Botryllus Schlosseri כמודל קולוניאלי קולוניאלי לחקר ומודולציה של פעילות חיסונית מולדת

תַקצִיר:

הבנת המנגנונים המקיימים אי-תגובתיות אימונולוגית חיונית לשמירה על רקמות במסגרות סינגניות ואלוגניות, כגון השתלות וסובלנות להריון. בעוד שרוב דחיות ההשתלות מתרחשות עקב התגובה החיסונית ההסתגלותית, התגובה הפרו-דלקתית של חסינות מולדת הכרחית להפעלת חסינות אדפטיבית. Botryllus schlosseri, טוניקה קולוניאלית, שהיא קבוצת חסרי החוליות הקרובה ביותר לבעלי החוליות, נטולת חסינות אדפטיבית מבוססת תאי T ו-B. יש לו מאפיינים ייחודיים שהופכים אותו למערכת מודל רבת ערך לחקר מנגנוני חסינות מולדים: (i) תופעת השתלות אלוגניות טבעיות שמביאות לאיחוי או לדחייה; (ii) התחדשות של בעלי חיים שלמים וספיגה לא דלקתית מדי שבוע; (iii) ספיגה אלוגניית אשר דומה לדחייה כרונית אנושית.

מחקרים אחרונים ב-B. schlosseri הובילו להכרה של מסגרת מולקולרית ותאית העומדת בבסיס אובדן החסינות המולד של סבילות לרקמות אלוגניות. בנוסף, B. schlosseri פותח כמודל לחקר השתלת תאי גזע המטופואטיים (HSC), והוא מספק תובנות נוספות לגבי קווי הדמיון בין נישות ה-HSC של בני אדם ושל B. schlosseri. בסקירה זו, אנו דנים מדוע חקר המסלולים המולקולריים והתאיים המכוונים סובלנות חיסונית מולדת מוצלחת ב-B. schlosseri יכול לספק תובנות חדשות לגבי ושינויים פוטנציאליים של תהליכים חיסוניים אלה בבני אדם.

חסינות קשורה קשר הדוק למנגנוני אי תגובה. מנגנון אי התגובה הוא אמצעי חשוב לשמירה על יציבות הסביבה הפנימית והחיצונית של גוף האדם, והוא גם גורם חשוב להבטחת חוק החיים התקין של הגוף. ללא קיומם של מנגנוני אי תגובה, תפקוד החסינות יצטמצם מאוד.

לדוגמה, השכבה הקרנית וקרום הריר על פני הגוף חשובים ביותר להגנה על מיקרואורגניזמים פתוגניים חיצוניים, שהם חלק מהחסינות המולדת של גוף האדם. ללא מנגנון כזה, לא משנה כמה חזקה תהיה מערכת החיסון האנושית, יהיה קשה להשיג עמידות יעילה למחלות. עלינו לשים לב גם לשיפור החסינות בחיי היומיום. במחקר שלנו, מצאנו ש-Cistanche יכול לשפר חסינות. Cistanche מכיל מגוון של רכיבים פעילים ביולוגית, כמו פוליסכרידים, שתי פטריות, Huang Li ועוד. מרכיבים אלו יכולים לעורר תאים שונים של מערכת החיסון ולהגביר את פעילותם החיסונית.

לחץ מתי לקחת cistanche

מילות מפתח:

סובלנות חיסונית; allorecognition; השתלת תאי גזע; Botryllus schlosseri; חולצות; חסינות מולדת; דחייה חיסונית; אפנון חיסוני.

1. הקדמה

חקר המנגנונים האימונולוגיים המאפשרים לבעלי חיים להתחדש ולזהות רקמות אלוגניות הוא תכונה חשובה בתחום ההשתלות. בבעלי חוליות, תאי T הם התאים המשפיעים העיקריים של מערכת החיסון המסתגלת לאי זיהוי עצמי. מעניין לציין שתאים מולדים מופעלים על ידי אותות דלקתיים המשתחררים על ידי תאים פגומים או לחוצים הנובעים מהשתלה אלוגניית; חסינות מולדת זו נחוצה להפעלת תאי T ולתגובת הדחייה הנלווית [1,2].

לדוגמה, בעקבות השתלת HSC, ההיפראקטיבציה של תאי הרוצח הטבעי (NK) גורמת לייצור מתיווך תאי NK של אותות פרו-דלקתיים המעוררים ומקיימים את התגובה של מחלת השתל מול המארח (GVHD) המתווכת בתאי T [3,4] ]. חסינות מולדת ממלאת גם תפקיד חשוב בסבילות של רקמות העובר במהלך ההריון. במקרה זה, תגובות מולדות קשורות מאוד להפרעות הריון כגון אובדן הריון חוזר, לידה מוקדמת ורעלת הריון [5-11].

כדי לחקור את המנגנונים התאיים והמולקולריים המנחים את מערכות החיסון המולדות לסובלנות או דחייה, נסקור את הרעיון של לימוד מודל מתפתח של כורדיאט קולוניאלי, Botryllus schlosseri. B. schlosseri נחקר במשך עשרות שנים ויש לו תופעות טבע מעניינות מאוד המבוססות על תגובות חיסוניות מולדות, מהשתלה טבעית או דחייה ועד הסרת תאי תוכנית מסונכרנת והתחדשות של כל הגוף. האורגניזם הזה הוא תחבושת; היא חלק מקבוצת האחיות הקרובה ביותר לבעלי חוליות, והיא חסרה חסינות אדפטיבית מבוססת לימפוציטים [12-14]. זה מאפשר לחקור את המנגנונים התאיים והמולקולריים המכוונים דחיית סובלנות והתחדשות במערכת חסרת חסינות מתווכת תאי T ו-B.

בעשור האחרון נוספו כלים והתקדמות חדשים למודל של B. schlosseri, החל מפרויקט הגנום [15] ומערכות גנים של תופעות אימונולוגיות שונות ועד לבידוד תאי חיסון והשתלת HSC [16,17]. הגנום של B. schlosseri (~600 Mbp) עבר רצף מלא והוסבר ב-2013 [15], ומצא שגנים רבים המקודדים לחלבון חולקים הומולוגיה משמעותית עם לפחות 75 אחוז מהגנים האנושיים [15]. בסקירה זו, אנו מסבירים את התופעות השונות המבוססות על חסינות מולדת ב- B. schlosseri וכיצד הן קשורות לתהליכים של יונקים. בנוסף, אנו בודקים את הכלים ואת מערכי הגנים הזמינים לחקור את הרמות התאיות והמולקולריות של אותן תופעות אימונולוגיות in vivo ו-in vitro באמצעות אורגניזם מודל ייחודי זה.

