האם מוצרים טבעיים יכולים לטפל במחלת כליות?

איתות חיזור בהזדקנות הכליות והזדמנות להתערבות טיפולית באמצעות מוצרים טבעיים

איש קשר: emily.li@wecistanche.com

יואן-יואן צ'נה,¹, שיאו-יונג יוק,¹, Lin Chena, Nosratola D. Vazirib, Shuang-Cheng Ma^d,∗∗,

יינג-יונג ג'או^a,∗

^aבית הספר לרוקחות, הפקולטה למדעי החיים והרפואה, Northwest University, No. 229 Taibai North Road, Xi'an, Shaanxi, 710069, China

^bהמחלקה לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, בית הספר לרפואה, אוניברסיטת קליפורניה אירווין, אירווין, קליפורניה, 92897, ארה"ב

^cהמחלקה לנפרולוגיה, בית החולים לרפואה סינית מסורתית שאאנשי, מס' 2 Xihuamen, שיאן, שאאנשי, 710003, סין

^dמכונים לאומיים לבקרת מזון ותרופות, מינהל המזון והתרופות הממלכתי, מס' 2 Tiantan Xili, בייג'ינג, 100050, סין

מילות מפתח:Cistanche, יתרונות Cistanche, איתות חיזור,מחלת כליות, כליות מזדקנות,מחלת כליות, מתח חמצוני,מוצר טבעי, מטרת טיפול.

ABSTRACTF

מחלות כליותהן בעיות ציבוריות חמורות עם תחלואה ותמותה גבוהים באוכלוסיה הכללית ופיגור כבד בתפקוד הכליות עם הזדקנות ללא קשר לסיבה. למרות שהוקצו אינספור אסטרטגיות למניעה או לרתום התקדמות המחלה, למרבה הצער, עד כה, קיים מיעוט של טיפולים אפקטיביים, בין היתר בשל ידע לא מספיק של המנגנונים הפתולוגיים הבסיסיים, מה שמצביע על מחקרים מעמיקים יותר שנדרשים בדחיפות. בנוסף,מוצרים טבעייםמוכרים יותר ויותר כמקור חלופי להתערבות במחלות בשל בטיחותן ויעילותן העוצמתיות, אשר עשויות להיות מנוצלות לגילוי תרופות חדשות. בסקירה זו, אנו מציגים בעיקר את ההתקדמות החדשה בנושא מתווכים שעשויים להיות מתאימים למיקוד בכליות מזדקנותמחלות כליותכולל nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NOX), transforminggrowth factor- (TGF-), מערכת רנין-אנגיוטנסין (RAS), גורמים הקשורים לגורם גרעיני אריתרואיד 2 (Nrf2), קולטן מופעל פרוקסיזום פרוליפרטור (PPAR), מוצר סופי של גליקציה מתקדמת (AGEs) וכן microRNAs ווייטגנים. יש לציין, אנו מסכמים בהדגשת חלקמוצרים טבעייםשיש להם פוטנציאל להקל על פיתוח טיפול חדשני לחולים עם אינספורמחלות כליות.

כמוצר טבעי,Cistancheלשפר את תפקודי הכליות ולהגן על הכליות

1. הקדמה

מחלות כליותנותרו בעיות בריאותיות גדולות עם שכיחות גבוהה ברחבי העולם ומגוון תהליכים פתופיזיולוגיים מעורבים בהתקדמות [1-3]. סטרס חמצוני הוא מצב פתולוגי שבו יצירת מיני חמצן תגובתיים (ROS) עולה בהרבה על יכולת הניקוי של מערכות הגנה נוגדות חמצון, אשר ממלאות תפקיד מרכזי במיוחד בפתוגנזה של אינספור הפרעות כליות [4-6]. בהתחשב ביעילות המועטה והמוגבלת של הטיפולים הנוכחיים עבורשֶׁל הַכְּלָיוֹתמחלות, נורמליזציה של ROS תוך שימוש בהתערבות מבוססת מנגנון מהווה חלופה מבטיחה לקראת מעצרמחלת כליותהתקדמות [7-11].

עדויות מתגברות גילו שסדרה של תהליכים פיזיולוגיים שהקדישו הרבה לייצור ROS פורסמו בעבר בפירוט, כגון הפעלת מסלול הקסוסאמין, וויסות עלייה של חלבון קינאז C, שינוי מסלול פוליאול והיפראקטיבציה של מערכת העצבים האוטונומית [4,12,13]. כאן אנו רק מדגישים בקצרה את ההתקדמות האחרונה במתווכים של דור ROS שהיו קשורים קשר הדוק לוויסות הכליות עם הזדקנות ומצבים פתולוגיים למען הקיצור, כולל nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NOX), גורם גדילה משתנה (TGF- ), מערכת רנין-אנגיוטנסין (RAS), גורמים הקשורים לגורם גרעיני אריתרואיד 2 (Nrf2), קולטן מופעל על ידי פרוקסיזום (PPAR), תוצרי קצה של גליקציה מתקדמים (AGEs) וכן מיקרו-RNA ווויטגנים (איור 1). ל-ROS יש חשיבות עליונה להתקדמות המחלה והבנה מעמיקה של המתווכים הללו תסלול את הדרך לפיתוח המשגשג של טיפולים נגדמחלות כליותמכיוון שהם ממלאים תפקידים חיוניים באיתות חיזור.

איור 1. המנגנונים המולקולריים בעיקר וההצלבה ביניהם של איתות חיזור בכליות מזדקנותמחלת כליות. אינספור אנזימים תורמים ליצירת ROS, מתוכם למשפחת NOX יש מחוללים ייעודיים של סופראוקסיד תוך תאי ומימן המעורבים מאוד באיתות חיזור. רכיבי RAS הם בעלי חשיבות עליונה להפעלת איתות TGF-/Smad, אשר ממלאת תפקיד מרכזי ביצירת ROS באמצעות ויסות NOX4. בנוסף, מסלול האיתות AGERAGE מעורב גם בהתקדמות הלחץ החמצוני על ידי תיווך NOX4. יש לציין, PPAR ו- Nrf2 מראים פוטנציאל הגנה מפני עקה חמצונית באמצעות עיכוב TGF-/Smad וקידום תגובות נוגדות חמצון, בהתאמה. AGT, אנגיוטנינוגן; ANG I, אנגיוטנסין I; ANG II, אנגיוטנסין II; AT1, קולטן אנגיוטנסין II סוג 1; AT2, קולטן לאנגיוטנסין II סוג 2; ERK, קינאז הקשור לאותות תאיים; HO, hem oxygenase; MEK, מיטוגן-מופעל חלבון קינאז/קינאז הקשור לאותות חוץ-תאי; NQO1, NAD(P)H dehydrogenase (Quinone) 1; SARA, עוגן קטן להפעלת קולטן.

