האם זיהום ב-SARS-CoV-2 יכול להוביל לניוון עצבי ולמחלת פרקינסון? חלק 2

3.2. SARS-CoV-2 נוירופתולוגיה

באופן כללי, סימני היכר נוירופתולוגיים של מקרי נתיחת COVID-19 הם בצקת מפושטת, גליוזיס עם הפעלת מיקרוגליה ואסטרוציטים, נגעים איסכמיים, דימומים תוך גולגולתיים, טרשת עורקים, פגיעה היפוקסית-איסכמית, דלקת מוח/דלקת קרום המוח ודלקת מפוזרת [34,35 ].

מכיוון שבצקת מפוזרת עלולה לגרום לשורה של תסמינים גופניים, כולל עייפות, נשימה רדודה, כאבי ראש, סחרחורת וכו', אנשים מתעלמים לעתים קרובות מההשפעה שלה על הזיכרון. כמה מחקרים מצאו כי תסמינים של בצקת מובילים לעתים קרובות לזיכרון לקוי אצל אנשים מכיוון שהוא משפיע על תפקוד המוח ועל זרימת הדם.

ראשית, עלינו להבין מהי בצקת מפוזרת. זהו מצב הנגרם מעודף נוזלים בגוף. זה יכול להיגרם ממחלות לב וכלי דם, בעיות בכליות, מחלות כבד או תרופות מסוימות. תסמינים של בצקת מפוזרת כוללים בצקת כללית, נפיחות של ידיים וקרסוליים, בצקת בבטן וכו'.

מחקרים מראים שתסמיני בצקת יכולים לגרום לסדרה של תגובות במוחם של אנשים, מה שמוביל לירידה ביכולות הקוגניטיביות ובזיכרון. לדוגמה, תסמינים של בצקת עלולים לגרום לאיסכמיה והיפוקסמיה במוח, מה שעלול להוביל למוות של תאי עצב במוח ולהשפיע לאחר מכן על התפקודים הקוגניטיביים של אנשים. במקביל, תסמיני בצקת יגרמו גם להצטברות כמות גדולה של נוזלים בגוף האדם, מה שישפיע על מאזן המלחים, ההורמונים וחומרים נוספים, וישפיע עוד יותר על היכולת הקוגניטיבית והזיכרון של אנשים.

עם זאת, שילוב מחשבות חיוביות יכול לעזור לנו לשפר את ההשפעות השליליות של בצקת מפוזרת, ובכך לשפר את הזיכרון שלנו. לדוגמה, אנו יכולים לשפר את תסמיני הבצקת באמצעות אורח חיים בריא, כגון תזונה סבירה ופעילות גופנית מתונה. בנוסף, טכניקות מסוימות לוויסות רגשות, כמו נשימה עמוקה, יוגה ומדיטציה, יכולות גם לעזור לנו להפחית את הסימפטומים של בצקת ובכך לשפר את הזיכרון.

בנוסף, אנו יכולים גם לשפר את הזיכרון באמצעות אימון קוגניטיבי כלשהו, ​​כגון קריאה, לימוד דברים חדשים, משחק משחקים אינטלקטואליים וכו'. תרגילים אלו יכולים לעזור לנו לשפר את החשיבה והריכוז שלנו, ובכך לשפר את ההשפעות השליליות של תסמיני בצקת.

בצקת מפוזרת אמנם משפיעה על הזיכרון של אנשים, אך אנו יכולים להתגבר על השפעותיה באמצעות חשיבה חיובית ואורח חיים. באמצעות מאמצים אלו נוכל לשמור על גוף בריא וזיכרון חד, לשפר את איכות חיינו ולגרום לנו להיות יותר מסופקים ומאושרים. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון של-Cistanche deserticola יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לעזור לשפר את מהירות הזיכרון, הלמידה והחשיבה, ועשויות גם למנוע התפתחות של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על דע דרכים לשיפור תפקוד המוח

מטופלים שסבלו מ-COVID-19 חמורה הראו ירידה במספר הנוירונים ועלייה במספר תאי המיקרוגליה והאסטרוציטים הפעילים, וכן רמות גבוהות יותר של ציטוקינים פרו-דלקתיים שנמדדו באמצעות qPCR [36]. תואם את ההשערה של פלישה המטוגנית לתוך המוח, Paniz-Mondolfiet al. זיהה את הנגיף באנדותל נימי ונוירונים ברקמת האונה הקדמית ממטופל עם COVID-19 [11,37].