Botryllus schlosseri

B. schlosseri היא תחבושת קולוניאלית ימית פולשנית מהפילום Chordata, שניתן למצוא כעת בכל רחבי העולם [18,19]. חוליות נקראו על שם מבנה ה"טוניקה" הג'לטיני המכסה את גופן והוצע על ידי צ'ארלס דרווין כרמז בסיסי באבולוציה של בעלי חוליות [20]; ואכן, מחקרים פילוגנטיים מולקולריים מצאו שהם קרובי משפחה של חסרי חוליות חיים הקרובים ביותר לבעלי החוליות [21,22].

B. schlosseri יכול להתרבות או מינית או א-מינית [23,24]. לאחר ההפריה, סדרה של שלבי התפתחות עובריים קלאסיים במשך 6 ימים מביאים לזחל ראשן הנולד במסלול המיני [23]. שלב הזחל הזה הוא רמז עיקרי המשקף את הקשר הקרוב לבעלי חוליות, מכיוון שהוא כולל מאפיינים כגון זנב, צינור, צינור עצבי ושרירים מפוספסים (איור 1A) [15,22,23,25]. הזחל השוחה מתיישב על מצע תוך שעות ספורות לאחר הבקיעה ועובר מטמורפוזה לשקע ספוג עם תכנית גוף דמוית חסרי חוליות (איור 1B), המתחיל תהליך בלסטוגני מחזורי שגורם להיווצרות מושבה של זוואידים זהים מבחינה גנטית. ניצנים [23,26].

מחזור הניצנים נמשך 7 ימים ומתחיל בכך שניצנים משניים הופכים לניצנים ראשוניים אשר, בסוף המחזור, מחליפים את הדור הקודם של זוואידים, שתאיהם מתים באמצעות מוות תאי מתוכנת ומתנקים באמצעות הסרת תאים מתוכנת (איור 1C) [ 17,23,27–29]. תהליך ניצנים מחזורי זה מתווך על ידי תאי גזע, המקיימים את האורגניזם לאורך חייו ואחראים לאורגנוגנזה במחזור הרבייה הא-מינית ולגמטוגנזה במסלול הרבייה המינית [17,30-35].

ל- B. schlosseri יש רמות שונות של תגובות חיסון טבעיות. כאשר שתי מושבות תואמות גנטית שחולקות לפחות אלל אחד בגן ה-Botryllus histocompatibility factor (BHF) שלהם נוגעות, הן מתמזגות, חולקות מחזוריות ויוצרות כימרה (איור 1D, למעלה) [36-38].

עם זאת, מושבות לא תואמות, שאינן חולקות אף אלל בגן BHF, עוברות תגובת דחייה, ויוצרת נקודות של דחייה בין המושבות עם רקמה נמקית (איור 1D, למטה) [31,33,34,36-38]. מעניין לציין שבבעלי חיים שהתמזגו ברמה תואמת למחצה, במקרים מסוימים, שותף כימרי אחד מסולק על ידי תהליך דלקתי של ספיגה אלוגניית אשר דומה לדחייה כרונית אנושית (איור 1E) [16,39].

תופעה מרתקת נוספת המתרחשת כאשר שתי מושבות תואמות מתמזגות את זרימת הדם היא תחרות תאי גזע, לפיה תאי גזע ממושבה אחת חודרים לאיברי הרבייה של המושבה השנייה, עוקפים את הגמטוגנזה ומולידים את הצאצאים של הגנוטיפ שלה; לפיכך, תאי הגזע מייצגים יחידות ביולוגיות של ברירה טבעית. תחרות תאי גזע היא דוגמה לתחום חדש שהתפתח מחקר כימרות B. schlosseri. תחרות תאים ב-B. schlosseri הודגמה בניסוי שעשה שימוש בסמנים גנטיים כדי לעקוב אחר הגנוטיפ של רקמות סומטיות ושל רקמות נבט בתוך כימרה של שתי מושבות, וחשף ביטוי של גנוטיפ אחד בלבד ברקמות קו הנבט של שתי המושבות, כמו גם אחת למעט גנוטיפים בתאים סומטיים [31,33,34]. מחקרי מעקב הוכיחו עוד כי השתלטות המשובטים הזו מתווכת על ידי תאי גזע [31].

כדי לתרגם את המחקר של תחרות תאי גזע לעכברים, עכברי טטרה-כימרה פותחו על ידי הזרקת שלושה תאי גזע עובריים בצבעים שונים לתוך בלסטוציטים, כל אחד מסומן בכתב פלואורסצנטי אחר [40]. כאשר העוברים התפתחו, צינוריות זרע סמוכות רבות הניבו מספר אותות ניאון; עם זאת, רק שניים עד שלושה צבעים שונים נותרו בכל אשך לאחר ההבשלה [41]. הפירוש מציע שבעוד שכל השיבוטים נכנסו לרכסי איברי המין באופן דו-צדדי, רק אחד מהם נשאר בעכברים הבוגרים [42]. במערכת יצירת הדם, תהליכי הזדקנות ומחלות יוחסו לתחרות בתאי גזע.

במהלך ההזדקנות, ישנה עלייה בשיעור של תאי גזע המייצרים אוכלוסיות דם מיאלואידיות לעומת אוכלוסיות דם לימפואידיות, אשר ניתן לייחס לתחרות בתאי גזע, כפי שנצפתה בעכברים מבוגרים לעומת צעירים ובבני אדם [43-47]. התרחבות משובטית ותחרות תאי גזע הוצגו בבירור בהתקדמות הדרגתית של שיבוטים פרה-לוקמיים חריגים לעבר לוקמיה [48-53], כמו גם בהתרחבות המשובטית של תאי שריר חלק בטרשת עורקים בעכברים ובני אדם [54,55]. אלו הן דוגמאות לאופן שבו מחקרים ב-B. schlosseri הובילו לגילויים בהתפתחות יונקים, הזדקנות, סרטן וטרשת עורקים [42].

2. תופעות השתלות טבעיות (מנגנוני היתוך/דחייה)

כאשר שתי מושבות של B. schlosseri נוגעות באמפולה (נקודת הסיום של כלי הדם שלהן), הן חווים תהליך של זיהוי עצמי/אי עצמי [36,38,56]. מושבות מזהות זו את זו כעצמיות וממזגות את כלי הדם שלהן ליצירת פרביונט טבעי (איור 1D למעלה) אם הן חולקות לפחות אלל בודד של הגן ההיסטו-תאימות הפולימורפי, Botryllus histocompatibility factor (BHF) [38]. עם הקמת מערכת כלי דם משותפת, תאי החיסון ותאי הגזע יכולים לזרום בחופשיות משותף אחד של הכימרה לשני, בדומה לפרביונים במערכות ניסוי של יונקים (איור 2A-C).