בנוסף, חלק מהתרופות המסחריות שאושרו על ידי ה-FDA דווחו כמראות תופעות לוואי חמורות, אשר פגעו מאוד בשימוש הקליני בהן, מה שמרמז על תרופות ואסטרטגיות חדשות שנדרשות בדחיפות [14-16]. בסקירה זו, אנו מדגישים מוצרים טבעיים רבים שיכולים למקד את המתווכים שהוזכרו לעיל, כפי שמודגם על ידי 25-O-methylation F [17], חומצה פוריקואית ZA [18] וחומצה סלוויאנולית A [19], אשר עשויה לספק אסטרטגיה טיפולית חדשה לטיפול במחלות כליות.

2. מתח חמצוני הקשורים מתווכים חדשים בהזדקנות מחלות כליות וכליות

2.1. איתות NOX

אינספור אנזימים תורמים ליצירת ROS, מתוכם למשפחת NOX יש מחוללים ייעודיים של סופראוקסיד תוך תאי ומימן המעורבים מאוד באיתות חיזור בתנאים בריאים ופתולוגיים [20-22]. משפחת NOX מורכבת מחמישה איזופורמים כולל NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 ו-NOX5, אשר מאיצים את ייצור ROS בכלי הדם [23-27]. בתרחיש זה, אנו מעבירים את הרעיון ל-NOX4 הוא מניע קריטי להפרעות כליות שונות מכיוון ש-NOX4 נמצא בשפע ביותר בכליה [28-30].

בכליה, פיברוזיס היא ההרחבה הפתולוגית של תגובת תהליך ריפוי הפצעים לפציעות כרוניות או חוזרות, המייצגת את המסלול המשותף של כמעט כל הפרוגרסיבי.מחלות כליותללא קשר לאטיולוגיה, ועלול בסופו של דבר להוביל לשיבוש ארכיטקטורה ואובדן תפקוד [31,32]. ריפוי פצעים ממשיך בדרך כלל בשלוש תקופות שהן חופפות זמנית אך נבדלות מבחינה תפקודית, כולל השלב הדלקתי הראשוני כמו גם שלב ההתרבות

ושלב ההתבגרות [31,33]. המטריצה ​​החוץ-תאית הזמנית המוחרפת על ידי ציטוקינים פיברוגניים עוברת השפלה ומקלה על עיצוב מחדש של רקמות, שחוסר הוויסות שלה או פגיעה כרונית מתמשכת מאפשרים הזדמנות נאותה להיווצרות נגע פיברוטי [34-36]. למרות שפיברוזיס הוכרה בעבר כהתקדמות בלתי הפיכה [37], ראיות מתפתחות הוכיחו שנסיבות מסוימות אפשרו פתרון פיברוזיס כאשר הבסיס

הגורמים הניתנים למניעה של פיברוגנזה נמחקו [38-40]. ROS שמקורו ב-NOX היה מעורב באופן אינטימי בפיברוזיס איברים רבים כמו לב, כבד, ריאות וכליות [41-43], במיוחד עבור NOX4 בסביבה הנפרופתיה, שהוכרה כאיזופורמים הנפוצים ביותר בתאי אפיתל צינורי פרוקסימלי של הכליה [ 29]. הוכחה הפחתה של ביטוי NOX4 על ידי טיפול בחומצה קרנוזית כמגינה מפני פיברוזיס כלייתי שנגרם על ידי חסימת השופכה חד צדדית

התלהבות רבה ממצור NOX4 כטיפול אטרקטיבי [44]. עם זאת, מחלוקת מתמשכת לגבי התפקיד של דיכוי NOX4 בהקלת הפיברוגנזה הייתה קיימת שכן מחיקת NOX4 הייתה קשורה גם להאצת פיברוזיס [45]. בנוסף, עלייה ב-ROS עשויה לשמש אות חזק להזדקנות מואצת [46], ו-NOX4 היה קשור מאוד לגיל מתקדם מכיוון שהוא הקל על ריפוי פצעים ובידול מיופיברובלסט במודלים של בעלי חיים צעירים, בעוד שהחמרה פיברוזיס משמעותית בעכברים מבוגרים. יתרה מכך, הקונצנזוס ש-NOX4 פעל כמתווך מפתח של חוסר תפקוד גלומרולרי בסביבה היפרגליקמית באמצעות מווסת פומאראט הידראט מוכר יותר ויותר כמנגנון מתהווה של חולי סוכרתמחלת כליות[47], מדגיש את החשיבות של עיכוב NOX4 בטיפול בנפרופתיה סוכרתית [29].

NOX גם מילא תפקיד מכריע בהתחלה והתקדמות של tumorigenesis [48,49] באמצעות הומאוסטזיס חיזור חיזור. NOX4 קידם את הגידול הכלייתי באמצעות ביטוי והצטברות של ביטוי גורם הניתן להיפוקסיה, שהופעל על ידי מנגנוני שעתוק ופוסט-תרגום [50]. ראוי לציין, אנגיוגנזה האיצה את צמיחת הגידול ו-NOX4 תרם לגידולי הכליה על ידי מווסת אנגיוגנזה גם כן, מה שמצביע על כך ש-NOX4 הוא יעד פוטנציאלי לניצול טיפולי [51]. עם זאת, הודות למחקרים המקבילים של NOX4 בסרטן עדיין בחיתוליו, נותרה לקבוע הבנה מכניסטית עמוקה יותר של NOX4 בגידולי כליה.