הנגיף לא נצפה בתאי גליה in vivo [11]. קבוצה אחרת מצאה באופן דומה ש-SARS-CoV-2 מעדיף תאי אנדותל CNS עם קולטן ACE2-המבוטא בתאי שריר חלק של כלי דם [38 ].

מחלת כלי דם קטנים זוהתה בחמישה מתוך תשעה מקרי נתיחה של COVID-19; עם זאת, SARS-CoV-2 זוהה רק במקרה אחד באמצעות אימונוהיסטוכימיה [39]. זיהוי SARS-CoV-2 במוח באמצעות PCR היה קשה באותה מידה; העומס הנגיפי הגבוה ביותר תועד בפקעת הריח, בעוד SARS-CoV-2 PCR היה שלילי שוב ושוב ב-substantianigra [30,34,40].

עם זאת, נוכחות ויראלית מתגלה רק לעתים רחוקות בדלקת מוח ויראלית באופן כללי (למשל, בדלקת מוח הנגרמת על ידי הרפסווירוס, ארבו-וירוס או אנטרוווירוס) [6]. המוח של מקרי נתיחה של COVID-19 הראה הפעלה מיקרוגליאלית בפקעת הריח. , קורטקס חזיתי, היפוקמפוס, ובעיקר בגזע המוח, ואילו לימפוציטים לא נראה מופעלים [39].

באופן מעניין, חולים עם היסטוריה של דליריום במהלך COVID-19 הפגינו יותר הפעלה של מיקרוגליה בהיפוקמפוס [39]. לא ניתן היה להבחין בין חולים עם וללא אלח דם מבחינה נוירופתולוגית, בניגוד להשערה הנפוצה כי נוירופתולוגיה מתפתחת משנית לסערת ציטוקינים במהלך מחלת ספיגה [39].

3.3. SARS-CoV-2 נוירודלקת/סמנים ביולוגיים

מלבד ההשפעה הישירה של SARS-CoV-2 על המוח על ידי פלישה לתוך מערכת העצבים המרכזית, השפעות משניות על תפקודים מוחיים עקב שינויים מערכתיים במהלך המחלה נדונות בהרחבה.

חקירות של רקמת מוח, נוזלים ביולוגיים והתגובה המערכתית הראו תגובה (נוירו-) דלקתית המופעלת על ידי COVID-19. נמצאו רמות גבוהות של ציטוקינים מרובים בדם במהלך COVID חריף-19, תוך עלייה ברמות של סמנים פרו-דלקתיים לא זוהו בנוזל המוח השדרתי (CSF) [41]. רמות הסרום של IL-4, IL-10, IL-6 ו-IL1 היו מוגברות בחולי COVID-19 [33,42,43]. ידוע ש-IL-1- ו-IL-6 מעוררים דלקת עצבית [9].

נוגדנים ל-SARS-CoV-2 זוהו לעתים קרובות ב-CSF של חולי COVID-19, אם כי זה לא מוכיח ייצור נוגדנים תוך-תיקאלי [41,44,45]. זיהוי הנגיף באמצעות PCR מ-CSF היה בלתי אפשרי ברוב המקרים [41,44,45].

רק כמה מחברים תיארו תוצאות חיוביות ספוראדיות ב-SARS-CoV-2 PCR מ-CSF בחולים עם תסמינים חמורים של המוח [46-48].

ניתוח של סמנים המצביעים על נגעים במערכת העצבים המרכזית גילה רמות גבוהות של שרשרת נוירופילאמנט קלה (NfL) וחלבון חומצי גליאלי פיברילרי (GFAP) בפלזמה של חולים עם COVID בדרגה בינונית עד חמורה-19 [17,49]. בנוסף, לשלושה מתוך שמונה מטופלים עם COVID-19 היו סימנים של מחסום דם-מוח מופרע, לאחד היה סינתזה ספציפית של נוגדנים תוך-תקליים ולארבעה היו חיוביים ל-14-3-3 ב-CSF [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 תאים/µL) ב-36% מ-15 ו-17% מ-409 מקרים [30,50].