ברמה הסומטית, כימריזם יכול להיות יציב לתקופה ארוכה, כאשר שני הגנוטיפים קיימים ונראים לעין. מכיוון שתאי גזע חופשיים לנוע גם בתוך הכימרה, מתחרות היררכית של תאי גזע מתרחשת במושבה הכימרית שבה תאי "המנצחים" יהיו דומיננטיים תורשתיים, ויולידו גונדות ממקור נבט יחיד תוך שמירה על כימרות סומטיות [33,34 ]. זני מנצח ומפסידים תורשתיים משקפים פנוטיפים של תאי גזע שנקבעו גנטית [31,32,35]. מעניין שבמקרים מסוימים של מושבות התמזגו, אחד מהשותפים ייספוג. זה קורה בדרך כלל במהלך המחזור הבלסטוגני, בעוד שיש הסרה מתוכנתת של תאים של הזוואידים הישנים; עם זאת, תהליך דלקתי מונע גם את תהליך ההתפתחות של הזוואידים החדשים מניצנים [16,39]. תהליך זה מכונה ספיגה אלוגניית (איור 1E).

מושבות שאינן תואמות גנטית עוברות תגובת דחייה חיסונית שבה מעורבים תאים דלקתיים וציטוטוקסיים, ויוצרים אזורים נמקיים בין האמפולה הנוגעת (איור 1D למטה) [17,36,38]. הבסיס לתגובת דחיית הציטוטוקסיות מיוצג על ידי תאי מורולה ציטוטוקסיים (MCs), שנראה כי פועלים לפי "השערה עצמית חסרה", הדומים לתאי הרוצח הטבעי האנושי (NK). ללא זיהוי מעכב של BHF תואם, MCs הורגים את תאי המטרה, וכתוצאה מכך נגע נמק בנקודות הדחייה (איור 1D למטה) [17]. ההכרה הזו מיוחסת כמקביל חסרי החוליות לחסינות ההשתלה [16].

3. ספיגה והתחדשות זואיד כמודל להסרת תאים מתוכנתים

מושבת B. schlosseri מתפתחת מזחל דמוי ראשן בודד שהתפתח באמצעות עוברות כורדאטה קלאסית מביצית מופרית. הבלסטוגנזה מתחילה כאשר הזחל עובר מטמורפוזה לפליחה מסננת הנושאת ניצן, המתפתחת לזואידת מבוגר בודדת. Zooids מצמיחים ניצנים המתפתחים ומחליפים אותם מדי שבוע ויוצרים מושבות (איור 1A-C). כל מושבה מורכבת מסינון של ניצנים מבוגרים (זואידים) ראשוניים וניצנים משניים. המחזור הבלסטוגנטי מוגדר על ידי שינויים בשלושת הדורות הללו המתרחשים מדי שבוע ב-20 מעלות [24].

זואידים חיים במשך שבוע ונספגים כאשר הדור החדש מחליף אותם. "אירוע ההשתלטות הזה מתווך על ידי תיאום של תהליכים מולקולריים ותאיים שונים, שבהם מעורבים תאי הדם במחזור. לפני ההשתלטות מתרחשת, מוות תאי מתוכנת דיפוזי מופעל , מהחלק הקדמי לאחורי של הזוואיד (57], על ידי מסלול אפופטוטי תלוי במיטוכונדריה. הדבר הוכח על ידי עלייה בהתעבות הכרומטין (27l, הפעלת קספסות (קספסות-3 ו-9) (58l , ביטוי יתר של מולקולות אפופטוטיות של יונקים (כלומר, Bax, Fas ו-FasL), וויסות מטה של ​​האנטי-אפופטוטי Bcl-2 (59]. פוספאטידילסרין ושומנים מחומצנים מתבטאים על פני ממברנת הפלזמה של תאים מושפעים כפגוציטים אותות זיהוי (27). בשלבים הבאים של ההשתלטות, תאים פגוציטים במחזור (נוגדנים חיוביים ל-CD36) חודרים לרקמות מזדקנות, בולעים תאים אפופטוטיים ואז מתים גם באפופטוזיס (איור 1C) [27,60].

ספיגת זואיד מייצרת כמות ניכרת של חומר ביולוגי, אשר ממוחזר על ידי פיתוח ניצנים לשמירה על התפתחות בלסטוגנית (611. הספיגה של זואידים וספיגת זואידים (מפורט בחלק ה') המתרחשת ב- B. schlosseri chimeras חולקים קווי דמיון במערכת החיסון. תגובה, מכיוון ששניהם כרוכים בדיבור מתמיד בין אפופטוזיס, זיהוי עצמי/לא עצמי ופגוציטוזיס [62] כיוון שהצלבה זו מתרחשת בתנאים טבעיים, B. schlosseri מייצג מודל בעל ערך לחקור, ברמות שונות (גנים, מטבוליטים, מולקולות איתות , ותפקודים סלולריים), המנגנונים המנחים את הסרת התאים המתוכנתים, המאפשרת התחדשות של זוואידים חדשים.

4. Botryllus schlosseri כמודל לחקר החסינות המולדת

ל-B.schlosseri מערכת חיסונית יעילה שלא רק נלחמת ומונעת זיהומים, אלא גם מתזמרת תהליכי הסטו-תאימות, אי-התאמה, דחייה וספיגת זואידים. מעניין שכאשר הגנום שלו סומן והשוו לגנום של חסרי חוליות ובעלי חוליות, נמצא שגנים רבים הקשורים למערכת החיסון ולהמטופואזה, כולל ZBTB1, MEFV, DSG3, NQ01, NQO2 ו-BHLHE40, המעורבים בהתפתחות לויקוציטים, כמו גם קבוצה נוספת של גנים שניתן לייחס למבשרים של שושלות המטופואטיות אנושיות, ניתן היה לזהות ב- B. schlosseri אך לא במינים אחרים של חסרי חוליות או במינים בודדים של חוליות [15].