2.2. איתות TGF- /Smad

כאשר אנו חושבים על חקירות רלוונטיות וכן מסכמים את הממצאים המצטברים, ידוע באופן כללי כי ללחץ חמצוני היה תפקיד מרכזי במספר רב שלמחלות כליותמלבד הסביבה הדלקתית, מדגישים את הפוטנציאל של מיגור ROS בפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות [52-54]. TGF- והקולטן שלו האם קטן נגד decapentaplegi (Smad) הם בעלי חשיבות קריטית לפיברוזיס בכליות באמצעות התמיינות מיופיברובלסט והצטברות ציטוקינים דלקתיים [55]. בנוסף, כמות הולכת וגדלה של ראיות גילתה ש-TGF- היה מעורב בעקה חמצונית ו-NOX4 אחראי בעיקר ליצירת ROS המושרה על ידי TGF- - באמצעות מפל איתות TGF-/Smad/ROS [56,57]. העדות המשכנעת ביותר לרזולוציית פיברוגנזה הקשורה ל-TGF-/NOX4 בבני אדם נצפתה בריאה. מחקרים מתגברים הדגישו ש-NOX4 היה מווסת מוגברת בתגובה ל-TGF- בקרב חולים עם פיברוזיס ריאתי אידיופטי [58] וטיפול טיפולי עם עיכוב NOX4 המתווך על ידי הגברת הפירוק הפרוטאזומלי [59] או RNA מפריע קטן [60] יכול להחליש את התקדמות הפיברוגנזה . לרוע המזל, עד כה, המנגנון הבסיסי של TGF-ו-NOX4 במודלים של פיברוזיס בכליות בבני אדם ובבעלי חיים נותר חמקמק והבהרה עמוקה יותר חיונית למניעה או לניצול סיבוכים בכליות.

2.3. RAS

תוצאה חמורה נוספת של ROS מוגזם בתאי כליות היא הפעלה של RAS והאלמנטים הקשורים אליו [61], שהבנה טובה יותר שלהם עשויה להקל על ניצול אסטרטגיות טיפוליות יעילות עבור חולים עםמחלת כליות. ל-RAS יש פוטנציאל לעורר פיברוזיס בכליות והפעלת RAS נגרמת על ידי ROS ישירות או בתיווך באמצעות יצירת AGEs. כל מרכיבי ה-RAS קיימים ברקמות הכליות, כולל רנין, אנגיוטנסין, אנזים הממיר אנגיוטנסין, אנגיוטנסין II, קולטן אנגיוטנסין II סוג 1 ואנגיוטנסין II סוג 2 קולטנים, ופיברוזיס יכול לתפוס את השליטה באנגיוטנסין II כדי להדרדר פיברוגנזה באמצעות גירוי ביטוי TGF. או זרחון של Smad2 ו-Smad3 [55]. יש לציין, חסימת RAS על ידי חוסמי קולטן אנגיוטנסין או מעכבי אנזימים הממירים אנגיוטנסין הייתה התרופה האנטי-פיברוטית היעילה הראשונה שהוכיחה את יעילותה כדי להקל על התקדמות הפיברוגנזה הכלייתית [62].

בנוסף, עקה חמצונית מעורבת גם בפתוגנזה של נזק לכליות [63] והפעלת RAS הנגרמת על ידי TGF- - מציגה עוצמה עצומה בהתקדמות המחלה [64]. הרזולוציה של נזק לכליות ופיברוזיס המושרה על ידי אנגיוטנסין II במודלים של בעלי חיים מספקת ראיות נוספות לעובדה שריסון מפל האיתות RAS אפשר את הישרדותם של חולים עםמחלות כליות [65].

Cistancheלטיפול במחלות כליות ולהגן על הכליות

מתח חמצוני/ציר RAS תורם גם הוא לנפרופתיה סוכרתית [4], מה שמדגיש את החשיבות של חסימת מתח חמצוני/ציר RAS בטיפול בחולים עם נפרופתיה סוכרתית. יש לציין, הבנה מדוקדקת של המנגנונים הבסיסיים של אפנון מתח חמצוני היא תנאי מוקדם לפני הגעה ליישום קליני מכיוון שמינים מחמצנים משתנים באופן דינמי. יתר על כן, RAS, במיוחד עבור ציר הקולטן לאנגיוטנסין II/אנגיוטנסין II סוג 1, האיץ את הנזק הכלייתי עם ההזדקנות באמצעות יצירת ROS [66], ומספק תובנה חדשה לגבי מניעת מחלות.

2.4. איתות Nrf2

Nrf2, מפעיל שעתוק מושרה, מוכר בדרך כלל כמתווך מאסטר של תגובות ניקוי רעלים שונות כמו גם הומאוסטזיס חיזור ומספק ציטו-הגנה מפני מתח חמצוני או קסנוביוטיקה [67,68]. תגובות נוגדות חמצון מווסתות על ידי מסלול איתות Nrf2 בשילוב עם חלבון 1 (Keap1) הקשור ל-Kelch דמוי ECH, וכתוצאה מכך ביטוי מוגבר של סדרה של גורמים נוגדי חמצון כדי לאזן את הלחץ החמצוני, כגון hem oxygenase 1, גלוטתיון S-transferase ו-c-glutamylcysteine ​​synthetase וכו' [69]. בתנאים בסיסיים, Nrf2 קיים בעיקר בציטופלזמה כקומפלקס לא פעיל באופן זמני דרך חיבור ל- Keap1, מולקולת מדכא המקושרת באופן חיובי ל- Nrf2 ubiquitination [70], בעוד אלקילציית Keap1 מקלה על הצטברות סינתזת Nrf2 כמו גם את הטרנסלוקציה שלו לגרעין בסביבה חמצונית [70-73]. בתוך הגרעין, Nrf2 משתלב עם הרצפים הרגולטוריים של הגנים האחראים על מולקולות נוגדות חמצון וניקוי רעלים, אשר היו ידועים כאלמנטים תגובה אלקטרופיליים או יסודות תגובה נוגדי חמצון.