מאידך, סדרת מקרים של 13 חולים עם COVID-19 ואנצפלופתיה או התקפים דיווחה על פליאוציטוזיס של CSF רק במקרה אחד, בדומה למחקר עם 18 חולים עם COVID-19 וסיבוכים נוירולוגיים שגילה פליאוציטוזיס בארבעה מקרים ודיווחו על כל הארבעה ככל הנראה עקב זיהום דם [51,52].

Sun et al. חקרו את המטען של שלפוחיות חוץ-תאיות מועשרות בנוירונים, ובאופן מעניין מצאו חולי NfL מוגבר, עמילואיד, נוירוגרנין, טאו וטאו מזרחן ב-COVID-19 המרמזים על תהליכים ניווניים אפשריים [42].

קח הודעות הביתה של פרק 1 (סעיף 3):1. סביר להניח ש-SARS-CoV-2 יכול להיות נוירוטרופי מכיוון שהדבר הוכח עבור וירוסים אנושיים אחרים (HCov-OC43, Hcov-229E, SARS-CoV, MERS-Cov) בעבר.2.

ישנם שלושה מסלולים אפשריים של פלישה עצבית של SARS-CoV-2: המסלול הטרנס-נוירוני דרך עצב הריח, המסלול ההמטוגני דרך אנדותל כלי דם או מחסום דם-מוח חדיר, ו"מנגנון הסוס הטרויאני" על ידי חדירת תאי חיסון ופלישה שלאחר מכן לתוך מערכת העצבים המרכזית באמצעות diapedesis.3. מבחינה נוירופתולוגית, SARS-CoV-2 מוביל להפעלה של מיקרוגליה באזורי מערכת העצבים המרכזיים השונים.4. SARS-CoV-2 מעורר תגובה נוירו-דלקתית עם רמות מוגברות בסרום של מספר ציטוקינים (למשל, IL-1, IL-6) וסמנים מוגברים כגון NfL ו-GFAP ב-CSF המעידים על נגעים במערכת העצבים המרכזית.

4. פרק 2

זיהום ויראלי וניוון עצבי

מלבד מגיפת ה-COVID-19, קיימות עדויות רחבות (אפידמיולוגיות) הקושרות זיהומים ויראליים אחרים למחלות נוירודגנרטיביות, במיוחד PD ו-AD, אשר ייסקרו בפרקים הבאים.

הרעיון, שזיהומים ויראליים יכולים לקדם ניוון עצבי, התפתח לראשונה עם דלקת הלב המוחית לאחר מגיפת השפעת הספרדית בתחילת המאה ה-20 [53]. מאז, הונח שוב ושוב קשר בין זיהומים ומחלות ניווניות. מטה-אנליזה של 287,773 חולי PD ו-7,102,901 בדיקות גילתה שלאנשים עם זיהומים שדווחו בעבר יש סיכון מוגבר ל-PD (יחס סיכויים, 1.20) [54].

השפעה זו הייתה מיוחסת בעיקר לזיהומים חיידקיים [54]. בהתאם לכך, מחקר עדכני יותר מצא "נטל זיהומי גבוה יותר" המוגדר על ידי קיומם של יותר נוגדנים נגד וירוסים וחיידקים שונים בדם של חולי PD [55]. ליתר דיוק, הוכח שהסיכון ל-PD מוגבר לאחר זיהום ב-VZV (יחס סיכון מותאם, 1.17) וחולי PD היו לעתים קרובות יותר סרו-חיוביים ל-EBV [56,57].

HCV הוא גורם סיכון מבוסס היטב ל-PD כמו זיהום HSV-1 לפיתוח AD [58-61]. נגיפי שפעת הוכנסו להקשר עם PD מאחר שדלקת המוח הייתה עם פנוטיפ פרקינסוני, והוצע וירוס שפעת כגורם המדבק של השפעת הספרדית [53].

יתר על כן, זיהום H1N1 הוביל להפעלה מתמשכת של מיקרוגליאל כסימן לדלקת עצבית כרונית בעכברים מסוג פרא [62]. H5N1 הוביל בהתאם להפעלה של מיקרוגליה ולצבירת סינוקליין בעכברים וכתוצאה מכך לאובדן של נוירונים דופמינרגיים ב-substantia nigra, המוכר כסימן ההיכר הפתולוגי של PD [63]. יתרה מזאת, נגיף השפעת A זוהה לאחר המוות ב-substantia nigra של חולי PD [64].