התגובות החיסוניות ב-B. schlosseri מתווכות על ידי תחלופת תאים הומאוסטטית ורישוי של תאים ציטוטוקסיים מולדים, המשתפים פעולה עם פגוציטים מופעלים. תאי אפקטור חיסוני אלה הם תאי דם במחזור שמפגינים כיום פעילות תאים פגוציטית וציטוטוקסית. בין תאים פגוציטים, ל-B. schlosseri יש שושלת מיאלואידית החולקת קבוצה גדולה של גנים עם שושלת מיאלואידית של יונקים [17]; יש לו גם אמבוציטים ופגוציטים גדולים הקשורים יותר מבחינה מורפולוגית להמוציטים של פרוקי רגליים ואכינודרמים [63]. פגוציטים אלו בולעים מיקרואורגניזמים ותאים עצמיים פגומים, מכילים פאגוזומים עם אנזימים הידרוליטיים, ליפידים וליפופוסצינים [64], וניתן לחלק אותם לאוכלוסיות סטטיות (באפיתל של מערכת הדם) וניידות (במחזוריות במושבה) [65].

MCs של B. schlosseri אופיינו כתאים ציטוטוקסיים; הם מהסוג הנפוץ ביותר של תאים במחזור הדם ויש להם גרגירים ציטופלזמיים גדולים המכילים צורה לא פעילה של פנולוקסידאז (PO) [64]. ניתוח ביטוי גנים הראה שהם מבטאים רפרטואר גנים ספציפי לחבשה וקבוצה של גנים (15 אחוז) החולקים הומולוגיה עם לימפוציטים של בעלי חוליות [17,63].

ברמה המולקולרית, BsTLR1 מתבטא הן בפגוציטים והן ב-MCs של B. schlosseri כחבר במשפחת קולטני TLR, המעורבת באופן פעיל בזיהוי עצמי/לא עצמי [66]. תאים במחזור הדם מבטאים גם גן של חלבון טרנסממברני מסוג II הקשור לקולטני CD94 ו-NKR-p1 של תאי NK אנושיים ולימפוציטים T. חלבון זה עובר ויסות במהלך תהליך הזיהוי האלורטי [67]. לקטין קושר Rhamnose (BsRBL) זוהה כמולקולת אפקטור המפעילה פגוציטים, ובכך מעוררת שחרור של מולקולות דמויות ציטוקינים המוכרות על ידי נוגדני האנטי-IL1 והאנטי-TNF [68]. יתר על כן, פגוציטים מופעלים מאותתים דרך GTPases קטנים דמויי Ras, MAPKs ורשתות NF-κB כדי לעורר את תגובת הזיהוי של תאים זרים [69].

העבודה ב-B. schlosseri הנחתה אותנו להעלות השערה שמנגנוני מערכת חיסון מולדים במהלך תחזוקת רקמות, זיהוי אלorecognition והתחדשות נשמרים וחשובים מאוד לתחילת התגובה החיסונית הסתגלותית ביונקים. לכן, מודל זה מאפשר לחקור את התהליכים התאיים והמולקולריים המתזמרים סביב תגובות חיסון אלו, תוך התמקדות בתגובות חיסוניות מולדות. לאחר מכן ניתן לתרגם מידע זה לחסינות אנושית, עם השפעה מיוחדת על שיפור האסטרטגיות הטיפוליות עבור השתלת תאי גזע, רקמות ואיברים.

יתר על כן, ההגנות החיסוניות של חוליות הפכו אותן למקור פוטנציאלי למשאבי תרופות טבעיות שונות עם פוטנציאל רב ליישומים תרופתיים. לדוגמה, לפעילות ההמגלוטינציה של לקטינים בהמולימפית אסדיאן יש תפקיד חיסוני חשוב [70]; לקטינים ימיים נחקרו כגורמים אנטי-מיקרוביאליים ואנטי-ויראליים פוטנציאליים, כמו גם תרכובות בעלות השפעות אימונומודולטוריות וציטוטוקסיות על תאי גידול [71]. חמישה תעתיקים הומולוגיים של lectins-binging rhamnose (RBLs) זוהו כמגבירים phagocytosis ב- B. schlosseri [70]. יתר על כן, רכיבים של המסלול האלטרנטיבי המשלים (אורתולוגים C3 ו-Bf) [72,73] ורכיבים של מסלול הלקטין (לקטין קושר מננוס, פיקולין וסרין פרוטאז 1 הקשורים למאנוז) מתומללים על ידי MCs וקשורים לזיהוי לא עצמי , אופסוניזציה ופינוי של חיידקים ותאים אפופטוטיים [74].

האנזים PO שהוזכר קודם לכן, אשר מפורק ומשוחרר על ידי B. schlosseri MCs, הוא מולקולה ביו-אקטיבית בעלת פעילות ציטוטוקסית נגד זיהומים מיקרוביאליים (כלומר, תאי שמרים ונבגי חיידקים), כמו גם תאים לא-עצמיים (כלומר, דם לא תואם) [70 ,75]. MCs הם גם המקור העיקרי למולקולות פרו-דלקתיות מסיסות דמויות ציטוקינים IL-1- ו-TNF-, אשר מוצעות להשתחרר בנוכחות תאים ומיקרובים לא תואמים [70]. דרושים מחקרים נוספים כדי לחקור את הפוטנציאל התרופתי של מולקולות B. schlosseri אלה והיישומים הפרמקולוגיים האפשריים שלהן.

מספר תרכובות אחרות בעלות פוטנציאל אנטי-פטרייתי, אנטי-סוכרתי, נוגדי חמצון ואנטי-גידולים זוהו בחסונים. מידע מעמיק יותר על נושא זה נבדק ב-[76,77].

5. בוטרילוס כמודל להשתלת HSC

תכונותיו של B. schlosseri הראו קווי דמיון רבים לחולייתנים ויונקים, בין אם במחזור הדם שלהם, בביולוגיה של תאי גזע או במאפיינים החיסוניים [31,33,56]. באופן דומה, עבור בעלי חוליות, תאי גזע B. schlosseri שוכנים בנישות ייחודיות, שבהן מניחים שמעמדם מוסדר על ספקטרום שבו קצה אחד מייצג שקט והשני מייצג התמיינות/התרחבות. בשנת 2005, Laird et al. הראה השתלה מבוססת תאי גזע [31]; בשנת 2008, Voskoboynik et al. זיהה בהצלחה את נישת האנדוסטייל ובודד ממנה תאי גזע סומטיים של B. schlosseri (איור 2D) [35]. התקדמות זו הובילה למחקרים נוספים המתמקדים באפיון הנישה ותאי הגזע.