בהתחשב בתפקידה של ליקוי Nrf2 בדלקת הנגרמת על ידי CKD ולחץ חמצוני [74], ישנם מחקרים רבים שהוכיחו שפיתוח תרופתי שמטרתו להגביר את ביטוי Nrf2 עשוי להיות מנוצל למניעת לא רקמחלות כליותאבל גם אינספור מכשולים פתולוגיים אחרים שבהם מתח חמצוני שיחק תפקיד חשוב במיוחד בפתוגנזה [4,75]. בנוסף, Xiao et al. הדגיש כי שיקום Nrf2 ועיכוב Keap1 שיפרו באופן דרמטי את הפציעה הצינורית שנגרמה על ידי מיטופאגיה במודלים של סוכרת בבעלי חיים, תוך הדגשה של Nrf2 עשויה להיות תרופה טיפולית פוטנציאלית למטרה לנזק לכליות [76]. עכבר הקאפ1-null הוא מודל אידיאלי לחקור פעילות Nrf2 שכן Keap1 מדכא בחוזקה את מסלול האותות Nrf2 בתנאים רגילים, בעוד עכברי Keap1-null מתים לעתים קרובות מהיפר-קרטוזיס של הוושט עקב היפראקטיבציה של Nrf2, המגבילה מאוד חקירת Nrf2. למרבה המזל, מודל העכבר המתפתח, Nrf2-פגום ועכברי Keap1-מערכתי, מציג ביטוי גבוה של Nrf2 עקב מחסור ב-Keap1, אך ללא קטלניות של נוער או היפר-קרטוזיס של הוושט, מה שמעורר התלהבות ניכרת של ציטופרוטק להבנה טובה יותר מערכות הגנה [77].

בנוסף, ישנם מחקרים רבים שהדגישו כי פיברוזיס מתמשך בהזדקנות עשוי להיות קשור לחוסר איזון החיזור בין Nox4 ו- Nrf2 [78,79]. השכיחות של פיברוזיס פתולוגית עלתה עם הגיל המתקדם על ידי אובדן של הומאוסטזיס של חיזור Nox4-Nrf2 ועכברים מבוגרים הראו פוטנציאל לקוי להיפוך פיברוזיס, מה שהדגיש את החשיבות של שיקום Nox4-Nrf2 בהתערבות הטיפולית [80,81]. עם זאת, למרות ששימור Nrf2 עשוי להיות סביר במניעת פיברוזיס מתמשך, קיים מיעוט חמור של מחקרים רלוונטיים על פיברוזיס כליות והשימוש הקליני שלהם נותר אתגר אדיר.

2.5. איתות PPAR

PPAR הוא גורם שעתוק תלוי ליגנד הממלא תפקידים קריטיים בתהליכים מטבוליים שונים מלבד השפעות אנטי דלקתיות משמעותיות [82]. עדויות מתפתחות העלו כי PPAR היה מעורב בשיווי משקל חיזור [83] ואגוניסט PPAR הראה פוטנציאל הגנה מפני עקה חמצונית [84]. ל-PPAR היה חשיבות עליונה לשמירה על הומאוסטזיס מטבולי בכליות, שהליקוי בו החמיר את הנפרופתיה/פיברוזיס בכליות, מה שמצביע על שימור PPAR לניצול תרופתי. בנוסף, PPAR קיים אינטראקציה עם TGF- 1 גם כן. TGF- 1 יכול להפחית את ה-PPAR באמצעות miR-130a/301b בתאי שריר חלק של כלי הדם, בעוד ש-PPAR עיכב את חילוף החומרים של גלוקוז באמצעות תיווך TGF- 1/Smad3, רמז ש-PPAR היה יעד מבטיח עם הבטחה מיוחדת להפסיק את הפיברוגנזה [62].

מלבד הגורמים שהוזכרו לעיל, Klotho, חלבון אנטי-אייג'ינג המתבטא בעיקר בכליה, הוא גן מטרה של PPAR הקשור קשר הדוק להתפתחות והתקדמות שלמחלות כליות[85], מה שהופך את הגיל המתקדם לאפשרי יותר מאשר בלתי נמנע. הכליה המזדקנת רגישה לנזק כלייתי משתנה [86] ו-PPARs סייעו לאינספור תגובות דלקתיות הקשורות לגיל, כוללמחלות כליות[87]. ההסתברות לפגיעה בכליות גבוהה יותר במודלים של בעלי חיים או בחולים עם אובדן Klotho ושימור Klotho יכול להגן על הכליה מפני סביבות פתולוגיות שונות [85], מה שמדגיש את החשיבות של התערבות Klotho בפיתוח אסטרטגיה טיפולית. עם זאת, למרות שהוכח כי אגוניסטים של PPAR משנים או מונעים נזק לכליות, עדיין קיים מיעוט של ניסויים קליניים אקראיים כדי להבהיר עוד יותר את הבטיחות והיעילות של מולקולות אלו, אשר מעכבות מאוד את השימוש בהן.

2.6. גילאים

AGEs והקולטן ל-AGEs (RAGE) מעורבים באופן בלתי נפרד בדלקת כליות ובלחץ חמצוני [88]. היפרגליקמיה כרונית או מתמשכת הובילה לקשירה קוולנטית לא אנזימטית של סדרה של פחמימות, כפי שמדגימה גלוקוז, לשומנים וחלבונים בתהליך פיזיולוגי המכונה גליקציה [89]. מוצרי הגליקציה שנוצרו בטווח הקצר יכולים לשלב כדי ליצור מבנים צולבים המוכרים כ-AGEs. שומנים וחלבונים שעברו שינוי היו קשורים קשר הדוק ל-RAGE והפעילו מפל איתות שדרכו יצירת ROS והפעלה של גורם גרעיני-κB (NF-κB). בנוסף, ישנו מעגל קסמים מכיוון ש-NF-KB יכול להגביר את ביטוי RAGE גם כן, ולהאיץ סינתזה נוספת של ציטוקינים ו-ROS [90].