מחקר מקרה-ביקורת שנערך לאחרונה תוך שימוש בנתונים ממרשם החולים הלאומי הדני גילה כי אבחנה של שפעת קשורה להתפתחות PD עד עשר שנים מאוחר יותר (יחס סיכויים 1.73) [65].

לפיכך, יש חשד לקשר חזק בין נגיפי שפעת ל-PD, אך יש צורך לברר אותו יותר. וירוס האנצפליטיס היפני גורם לפנוטיפ פרקינסוני במהלך מחלה חריפה, אך אפילו פרקינסוניזם מתמשך עם נגעי MRI ב-substantia nigra נצפתה שלוש עד חמש שנים לאחר זיהום ויראלי [66] ].וירוס הנילוס המערבי יכול גם לגרום לפרקינסוניזם במהלך זיהום חריף.

במחקרים שלאחר המוות, זוהו רמות מוגברות של -synuclein בחולים שנדבקו ב-West Nilevirus [57,67,68]. השערה מעניינת לגבי התפקוד של -synuclein פותחה במודל עכבר -synuclein-knockout לאחר זיהום במערב הנילוס [67].

היעדר -synuclein במודל זה הוביל להתקדמות המחלה הרת אסון, דבר המצביע על תפקיד מגן של -synuclein מפני זיהום ויראלי [57,67]. ההנחה היא ש-synuclein מלכודת חלקיקים ויראליים כמנגנון הגנה תאי, הנמשך לאחר הזיהום המוביל לצבירה הפתולוגית שלו ולהשפעות נוירוטוקסיות שלאחר מכן.

אותו מנגנון הוצע עבור -עמילואיד, שיכול ללכוד HSV-1 ולעכב את השכפול הוויראלי שלו וכניסה במבחנה ובאינבו [69,70]. זיהום HSV-1 היה מעורב כגורם סיכון למחלה בראש ובראשונה ב-AD, אך גם ב-PD במחקרים שונים במבחנה וב-in vivo [71,72]. A2. סיכון מוגבר פי 56- לפתח דמנציה דווח במחקר עוקבה רטרוספקטיבי עם 8362 חולים עם זיהומי HSV-1 או HSV-2 חריפים [60].

מחקר שלב 2 החוקר האם valaciclovir יכול להאט את התקדמות AD בחולים עם HSV-1נמשך כעת (clinicaltrials.gov NCT03282916) [70].

ישנם מחקרים שונים המצביעים על מעורבותה של מערכת החיסון האדפטיבית בהתפתחות ניוון עצבי. מחקרי אסוציאציה רחבי הגנום מצאו קשר של אללים ספציפיים של גן היסטו-תאימות עיקרי מסוג II עם תאי PD ו-T של חולי PD הוכחו כמגיבים לאפיטופים של-synuclein [73].

קבוצה אחרת הראתה שתאי Th17-T תורמים לפתוגנזה של PD במודל של תרבית תאים של PD באמצעות תאי גזע פלוריפוטנטיים (iPSCs) [74]. לאחרונה, נמצאו תאי T סמוכים לגופי לוי ונוירונים דופמינרגיים במוחם של חולי לוי-גוף-דמנציה וגירוי של תאי CD4+ T עם אפיטופ פוספוריל-סינוקלאין הביא להגברת ה-IL-17 ייצור כסימן לתגובה{10}}ת [75].

קח הודעות הביתה של פרק ב' (סעיף 4):1. מחקרים אפידמיולוגיים מרובים קושרים זיהומים שונים (ויראליים) ל-PD, מכיוון שלאנשים עם זיהומים מסוימים יש סיכון מוגבר ל-PD.

2. החלבון-סינוקלאין עשוי לפעול מבחינה פיזיולוגית כמנגנון הגנה מפני זיהום, לוכד חלקיקים ויראליים, מה שעלול להוביל להצטברות פתולוגית שלו ולהשפעות נוירוטוקסיות של PD.

3. המעורבות של מערכת החיסון האדפטיבית בהתפתחות מחלות ניווניות נוירו-דגנרטיביות הולכת וגוברת ותומכת בהשערה שזיהומים, ובכך הפעלה של מערכת החיסון יכולה לעורר אשדות ניווניות.

5. פרק 3

5.1. השלכות כלליות של SARS-CoV-2 בניוון עצבי

המנגנונים שנידונו בעבר של נוירוטרופיזם ויראלי ודלקת עצבית מעלים את השאלה האם יש לצפות לניוון עצבי ארוך טווח לאחר מחלת COVID-19.