HSCs, שנמצאים בראש ההיררכיה בכל הקשור לדם/תאי חיסון, שומרים על הדם והמערכת החיסונית של האורגניזם לאורך כל חייו. הם נחקרו ביסודיות בכמה אורגניזמים, שהחשובים שבהם הם בני אדם ועכברים [78-81]. בשנת 2018, Rosental et al. [17] מיפה בהצלחה תעתיקים שלמים של תאים ורקמות במערכת ההמטופואטית של B. schlosseri, כגון HSCs והגומחה שלהם (אנדוסטייל), תאי אבות ותאי אפקטור חיסוני. הם מיינו 23 אוכלוסיות נפרדות, מיפו את התעתיקים שלהן, וזיהו מקבץ תאים שבהם 235 גנים היו מווסתים בצורה דיפרנציאלית, והראו הומולוגיה משמעותית של פעילות גנים ל-HSCs של בני אדם ויונקים. באמצעות מבחני השתלות, הם הראו את אלה שהעשירו את ההתמיינות של HSC לתאי דם אחרים של Botryllus, כמו גם את אלה המשמשים את נישת האנדוסטיל (איור 2D).

לצורך אפיון האנדוסטייל כנישה של HSC, הם השוו נתוני תעתיקים מ-10 אנדו-סטיילים ל-34 מושבות שלמות, ומצאו 327 גנים שהועלו באופן משמעותי וחלקו עם הגנים המווסתים במח עצם ההמטופואטי של עכברים ואדם. זה מרמז על מקור משותף לנישה האנדוסטיל ב-B. schlosseri, כמו גם למח העצם ההמטופואטי של בעלי חוליות, מעבר ל-HSCs ההומולוגיים ולתאי החיסון שמקורם בשושלת המיאלואידית [17,63].

עבודה עדכנית זו, יחד עם מחקרים קודמים, הופכת את B. schlosseri למודל שלם להשתלת HSC, בהתחשב ביכולתם לבודד את ה-HSCs, את האינטראקציה שלהם עם תאי אפקטור החיסון והלוקליזציה שלהם לנישת HSC (איור 2D). זה כולל את היכולת לנתח את רמת הכימריזם המושרה על ידי השתלה על ידי ציטומטריית זרימה (איור 2E).

6. ספיגה אלוגניית כמודל לדחייה כרונית

במקרים רבים, לאחר היתוך בין שתי מושבות של B. schlosseri, אחד מהשותפים התואמים למחצה ייספג מחדש תוך מספר שבועות באמצעות תהליך דלקתי שמונע את התחדשותם של הזוואידים החדשים (איור 1E) [39]. מנגנוני ההנעה של תהליך זה הובהרו על ידי Corey וחב', אשר זיהו MC ציטוטוקסי כסוג מפתח של תאי אפקטור חיסוני בתהליך של ספיגה אלוגניית [16]. הנוכחות של MC הביאה לשינויים בביטוי הגנים בבן הזוג ה"מפסיד" שמפעילים תוכניות מוות של תאים ולפגמים בתהליך ההתפתחות. כאשר MCs אלוגניים הושתלו באופן אימוץ למושבות, הם גרמו לתגובה דלקתית המונעת התפתחות של זוואידים מהדור הבא (בהשוואה לזריקות מדומה או תורמים שאינם MC), מה שמוכיח ש-MCs הם המניעים של תהליך זה. הבידוד ורצף ה-RNA של ניצנים ו-zoooids מחלקים נספגים לעומת חלקים שאינם נספגים של הכימרות סיפקו רשימה של גנים המבוטאים בצורה דיפרנציאלית, שחשפו עלייה בוויסות הביטוי של גנים מווסתים של הגנת המארח וסמנים פרו-דלקתיים.

גנים הקשורים למערכת המשלים, כגון MASP1, MASP2 ו-C3, זוהו כבעלי שינויי ביטוי במהלך ספיגה אלוגני, יחד עם חלבונים הקשורים ל-TNF (TRAF3 ו-TRAF4), רכיבי קרישה (KLKB1, KLK3, F2, F8), מוות תאים (CASP2/7/9), ופרוטאין ליזוזומלי (CTSV, CTSF). נתונים אלה מאשרים שתהליך הספיגה האלוגניית כולל אירועי הצלבה שונים שניתן לחקור עוד יותר ב- B. schlosseri.

התוצאה של חבר משפחת האינטרלויקין IL-17 הוא גן בעל ויסות מוגברת (60-פיפול). IL-17 מופרש על ידי תאי חיסון מולדים ומעורב בפינוי פטריות וחיידקים חוץ-תאיים [82]. IL-17 פועל כציטוקין רגולטורי מפתח, ווויסות העל שלו גורם לנזק לרקמות עקב דלקת מוגזמת, דלקת כרונית [83], אוטואימוניות [84] ו-GVHD כרוני בבעלי חוליות גבוהים [85]. לשם השוואה, ב-B. schlosseri, השימוש בחלבון B. schlosseri IL-17 רקומביננטי הוביל לציטוטוקסיות תאית מווסתת משמעותית באופן תלוי מינון [16]. תוצאה זו, בשילוב עם מערכי הגנים המראים את הוויסות העל של תגובות דלקתיות קלאסיות, מראה את ההקבלות לדחייה כרונית אנושית.

7. סיכוי למודל אלוגני כללי

כיום, השתלת HSC אלוגני משמשת לטיפול במספר מחלות בבני אדם; עם זאת, תהליך קליני זה מורכב מאוד ודורש טיפול מניעתי למניעת דחייה חיסונית [86]. חלק מהאפשרויות הבולטות יותר למניעת הריון כוללות מעכבי קלציניורין, rapamycin, mycophenolate mofetil עם (או בלי) גלובולין אנטי-תימוציטים, או, במקרה של GVHD חריף, שימוש בקורטיקוסטרואידים מערכתיים כמו מתילפרדניזולון [87].

למרות ההתקדמות האחרונה והשימוש בטיפול מונע, GVHD חריף מאובחן קרוב למחצית מהליכי ההשתלה האלוגניים של HSC, והוא קשור לפרוגנוזה גרועה [88]. דחייה כרונית רק מחמירה על ידי עמידות לטיפול בקורטיקוסטרואידים; חוסר היכולת לשלוט בדחייה כרונית מוביל חלק מהחולים להזדקק להשתלה מחדש מה שמגביר את הסיכונים הקליניים [88]. אצל בעלי חוליות גבוהים יותר, לתאי T יש תפקיד מרכזי בדחייה כרונית, GVHD והפרעות הריון [89,90]. הבהרת המנגנונים הקשורים למערכת החיסון מאחורי ההפעלה של תאי אפקטור אלה בסביבה אלוגניית תיתן לנו הבנה טובה יותר כיצד לעקוף את ההפעלה הציטוליטית שלהם ולווסת באופן חיובי את תהליך הדחייה הכרונית. תאי NK ותאי T בבני אדם חולקים את המאפיין של זיהוי עצמי/לא עצמי אלוגני ומופעלים על ידי זיהוי של אי עצמי או חוסר עצמי.