מחקרים רבים הדגישו שלחץ חמצוני היה אטיולוגיה מרכזית של נפרופתיה סוכרתית [4], ומסלול האיתות AGE-RAGE שיחק תפקידים מכריעים בפתוגנזה באמצעות החמרה של יצירת ROS [91], שהוכר כאחד מחמשת התאים והמולקולריים. מנגנונים של איתות חיזור בסיבוכי סוכרת [4]. בנוסף, עיכוב AGE או נוק-אאוט של RAGE עלולים להחליש באופן דרמטי את הנזק הכלייתי הנגרם על ידי מנגנונים מולקולריים של חיזור, כמו גם ייצור של ציטוקינים מעודדי דלקת רבים [92], שרומז על התערבות בציר AGE-RAGE-ROS עשויה להיחקר לצורך מניעה או ניצול נפרופתיה סוכרתית באמצעות הקלת מתח חמצוני. למרבה הצער, עד כה, התהליך המדויק של AGE/RAGE ביצירת ROS נותר חמקמק עקב החקירות המוגבלות ביותר, אך ישנו כמות הולכת וגדלה של ראיות המצביעות על כך שאיתות AGE-RAGE תרם רבות להפעלת NOX [19].

מלבד הגורמים שהוזכרו לעיל, ביטוי יתר של AGE היה קשור להתקדמות ללא סוכרת של הפרעות כליות, כמו השמנת יתר [93] וגיל מתקדם [94]. נוק-אאוט של RAGE יכול להקל על התאוששות נזקים, מה שמדגיש את החשיבות של חסימת RAGE כגישה טיפולית פוטנציאלית [94,95]. יש לציין, למרות שהעובדה שהפחתת RAGE הייתה מכשירה להגנה מפני השמנת יתר והזדקנות בעכברים היא סבירה, מחקרים מעמיקים נותרו לקבוע מאחר שמודלים של בעלי חיים זמינים לרוב אינם יכולים לשחזר במלואו מחלות אנושיות רלוונטיות, ובכך מבטיחים טיפולים המובילים רגרסיה לעזאזל עשויה שלא להתורגם ישירות לאסטרטגיה בבני אדם.

2.7. MicroRNAs

מחקרים פונקציונליים הראו שחוסר ויסות מיקרו-RNA הוא סיבתי במספר מחלות, כאשר מיקרו-רנ"א פועלים כמפעילים או מדכאים, ותובנה לגבי התפקידים של מיקרו-רנ"א בהתקדמות המחלה הפכה את המיקרו-RNA למטרות אטרקטיביות של שיטות טיפוליות [96-99]. כאן, אנו מדגישים רק את המיקרו-RNA-21, -205 ו--153 הממלאים תפקידים מרכזיים בהפרעות כליות.

מחקרים רבים הצביעו על כך שמיקרו-RNA-21 תרם לפתוגנזה של פיברוזיס באיברים מרובים, כפי שהדגימה הכליה באמצעות מסלולים מטבוליים מתווכים שהיו בעלי משמעות בולטת לייצור ROS וכן ליצירת ATP ולאיתות דלקתי [100], בעוד ש-microRNA עיכוב או נוק-אאוט של -21 יכולים להגן מפני פיברוגנזה בתגובה לפגיעה כלייתית [101]. יתרה מכך, מיקרו-RNA הקשור לפיברוזיס-21 היה המיקרו-RNA המווסת ביותר במודלים של בעלי חיים של השתלת כליה אלוגניות, שלאנטגוניזם שלהם היו השפעות מועילות על חוסר ויסות כרוני של השתלת כליות, והדגשת השתקת מיקרו-RNA עשויה להיות אפשרות טיפולית מבטיחה בחולים לאחר כליה. השתלה באמצעות עצירת ההתקדמות של תפקוד לקוי של שתל כליות כרוני [102]. אף על פי כן, ההסכמה המתגבשת כי הן ביטוי יתר והן דיכוי של מיקרו-RNA-21 יכולים להאיץ את הנשימה הבסיסית, כמו גם הנשימה המיטוכונדריאלית המקסימלית, מוכרת יותר ויותר [103], אשר די שונה מזו של חקירות קודמות. באופן קולקטיבי, עד כה, יש מיעוט של מחקרים רלוונטיים לגבי הרמה האופטימלית של מיקרו-RNA-21 בשימוש קליני, והיעילות הטיפולית של השתקת מיקרו-RNA-21 בבני אדם נותרה אתגר עצום בשל המצב החמור. חקירות מוגבלות.

הפחתה של מיקרו-RNA-205 בתאים הייתה רגישה ללחץ חמצוני, שההשלמה שלו הקלה על הנזק הכלייתי, מה שמצביע על כך שמיקרו-RNA-205 עשוי להיות יעד טיפולי חדשני לפציעה חריפה של כליות ולפגיעה כרונית בכליות.מחלת כליות[104]. למרבה הפלא, זו הפעם היחידה שבה מיקרו-RNA-205 נחקר בתאי צינורי כליה תחת עקה חמצונית, ועדיין לא ניתן לקבוע את היעילות של microRNA-205 בהיפוך נזק לכליות. Liu et al. איתות חיזור שנחשף המושרה על ידי Pb בכליות חולדה הוחלש על ידי טיפול בתמצית פרוסיאנידין של זרעי ענבים באמצעות הפעלת מסלול איתות Nrf2 ודיכוי מיקרו-RNA-153 לראשונה [105], מה שמספק תובנה חדשה לגבי מניעה ונסיגה של Pb המושרה רעילות נפרו. למרבה הצער, למרות שהנוגד חמצון של פרוסיאנידין מזרעי ענבים בהפחתת פגיעה בכליות אומתה עוד בסדרת מחקרים, הפוטנציאל של עיכוב מיקרו-RNA-153 היה מכוסה לעתים רחוקות, מה שהפריע מאוד לשימוש הקליני שלהם [106].

2.8. ויטאנס

לחץ חמצוני עלול לתרום להזדקנות הכליות ומחלות כליותבאמצעות אפנון מערכת הוינטג'. מערכת ה-Vitagene אחראית על יצירת חלבוני הלם חום ציטו-פרוטקטיביים ומגנה מפני עקה חמצונית על ידי פעולתה כמערכת חיזור תוך-תאית עליונה [107]. איתות חיזור מקדיש הרבה לפגיעה קוגניטיבית [108,109] וטיפולים ממוקדים שמטרתם להגביל שינויים הקשורים לגיל יכולים להקל על תוצאות קליניות כמו גם תועלת הישרדותית [110,111]. עדויות מתגברות שופכות אור על התפקיד הבלתי צפוי של הבצירים בתיווך הזדקנות ומחלות נוירודגנרטיביות הניתנות על ידי חלבוני הלם חום [112], אשר מרחיבה באופן דרמטי את החימוש שלנו מעבר לאסטרטגיות מסורתיות כדי לנצח בקרבות נוספים נגד גיל מתקדם.

