska AR, et al. שלב III, מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו של מתילפנידאט ארוכת טווח לעייפות הקשורה לסרטן: North Central Cancer Treatment Group NCCTG N05C7 ניסוי. J Clin Oncol. 2010; 28:3673–3679. [PubMed: 20625123]

159. Jean-Pierre P, et al. שלב 3 אקראי, מבוקר פלצבו, כפול סמיות, ניסוי קליני של ההשפעה של מודפיניל על עייפות הקשורה לסרטן בקרב 631 מטופלים המקבלים כימותרפיה: מחקר בסיס מחקר בסיס מחקר של תוכנית אונקולוגיה קלינית של מרכז הסרטן של אוניברסיטת רוצ'סטר. סרטן. 2010; 116:3513–3520. [PubMed: 20564068]

160. Monk JP, et al. הערכה של חסימת גורם נמק הגידול-אלפא כהתערבות לשיפור הסבילות של כימותרפיה עתירת מינון בחולי סרטן. J Clin Oncol. 2006; 24:1852– 1859. [PubMed: 16622259]

161. טוקמן AJ, Jones CL, DeWitte M, Lodge PJ. עייפות בחולים עם סרטן מתקדם: מחקר פיילוט של התערבות עם אינפליקסימאב. 2008; 16:1131–1140.

162. Tyring S, et al. Etanercept ותוצאות קליניות, עייפות ודיכאון בפסוריאזיס: ניסוי אקראי שלב III מבוקר פלצבו כפול סמיות. ה-Lancet. 2006; 367:29–35.

163. Raison CL, et al. ניסוי אקראי מבוקר של האנטגוניסט של גורם נמק הגידול אינפליקסימאב לדיכאון עמיד לטיפול: תפקידם של סמנים ביולוגיים דלקתיים בסיסיים. JAMA פסיכיאטריה. 2013; 70:31–41. [PubMed: 22945416]

164. Cruciani RA, et al. תוסף L-קרניטין לניהול עייפות בחולים עם סרטן: קבוצת אונקולוגיה שיתופית מזרחית שלב III, ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו. J Clin Oncol. 2012; 30:3864–3869. [PubMed: 22987089]

165. Barton DL, et al. ויסקונסין ג'ינסנג (Panax quinquefolius) לשיפור עייפות הקשורה לסרטן: ניסוי אקראי, כפול סמיות, N07C2. J Natl Cancer Inst. 2013; 105:1230–1238. [PubMed: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. פעילות גופנית וחלבון C-reactive ברגישות גבוהה. מד ספורט. 2006; 36:443–458. [PubMed: 16646631]

167. Creswell JD, et al. אימון להפחתת מתח מבוסס מיינדפולנס מפחית בדידות וביטוי גנים פרו-דלקתי אצל מבוגרים: ניסוי אקראי מבוקר קטן. Brain Behav Immun. 2012; 26:1095–1101. [PubMed: 22820409]

168. Antoni MH, et al. ניהול מתח קוגניטיבי התנהגותי הופך את הדינמיקה של תעתוק לויקוציטים הקשורים לחרדה. ביול פסיכיאטריה. 2012; 71:366–372. [PubMed: 22088795]

169. Bower JE, et al. סקר, הערכה וניהול של עייפות אצל מבוגרים שורדי סרטן: ארגון אמריקאי לאונקולוגיה קלינית התאמת הנחיות תרגול קליני. J Clin Oncol. 2014

170. Minton O, Stone P. סקירה שיטתית של סולמות המשמשים למדידת עייפות הקשורה לסרטן (CRF). תולדות האונקולוגיה. 2009; 20:17–25. [PubMed: 18678767]

171. Mendoza TR, et al. ההערכה המהירה של חומרת העייפות בחולי סרטן: שימוש ב- Brief Fatigue Inventory. סרטן. 1999; 85:1186–1196. [PubMed: 10091805]

172. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W. Progress towards guidelines for the management of עייפות. אונקולוגיה (האנטינגט). 1998; 12:369–377. [PubMed: 10028520]

173. דונובן KA, McGinty HL, Jacobsen PB. סקירה שיטתית של מחקר תוך שימוש בקריטריונים האבחוניים לעייפות הקשורה לסרטן. פסיכונקולוגיה. 2013; 22:737–744. [PubMed: 22544488]

174. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. מטרות ציטוקינות במוח: השפעה על משדרים נוירוטרנסמיטרים ומעגלים נוירו. דיכאון וחרדה. 2013; 30:297–306. [PubMed: 23468190]

175. Dantzer R, Kelley KW. עשרים שנה של מחקר על התנהגות חולי הנגרמת על ידי ציטוקינים. Brain Behav Immun. 2007; 21:153–160. [PubMed: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. סימפטומים דיכאוניים מוקדמים בחולי סרטן המקבלים טיפול באינטרלוקין 2 ו/או באינטרפרון אלפא-2b. J Clin Oncol. 2000; 18:2143–2151. [PubMed: 10811680]

177. Kirkwood J. Cancer Immunotherapy: the Interferon-alpha experience. סמינ אונקול. 2002; 29:18– 26. [PubMed: 12068384]

178. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. מצב רוח ותופעות לוואי קוגניטיביות של טיפול באינטרפרון-אלפא. סמינ אונקול. 1998; 25:39–47. [PubMed: 9482539]

179. רייכנברג א, ואח'. הפרעות רגשיות וקוגניטיביות הקשורות לציטוקינים בבני אדם. Arch Gen פסיכיאטריה. 2001; 58:445–452. [PubMed: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, et al. השפעות חריפות של אינטרלוקין אנושי רקומביננטי-6 על תפקודי שינה אנדוקריניים ועצביים מרכזיים בגברים בריאים. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:1573–1579. [PubMed: 9589658]

181. Cho HJ, Kivimaki M, Bower JE, Irwin MR. קשר של חלבון C-reactive ואינטרלוקין-6 עם עייפות חדשה במחקר העוקב הפרוספקטיבי של Whitehall II. Psychol Med. 2013; 43:1773–1783. [PubMed: 23151405]

182. Cho HJ, Seeman TE, Bower JE, Kiefe CI, Irwin MR. קשר פרוספקטיבי בין חלבון תגובתי C ועייפות בהתפתחות הסיכון לעורק הכלילי במחקר של מבוגרים צעירים. ביול פסיכיאטריה. 2009