ב-B. schlosseri דחייה אלוגניית מתרחשת בדומה לבעלי חוליות, למרות המערכת החיסונית המולדת יותר שלו. כפי שצוין בעבר, BHF ב-B. schlosseri חולק כמה תכונות עם MHC אנושי [91], בכך שההכרה שלו כ"עצמי" מובילה למנגנון מעכב עיקרי של ציטוטוקסיות בזיהוי אלורי. ההשפעות המעכבות של BHF על ציטוטוקסיות [17], בשילוב עם עדויות תצפיתיות של היתוך של מושבות החולקות לפחות אלל BHF אחד, מה שמצביע על כך שהמנגנון של רעילות תאית במהלך זיהוי אלורי בחלבון זה נובע מה"אני החסר" וניתן להשוות אותו להכרה על ידי תאי NK בחולייתנים מתקדמים [63]. יחד, ממצאים אלה מדגימים קווי דמיון בתגובות החיסוניות המולדות בין B. schlosseri לבני אדם ברמה התאית והמולקולרית. בעוד שהכוח המניע בכל אורגניזם שונה, ניתן לחקור נקודות של אינטראקציה כגון מסלולים חיסוניים ומולקולות זיהוי מפתח במודל קל לגישה ולאחר מכן לתרגם למודלים מורכבים של יונקים.

8. מסקנות

ההתקדמות במחקר ובכלים המדעיים במודל B. schlosseri קידמו את B. schlosseri כמודל מעניין לחקר תגובות מערכת חיסון מולדות, ליתר דיוק בהשתלות. אחד מכלי המחקר הבולטים יותר, פרויקט הגנום של Botryllus [15], איפשר ניתוח על הרמות הגנטיות והמולקולריות, ובכך זיהה את ה-BHF [38] על מוקד ההיסטו-תאימות ההיתוך [92]. יתרה מכך, פרויקט הגנום אישר את מיקומם של החוליות כקבוצת חסרי החוליות הקרובה ביותר לבעלי חוליות, לפיה גנים חיסוניים רבים משותפים עם יונקים ומערכת ההמטופואטית שלהם [15].

יתר על כן, כפי שהוזכר לעיל, ל-B. schlosseri יש תופעות טבעיות הדומות לתהליכים אימונולוגיים בסיסיים רבים, כגון (I) דחייה כדחייה חריפה בהשתלה, (II) היתוך כפרביונים טבעיים החולקים תאי גזע, (III) תאי גזע. תחרות וכימריזם, (IV) מחזור שבועי טבעי של ספיגת זואידים ופיתוח ניצנים חדשים, הפועלים באמצעות מנגנוני הסרה והתחדשות תאים מתוכנתים קלאסיים המשווים לבעלי חוליות, ו-(V) ספיגה אלוגנית כתהליך דחייה כרוני.

יתרה מכך, היו מספר ערכות ביטוי גנים שהושגו במהלך מחקר התהליכים שתוארו לעיל, שאפשרו חיפוש אחר גנים ומסלולים מועמדים המשפיעים על אותם תהליכים הקשורים למערכת החיסון, למשל, מערכי גנים של ספיגה אלוגנית [16], היתוך ו גנים הקשורים להיסטו-תאימות [38], 23 אוכלוסיות תאיות שונות ואנדוסטייל [17], ותהליכי התחדשות והתפתחות זואידים [23].

ביחד, הכלים וההתקדמות ב-B. schlosseri, יחד עם היכולת של פרופילים חיסוניים תאיים in vivo ו-ex vivo, עם מניפולציות תאיות ומולקולריות (ממורפולינוס לחלבונים רקומביננטיים), מייצגים את הבסיס לגילויים עתידיים על מנגנוני הפעלה חיסונית ב מודל פשוט, שרלוונטי למחקר חיסוני אנושי.

תרומות מחבר:

המשגה, BR; כתיבה - הכנת טיוטה מקורית, OG, EAM-T., TL, ST ו-BR; כתיבה - סקירה ועריכה, OG, EAM-T., TL, ST, TR, AV, BR ו- OG-Y.; השגחה, ב"ר; ניהול פרויקטים, OG-Y.; רכישת מימון, AV ו-BR כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון:

עבודת BR נתמכת על ידי הקרן הישראלית למדעים (ISF), מענק מספר 1416/19, ו-HFSP Research Grant, RGY0085/2019. BR קיבלה מימון ממועצת המחקר האירופית (ERC) במסגרת תוכנית המחקר והחדשנות Horizon 2020 של האיחוד האירופי במסגרת הסכם מענק מס' 948476. AV נתמך על ידי NIH R21AG062948 ותוכנית החוקר של צ'אן צוקרברג.

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית:

לא ישים.

הצהרת הסכמה מדעת:

לא ישים.

ניגוד עניינים:

המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

1. אוברברנשיידט, MH; Lakkis, FG Allorecognition מולדת. אימונול. Rev. 2014, 258, 145–149. [CrossRef]

2. זכר, ד.; לי, ש; וויליאמס, אל. וולטרס, JT; באדורה, FK; חלסאני, ג.; רוטשטיין, DM; שלומצ'יק, WD; דמטריס, AJ; לאקיס, חסינות מולדת של FG לבדה אינה מספיקה לדחייה כרונית, אלא נותנת נטייה לשתלים שנרפאו לפתולוגיה בתיווך תאי T. Transpl. אימונול. 2012, 26, 113–118. [CrossRef] [PubMed]

3. Ghadially, H.; אוחנה, מ.; אלבוים, מ.; גזית, ר.; גור, ג; נגלר, א.; Mandelboim, O. קולטן תאי NK NKp46 מווסת מחלת שתל מול מארח. נציג תא 2014, 7, 1809–1814. [CrossRef]

4. סימונטה, פ.; אלוורז, מ.; Negrin, RS Natural Killer Cells in Graft-versus-Host-Disease לאחר השתלת תאים המטופואטיים אלוגניים. חֲזִית. אימונול. 2017, 8, 465. [CrossRef]

5. Geldenhuys, J.; Rossouw, TM; Lombaard, HA; אהלר, מ"מ; Kock, MM הפרעה בוויסות התגובות החיסוניות בתת-סוג השליה של רעלת הריון. חֲזִית. אימונול. 2018, 9, 1659. [CrossRef]