בהתחשב בקשר הבולט של שיקום וינטג' והישרדות ארוכת טווח במחלות נוירודגנרטיביות על ידי הפחתת נזק תאי שנגרם על ידי רדיקלים חופשיים [112-114], סביר מאוד להניח כי מיקוד טיפולי לבצירים מבשר על פרדיגמה חדשה בשיטות נוגדות חמצון, אשר עשוי לסייע בהבנתנו בין איתות חיזור לבין הזדקנות הכליות. למרבה הצער, עד כה, יש מיעוט בידע מספיק על בציריםמחלות כליותמכיוון שההשקפה השלטת על ההשפעות האנטי-אוקסידטיביות של בציר שוקלת בכבדות על מחלות ניווניות. לכן, חקירות מעמיקות יותר צפויות להתקדם לקראת פיתוח טיפולי להתערבות של הפרעות בכליות.

3. הזדמנויות טיפוליות למוצרים טבעיים במחלת הכליות המזדקנת ובמחלת הכליות

מוצרים טבעייםוהמטבוליטים המשניים הרלוונטיים שלהם הוכחו כקרקע פורייה לגילוי תרופות וניצול פרמצבטי [31,62,115]. יתר על כן, ההתקדמות האחרונה של פלטפורמות אנליטיות חזקות המבוססות על גנומיקה, פרוטאומיקה ומטבולומיקה, כמו גם ביואינפורמטיקה, הופעלו בכל מקום כדי לחשוף את הפעילויות הביולוגיות של אינספורמוצרים טבעיים[116–119]. גוף הולך וגדל של מחקרים תמך בכךמוצרים טבעייםיש לבחון מחדש מאחר שתופעות הלוואי של תרופות מסחריות זמינות הביאו סיכונים והגבילו מאוד את השימוש בהן. כמחצית מהתרופות שאושרו על ידי ה-FDA משנת 1981 עד 2014 הוכרומוצרים טבעייםונגזרותיהם [120]. בתרחיש זה, אנו מדגימים סדרה של תרכובות שבודדו מהןמוצרים טבעייםעם פוטנציאל טיפולי בחולים עם כליות מזדקנות ומחלת כליותעל ידי התערבות במתווכים הנ"ל (טבלה 1).

נפרופתיה סוכרתית מעורבת עמוקות באטיולוגיה של השלב הסופימחלת כליות, ואסטרטגיות טיפוליות לריסון התקדמותו נותרו מוגבלות [16,121]. למרות שמנגנוני איתות מולקולריים שתרמו להתקדמות של נפרופתיה סוכרתית הובהרו, חומרים מגנים על כליות שונים עם עתיד מבטיח נכשלו בניסויים קליניים, מה שמדגיש הבנה לא מספקת של מסלולים פתולוגיים [122]. בנוסף, סטרס חמצוני מילא תפקידים מרכזיים בפתוגנזה של נפרופתיה סוכרתית והבנה יסודית של סטרס חמצוני עשויה לסלול את הדרך לקידום חומרים טיפוליים נגד נפרופתיה סוכרתית [4]. הממצאים החשובים שלמוצרים טבעייםתוארו נגד נפרופתיה סוכרתית [123,124]. תמציות Scutellarin [125] כמו גם Schisandrin B [126] ותמציות Myrciaria cauliflora [127] יכולים להקל על נפרופתיה סוכרתית על ידי הפעלת Nrf2 או עיכוב מסלול איתות RAS. ל- Moutan Cortex היו השפעות טיפוליות נגד חוסר ויסות של הכליות באמצעות TGF- בחולדות עם נפרופתיה סוכרתית [128]. יתרה מכך, AGE-RAGE היה גם מעורב באופן אינטימי בהתקדמות של נפרופתיה סוכרתית, ודיפלורתו-הידרוקסיקרמלול, פוליפנול שבודד מאישיגה אוקאמורה, הקל על הנזק הכלייתי על ידי מניעת יצירת AGE בתאי HEK, אשר עשוי להימשך כגורם טיפולי פוטנציאלי בחולים עם סוכרת נפרופתיה [129]. Hou et al. הדגימה כי חומצה Salvianolic A מנעה נפרופתיה סוכרתית על ידי ריסון AGE-RAGE-NOX4 עם בטיחות מאומתת לראשונה [19], מה שהאיץ באופן דרמטי את התקדמות גילוי התרופות מאז אינספור תרכובות הנוגעות לעיכוב AGE-RAGE ולנסיגה של נפרופתיה סוכרתית. ניסויים קליניים בשל הבטיחות הלא מספקת שלו [130]. Resveratrol [131,132], kaempferitrin [133] ו-chrysin [134] יכולים להפחית את הנזק הכלייתי באמצעות AGE/RAGE או Nrf2-Keap1 במודלים של בעלי חיים של נפרופתיה סוכרתית. בנוסף, רזברטרול גם שיחק תפקיד חשוב בהגנה מפני פיברוזיס כלייתי סוכרתי [135], הזדקנות כליות [66] ונזק לכליות [136,137] במודלים של בעלי חיים. עם זאת, היישום הקליני של רזברטרול נותר אתגר עצום בשל התכונות הפרמקוקינטיות והביוכימיות השליליות, בעוד שצימודים של רזברטרול עשויים להוות פרדיגמה חדשה בפיתוח ניצול פרמצבטי, שהוכח כיעיל יותר מאשר רזברטרול בנוירובלסטומה אנושית. תאי SY5Y [138].