SARS-CoV-2 וחלבונים שעלולים להיות פתוגניים המעורבים בניוון עצבי נקשרו על ידי מחקרים שונים. נצפה שדומיין הקישור של קולטן חלבון הספייק נקשר להפרין ולחלבונים קושרי הפרין, כולל עמילואיד-, -synuclein,tau, prion ו-TDP-43, מה שעשוי ליזום צבירה פתולוגית של חלבונים אלה וכתוצאה מכך ניוון עצבי [76, 77].

אותו מנגנון מתואר עבור HSV-1, המזרז את הצטברות עמילואיד במבחנה ו-in vivo ומהווה גורם סיכון מבוסס היטב ל-AD [76,78]. לאחרונה, הוכח שחלקיקים ויראליים (כולל חלבון ספייק SARSCoV-2) מקלים על הפצת זרעים פרוטופתיים על ידי שינוי העברת מטען בין-תאי [79]. וירוסים משתמשים באסטרטגיות שונות כדי להשתלט על תפקודים התאיים המארח, כגון הפרעה לאוטופיגיה ו תפקודים מיטוכונדריאליים או ליזוזומליים, המעורבים בהתפתחות של מחלות ניווניות גם כן [80].

SARS-CoV-2 משנה אוטופגיה ותפקודים מיטוכונדריאליים וליזוזומליים בתאי ריאה נגועים [81]. יתרה מכך, שינויים ויראליים בפרוטאוסטזיס של התא המארח יכולים להוביל ל"הזדקנות" מואצת של הרקמה הנגועה, מה שעלול להגביר תהליכים נוירודגנרטיביים שכיחים בתאים מזדקנים [80].

Ferrosenescence הוא תהליך הזדקנות מוקדמת של תאים המתווך על ידי ברזל, שגורם להפרעה הנגרמת על ידי ברזל של תיקון ה-DNA, ולפיכך, ניוון עצבי [82]. היבט מעניין של יכולות ויראליות הוא השראת התפרצות בתאים מארח כדי להקל על שכפול ויראלי [82]. נתונים אלה תומכים ברעיון שזיהומי SARS-CoV-2 יכולים לגרום לשינויים המקדמים אשדות נוירודגנרטיביות.

5.2. COVID-19 ומנגנונים אפשריים הקשורים למחלת פרקינסון

מספר קישורים בין נגיף הקורונה-19 ופיתוח PD מפורטים בסעיף זה.

בשנת 1985, נצפתה שזיהום של עכברים בנגיף הפטיטיס של עכברים (שזוהה כאנלוגי עכברים של ה-Coronaviridae האנושי) גרם לדלקת קלה ולתקיעה של אנטיגנים ויראליים בעיקר בגרעין התת-תלמי וב-substantia nigra [83].

זה הוביל לגליוזיס לאחר מכן באזורים אלה, מה שמצביע על קשר בין הנגיף לבין פרקינסוניזם PD/פוסט-אנצפליטי [83]. נוגדנים נגד Coronaviridae נמצאו מוגברים ב-CSF של חולי PD בהשוואה לביקורות כבר בשנת 1992 [84]. עד כה, דווחו שלושה דיווחי מקרה של הופעת PD בקורלציה בזמן למחלת COVID-19; עם זאת, לא ניתן היה לקבוע קשר סיבתי ברור [85].

שני מקרים של חולים שפיתחו דלקת מוח-19- הקשורה ל-COVID עם פרקינסוניזם פרוגרסיבי ושינויי FDG-PET המזכירים פרקינסוניזם פוסט-אנצפליטי פורסמו לאחרונה [86]. מספר מנגנונים שבאמצעותם COVID-19 עשויים לתרום ל- התפתחות של PD נסקרו ונדונו בעבר: עלבונות כלי דם במערכת הניגרוסטריאטלית עלולים להוביל לפרקינסוניזם שלאחר מכן [87].

יתר על כן, סערת הציטוקינים הקשורה ל-COVID הקשה-19 מעוררת דלקת עצבית ובהמשך, ניוון עצבי [33,87]. רמות מערכתיות של IL-6 מוגברות ב-COVID-19, ומחקר תצפיתי פרוספקטיבי קטן גילה שרמה גבוהה יותר של IL-6 קשורה לסיכון מוגבר לפתח PD [88].

For more information:1950477648nn@gmail.com