6. גומז-לופז, נ.; Stlouis, D.; להר, מ.א.; סאנצ'ז-רודריגז, EN; Arenas-Hernandez, M. Immune cells בלידה מוקדמת ומוקדמת. תָא. מול. אימונול. 2014, 11, 571–581. [CrossRef]

7. קוואק-קים, י. באו, ס.; לי, סק; קים, JW; גילמן-זקס, א. מצבים אימונולוגיים של אובדן הריון: דלקות, משפיעים על מערכת החיסון ומתח. אמ. J. Reprod. אימונול. 2014, 72, 129–140. [CrossRef] [PubMed]

8. מופט, א.; חזרה, או.; Colucci, F. Allorecognition אימהי של העובר. פורה. סטרילי. 2017, 107, 1269–1272. [CrossRef]

9. רוזנטל, ב.; ברוסילובסקי, מ.; חדד, יו.; עוז, ד.; אפל, MY; אפרגן, פ.; יוסף, ר.; רוזנברג, לוס אנג'לס; אהרוני, א.; סרוונקה, א. et al. אנטיגן גרעיני של תאים מתרבים הוא ליגנד מעכב חדש לקולטן הציטוטוקסיות הטבעי NKp44. J. Immunol. 2011, 187, 5693–5702. [CrossRef] [PubMed]

10. שמש, א; קוגל, א.; שטיינר, נ.; יז'רסקי, מ.; תירוש, ד; אדרי, א.; טלטש, או.; רוזנטל, ב.; שיינר, ע.; רובין, ע.; et al. NKp44 ו-NKp30 מחבורים פרופילים של וריאנטים ברקמות דצידואה וגידולים: נקודת מבט השוואתית. Oncotarget 2016, 7, 70912–70923. [CrossRef] [PubMed]

11. שמש, א.; תירוש, ד; שיינר, ע.; תירוש, נ"ב; ברוסילובסקי, מ.; שגב, ר.; רוזנטל, ב.; Porgador, A. אובדן הריון בשליש הראשון וביטוי של איזופורמים NKp30 שחוברים לחלופין בדם האם וברקמת השליה. חֲזִית. אימונול. 2015, 6, 189. [CrossRef]

12. אזומי, ק.; דה סנטיס, ר.; דה טומאסו, א.; Rigoutsos, I.; יושיזאקי, פ.; פינטו, MR; מרינו, ר.; שידה, ק.; איקדה, מ.; איקדה, מ.; et al. ניתוח גנומי של חסינות ב- Urochordate והופעת מערכת החיסון של בעלי חוליות: "מחכים לגודו". Immunogenetics 2003, 55, 570-581. [CrossRef]

13. Flajnik, MF השקפה בדם קר של חסינות אדפטיבית. נאט. כומר אימונול. 2018, 18, 438–453. [CrossRef]

14. היראנו, מ.; דאס, ס.; גואו, פ.; קופר, ד"ר פרק 4 - האבולוציה של חסינות מסתגלת בבעלי חוליות. בהתקדמות באימונולוגיה; Frederick, W., Ed.; עיתונות אקדמית: קיימברידג', MA, ארה"ב, 2011; כרך 109, עמ' 125–157. [CrossRef]

15. ווסקובויניק, א.; נף, נ.פ; Sahoo, D.; ניומן, AM; פושקרב, ד.; קו, ו.; פסארלי, ב.; מאוורר, HC; Mantalas, GL; Palmeri, KJ; et al. רצף הגנום של הקורדאט הקולוניאלי, Botryllus schlosseri. eLife 2013, 2, e00569. [CrossRef]

16. קורי, DM; רוזנטל, ב.; קוברסקי, מ.; סינהא, ר.; ישיזוקה, ק"ג; Palmeri, KJ; Quake, SR; ווסקובויניק, א.; Weissman, IL תוכניות מוות תאים התפתחותיות נותנות רישיון לתאים ציטוטוקסיים לחסל שותפים תואמים היסטוריים. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2016, 113, 6520–6525. [CrossRef]

17. רוזנטל, ב.; קוברסקי, מ.; סייטה, ג'; קורי, DM; ישיזוקה, ק"ג; Palmeri, KJ; חן, ש'-י'; סינהא, ר.; Okamoto, J.; Mantalas, G.; et al. המערכת ההמטופואטית המורכבת דמוית יונקים נמצאת בקורדאט קולוניאלי. טבע 2018, 564, 425. [CrossRef]

18. בן-שלמה, ר.; רים, ע.; דואק, ג'; Rinkevich, B. גנטיקה של אוכלוסייה של האססידיאן הפולשני Botryllus schlosseri מחופי דרום אמריקה. מר אקול. פרוג. סר. 2010, 412, 85. [CrossRef]

19. סטונר, ד"ש; בן-שלמה, ר.; רינקביץ', ב.; Weissman, IL שונות גנטית של פלישות Botryllus schlosseri לחוף המזרחי והמערבי של ארה"ב. מר אקול. פרוג. סר. 2002, 243, 93. [CrossRef]

20. דרווין, סי; קבלר, ל' על מוצא המינים באמצעות הברירה הטבעית, או, שימור הגזעים המועדפים במאבק על החיים; J. Murray: לונדון, בריטניה, 1859; כרך 1, עמ'. 502.

21. Delsuc, F.; ברינקמן, ה.; צ'וררוט, ד.; Philippe, H. Tunicates ולא cephalochordates הם קרובי משפחה החיים הקרובים ביותר של בעלי חוליות. Nature 2006, 439, 965. [CrossRef] [PubMed]

22. מני, ל.; ליין, ניו ג'רזי; ג'ולי, JS; גספריני, פ.; Tiozzo, S.; Caicci, F.; זאניולו, ג'; Burighel, P. פלאקודים נוירוגניים ולא נוירוגניים ב-ascidians. J. Exp. זוֹאוֹלוֹגִיָה. חלק ב' מול. Dev. Evol. 2004, 302, 483. [CrossRef]

23. קוברסקי, מ.; אנסלמי, ג; חוטה, ק.; Burighel, P.; זאניולו, ג'; Caicci, F.; רוזנטל, ב.; נף, נ.פ; ישיזוקה, ק"ג; Palmeri, KJ; et al. התפתחות מינית וא-מינית: שתי תוכניות נפרדות המפיקות את אותה תחבושת. Cell Rep. 2021, 34, 108681. [CrossRef]