Cistancheיכול לטפל במחלת כליות ולשפר את תפקוד הכליות

פיברוזיס הוא תהליך כרוני בתגובה לדלקת מוגזמת ולפגיעה באפיתל ומייצג את התהליך השכיח של כמעט כל הנפרופתיה המתקדמת [34]. ל-Nrf2-Keap1 הוא בעל משמעות רבה לרזולוציית הפיברוזיס וכורכומין שמטרתו לשחזר את פעילות Nrf2 יכול להחליש ביעילות את הפיברוגנזה במודלים של בעלי חיים עם כריתת כליה 5/6 [139]. TGF-ו-RAS ממלאים גם תפקידים חיוניים בפתוגנזה של פיברוזיס [32]. Mou et al. הוכיח כי Schisandrin B יכול לעכב פיברוזיס בכליות באמצעות עיכוב איתות TGF בפעם הראשונה [126], תוך מתן עדויות נוספות למחקרים קודמים. מחקרים קודמים שלנו חשפו שכמה תרופות סיניות מסורתיות משתנות, כגון Alisma Orientale (Sam.) Juzep. [140-142] ו- Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143-149], הראו השפעות טיפוליות טובות על פיברוזיס. חומצה פוריקואית ZG ו-ZH הפגינו השפעות מעכבות חזקות נגד פיברוזיס כליות בהשוואה לחומצה פוריקואית ZF באמצעות מווסת TGF-/Smad3 ואנגיוטנסין II, שעלולים להיגרם על ידי המבנים הכימיים המגוונים שלהם בקבוצות הקרבוקסיל והטבעת הראשונה בעלת שישה איברים [150]. בנוסף, בהתחשב ביעילות הלא מלאה של חסימת RAS מסורתיתמחלות כליות, יש חשיבות עליונה לפתח טיפולים חדשים המכוונים בו-זמנית לרכיבי RAS מרובים. חומצה פוריקואית ZA הפחיתה באופן משמעותי פיברוזיס tubulointerstitial על ידי עיכוב וויסות העל של רנין, אנגיוטנינוגן, אנזים הממיר אנגיוטנסין, קולטן לאנגיוטנסין II סוג 1 ומסלול TGF-/Smad [18]. הטריטרפנואידים הטריטרפנואידים ה-poricoic acid ZC ו-ZD של Secolanostane הגנו ביעילות מפני פיברוזיס כליות על ידי מיקוד בו-זמנית לכל רכיבי ה-RAS מאשר חומצה ZE, מה שמצביע על תרכובות עם שלדי סקולנוסטנס עשויים להפגין ביצועים טובים יותר נגד פיברוגנזה מאשר אלו עם שלדים לא מנוצלים. מעכבי RAS [151]. יתרה מזאת, 25-O-Methylalisol F, שבודד מ-Alisma Orientale, יכול להחליש פיברוזיס tubulointerstitial על ידי מיקוד לרכיבי RAS מרובים ללא השפעה שגשוגית או ציטוטוקסית יוצאת דופן על תאי NRK-52E, מה שמספק תובנה חדשה לגבי התפתחות חדשניים התערבות טיפולית נגד פיברוזיס וחסימת RAS [17].

מוצרים טבעייםגם פיגור כרונימחלת כליות[152], אי ספיקת כליות [153,154] ורעילות נפרו [155]. Salvia miltiorrhiza Bunge הוא אמוצר טבעיעם אלף שנים של יישום קליני [156]. תמצית Salvia miltiorrhiza יכולה להקל באופן משמעותי על אי ספיקת כליות כרונית הנגרמת על ידי אדנין באמצעות מסלולי איתות NOX/ROS ו-TGF-/Smad [157], אשר מציעות ראיות נוספות לשילוב שלמוצרים טבעייםלתוך המחקר העתידי נגד אי ספיקת כליות כרונית. חומצה פוריקאית A, מבודדת מ- Poria cocos, הופחתה לכרוניתמחלת כליות[158] והמעבר של פגיעה כלייתית חריפה לכרוניתמחלת כליותעל ידי ויסות מפל האיתות Nrf2 [159]. Ergone, תרכובת עיקרית של Polyporus umbellatus, עצרה את הנזק לצינורית ומנעה עוד יותר פיברוזיס טובולו-בין-מערכתי על ידי חסימת מתמר האות TGF- [160]. יתר על כן, הנטל של אינספור מחלות המיוחסות לזיהום מתכות כבדות הופך לבעיה בריאותית עולמית [161]. מחקרים שמטרתם לחקור את הקשר שלמוצרים טבעייםכמו גם עקה חמצונית ומקור מתכתמחלות כליותעשוי לסייע לפיתוח ניצול תרופות. Liu et al. הוכיח כי לתמצית פרוסיאנידין של זרעי ענבים יש פוטנציאל להפחית מתח חמצוני המושרה על ידי Pb באמצעות דיכוי מיקרו-RNA-153 והפעלת מסלול האיתות Nrf2 בפעם הראשונה, תוך מתן מטרות טיפוליות חדשות לרעילות נפרוטוקסית הנגרמת על ידי Pb [105]. למרבה הצער, למרות שהתמציות של Salvia miltiorrhiza וזרעי ענבים procyanidin אפשרו את ההישרדות לחולים עם אי ספיקת כליות כרונית ורעילות נפרוטית, קיים מיעוט של ידע מספיק על החומרים הפעילים וההשפעות השליליות הפוטנציאליות שלהם, מה שמגביל מאוד את השימוש הקליני.

יתרונות Cistancheכליות

4. דברי סיום

מחלת כליותמהווה נטל עולמי הפוגע קשות בתפקוד הכליות עם ההזדקנות ללא קשר לאטיולוגיה, והבנה מעמיקה של מנגנונים פתולוגיים עשויה לאפשר את פתרון המחלה. מתח חמצוני ממלא תפקיד מרכזי בפתוגנזה של אינספור הפרעות כליות, בעוד שהבירור של המנגנונים הבסיסיים נותר חמקמק, מה שמצביע על צורך בדחיפות במחקרים מעמיקים יותר. בסקירה זו, הצגנו כמה התקדמות חשובות במתווכים של הכליה המזדקנת ומחלת כליותשעשויים להיות מתאימים לפיתוח של מיקוד טיפולי, כולל NOX, TGF-, RAS, Nrf2, PPAR, AGEs וכן microRNAs ווייטגנים.

יש לציין, לאור תופעות הלוואי החמורות של תרופות מסחריות קיימות,מוצרים טבעייםמוכרים יותר ויותר כמקור חלופי מתהווה לגילוי תרופות. אנו מדגישים מספרמוצרים טבעייםעם השפעות טיפוליות בולטות בהזדקנות הכליות ומחלות כליותעל ידי התערבות בגורמים שצוינו לעיל. סדרה של חומצות פוריקואיות, מבודדות מ- Poria cocos ותמצית Salvia miltiorrhiza נחקרה בתאי אפיתל פרוקסימליים של כליה אנושית. בנוסף, ההשפעה הטיפולית של diphlorethohydroxycarmalol נחקרה גם בשורות תאי כליה עובריים אנושיים. יש לציין כי חומצות פוריקואיות לא הראו השפעה ציטוטוקסית יוצאת דופן על תאי HK-2 במינון הטיפולי, מה שמעורר התלהבות ניכרת עבורמוצרים טבעייםכאוצר מבטיח של גילוי תרופות, במיוחד בזירה של מחקרים אנטי פיברוטיים. יתרה מכך, ההצלחה האחרונה בהתקדמות הטכנית, המומחשת על ידי כלי חלוקה מונחי מטבולומיקה, הביאה להתלהבות מחודשת שהמבנה הביו-אקטיבי שלמוצרים טבעייםניתן לסנן בחלוקה בעזרת מאגרי מידע [162], מה שמפחית בעיקר את עלות פיתוח התרופה. בנוסף, מקובל באופן כללי כי פרמקוקינטיקה הפוכה עוזרת להבהיר שאלות מפתח בגילוי תרופות ממגווןמוצרים טבעייםעם יתרונות קליניים מוכחים [163], מה שמקל באופן דרמטי על קצב החומרים הפעילים בתרגול הקליני מאז חלק ניכר שלמוצרים טבעייםמשמשים כתמציות. אף על פי כן, בהתחשב בעובדה שמודלים זמינים של בעלי חיים אינם יכולים לשחזר כראוי מחלות אנושיות, הטיפול היעיל הנוכחי של אחריםמוצרים טבעייםבמודלים של בעלי חיים אולי

לא מתורגם באופן ישיר לטיפולים בבני אדם ומחקרים רלוונטיים נותרו לקבוע, שהוא תנאי מוקדם לפני יישום קליני.

בְּלִי סָפֵק,מוצר טבעיהוא אוצר יקר לגילוי תרופות חדשות, בעוד שחלק מהנושאים מגבילים מאוד את התפתחותם. המכשול הקשה ביותר הוא מיעוט ניסויים מתוכננים היטב, אקראיים, מבוקרי פלצבו בבני אדם, אשר מקשים על הגעה ליישום הקליני. בנוסף, הבטיחות שלמוצרים טבעייםהוא נושא מכריע נוסף מאזמוצרים טבעייםמשמשים בעיקר כתמציות או מרשמים, בעוד שהמרכיבים הפעילים מכוסים רק לעתים רחוקות. בהתחשב בעובדה שמוצרים טבעייםלא ניתן להשתמש בבני אדם עד ראיות קליניות מתאימות, יש תנופה אינטנסיבית לשלב ניצול תרופתי עם זיהוי של רכיבים ביו-אקטיביים. ברגע שהמכשולים האלה יבוטלו, ניצולמוצרים טבעייםכמקור חלופי לניצול תרופות חדשות יהיה בהישג יד.

Cistancheלעזור בטיפול במחלת כליות

הצהרת אינטרסים מנוגדים

המחברים מצהירים כי אין ניגוד עניינים.

תודות

מחקר זה נתמך על ידי מדעי הטבע הלאומיים

קרן סין (מס' 81673578, 81872985, 81603271).

הפניות

[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton, et al., Chronic kidney disease, Lancet 389 (10075) (2017) 1238–1252.

[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov, et al., Insights Molecular Insights Insights Insights Insights Insights Insights Insights Introduction to Association-wide-genome of chronic kidney-engaging traits, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 4800.

[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke, et al., הקשר של תפקוד גופני ופעילות גופנית עם תמותה מכל הסיבות ותוצאות קליניות שליליות במחלת כליות כרונית ללא דיאליזה: סקירה שיטתית, Ther Adv Chronic Dis 9 (11) ) (2018) 209–226.

[4] ח"כ סגו, ל. גנודי, נפרופתיה סוכרתית: האם יש תפקיד ללחץ חמצוני? רדיק חופשי. ביול. Med. 116 (2018) 50–63.

[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez, et al., Impaired autophagy גשר על מחלת אחסון ליזוזומלית ותפקוד לקוי של אפיתל בכליה, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 161.

[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge, וחב', דנרבציה כלייתית מחלישה יתר לחץ דם ותפקוד לקוי של הכליות במודל של מחלות לב וכלי דם וכליות, הקשור להפחתת פעילות NADPH ו-xanthine oxidase, Redox Biol. 13 (2017) 522–527.

[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn, et al., Diacerein מקל על פגיעה בכליות באמצעות מחליש דלקת ולחץ חמצוני בחולדות עמידות לאינסולין שמנות, Free Radic. ביול. Med. 115 (2018) 146–155.

[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen, et al., ביטויי גנים וחלבונים ומטבולומיקה מציגים איתות חיזור משופעל ומסלול Wnt/-catenin קשורים לתפקוד לקוי של מטבוליטים בחולים עם מחלת כליות כרונית, Redox Biol. 12 (2017) 505–521.

[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia, וחב', איתות Augmented O-GlcNAc באמצעות glucosamine מחליש מתח חמצוני ואפופטוזיס בעקבות פגיעה בכליות חריפה הנגרמת על ידי ניגוד בחולדות, Free Radic. ביול. Med. 103 (2017) 121–132.

[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen, et al., Metabolomics תובנות לגבי איתות חיזור משופעל וחוסר תפקוד מטבוליזם של שומנים בהתקדמות מחלת כליות כרונית, Redox Biol. 10 (2016) 168–178.

וכו.