24. מני, ל.; גספריני, פ.; חוטה, ק.; ישיזוקה, ק"ג; ריצ'י, ל.; Tiozzo, S.; ווסקובויניק, א.; Dauga, D. אונטולוגיה להתפתחות הא-מינית והאנטומיה של Chordate הקולוניאלי Botryllus schlosseri. PLoS ONE 2014, 9, e96434. [CrossRef]

25. מני, ל.; Burighel, P. מסלולים נפוצים ומתפצלים בתהליכי התפתחות אלטרנטיביים של ascidians. BioEssays 2006, 28, 902–912. [CrossRef]

26. Milkman, R. מחקרים גנטיים והתפתחותיים על Botryllus schlosseri. ביול. שׁוֹר. 1967, 132, 229–243. [CrossRef] [PubMed]

27. Cima, F.; באסו, ג.; Ballarin, L. Apoptosis והכרה בתיווך phosphatidylserine במהלך שלב ההשתלטות של מחזור החיים הקולוניאלי ב-Ascidian Botryllus schlosseri. Cell Tissue Res. 2003, 312, 369–376. [CrossRef] [PubMed]

28. Lauzon, RJ; ישיזוקה, ק"ג; Weissman, IL תופעת מוות מחזורית, מווסתת התפתחותית ב-urochordate קולוניאלי. Dev. Dyn. 1992, 194, 71–83. [CrossRef] [PubMed]

29. Lauzon, RJ; פאטון, CW; Weissman, IL מחקר מורפולוגי ואימונוהיסטוכימי של מוות תאים מתוכנת ב- Botryllus schlosseri (Tunicata, Ascidiacea). Cell Tissue Res. 1993, 272, 115–127. [CrossRef]

30. לירד, דיג'יי; דה טומאסו, AW; קופר, MD; ויסמן, IL 50 מיליון שנים של אבולוציה של כורדיאט: מחפש את המקורות של חסינות אדפטיבית. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2000, 97, 6924–6926. [CrossRef] [PubMed]

31. לירד, די ג'יי; דה טומאסו, AW; Weissman, IL תאי גזע הם יחידות של ברירה טבעית ב-Ascidian קולוניאלי. תא 2005, 123, 1351–1360. [CrossRef]

32. רינקביץ', י. ווסקובויניק, א.; רוזנר, א.; רבינוביץ, ג.; פז, ג.; אורן, מ.; דואק, ג'; אלפסי, ג.; Moiseeva, E.; ישיזוקה, ק"ג; et al. מחזוריות חוזרת ארוכת טווח של תאי גזע משוערים בין נישות ברצף בסיסי. Dev. תא 2013, 24, 76–88. [CrossRef]

33. סטונר, ד"ש; רינקביץ', ב.; Weissman, IL תחרויות חיידקים תורשתיים ותאים סומטיים בפרוטוכורדאט קולוניאלי כימרי. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 1999, 96, 9148–9153. [CrossRef] [PubMed]

34. סטונר, ד"ש; וייסמן, IL טפילות סומטית ותאי נבט באססידיאן קולוניאלי: תפקיד אפשרי למערכת זיהוי פולימורפית מאוד. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 1996, 93, 15254–15259. [CrossRef] [PubMed]

35. ווסקובויניק, א.; סואן, י.; רינקביץ', י. רוזנר, א.; אואנו, ה.; רשף, ר.; ישיזוקה, ק"ג; Palmeri, KJ; Moiseeva, E.; רינקביץ', ב.; et al. זיהוי של האנדוסטייל כגומחה של תאי גזע בקורדאט קולוניאלי. תא גזע 2008, 3, 456–464. [CrossRef] [PubMed]

36. Sabbadin, A. Le basi genetiche della capacita di fusione fra colonie in Botryllus schlosseri (Ascidiacea). Rend Accad Naz Lincei Ser VIII 1962, 32, 1031–1035.

37. Scofield, V. Allorecognition וזיהום מיקרוביאלי: תפקידים באבולוציה של מין וחסינות. במקור והתפתחות המין; Halvorson, H., Monroy, A., Eds.; אלן ר. ליס: ניו יורק, ניו יורק, ארה"ב, 1985; כרך 7, עמ'. 213.

38. ווסקובויניק, א.; ניומן, AM; קורי, DM; Sahoo, D.; פושקרב, ד.; נף, נ.פ; פסארלי, ב.; קו, ו.; ישיזוקה, ק"ג; Palmeri, KJ; et al. זיהוי של גן קולוניאלי ל-Chordate Histocompatibility. Science 2013, 341, 384. [CrossRef]

39. רינקביץ', ב.; טרטקובר, ש.; Gershon, H. תרומה של תאי מורולה לתגובות אלוגניות ב-urochordate הקולוניאלי Botryllus schlosseri. מר ביול. 1998, 131, 227–236. [CrossRef]

40. אואנו, ה.; וייסמן, IL ניתוח משובטים של התפתחות עכברים מגלה מקור פוליקלונאלי לאיי דם שק חלמונית. Dev. Cell 2006, 11, 519. [CrossRef]

41. אואנו, ה.; Turnbull, BB; Weisman, IL התפתחות אוליגוקלונלית דו-שלבית של תאי נבט זכריים. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2009, 106, 175–180. [CrossRef]

42. וייסמן, IL תאי גזע הם יחידות של ברירה טבעית ליצירת רקמות, התפתחות קו נבט והתפתחות סרטן. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2015, 112, 8922–8928. [CrossRef]

43. בארמן, א.; בהטצ'ריה, ד'; זנדי, ש.; זיגווארדסון, מ.; ויסמן, IL; בריידר, ד.; Rossi, DJ תאי גזע המטופואטיים פונקציונליים מווסתים את פוטנציאל השושלת ההמטופואטית במהלך ההזדקנות על ידי מנגנון של התפשטות משובטים. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2010, 107, 5465–5470. [CrossRef]

44. פאנג, WW; פרייס, EA; Sahoo, D.; בארמן, I.; מאלוני, WJ; רוסי, DJ; שריר, SL; וייסמן, IL תאי גזע המטופואטיים של מח עצם אנושיים גדלים בתדירות ומוטים למיאלואיד עם הגיל. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2011, 108, 20012–20017. [CrossRef]

45. רוסי, דיג'יי; בריידר, ד.; סייטה, ג'; נוסנצוויג, א.; Hoeijmakers, J.; Weisman, IL חוסרים בתיקון נזקי DNA מגבילים את תפקודם של תאי גזע המטופואטיים עם הגיל. נאט. Cell Biol. 2007, 447, 725–729. [CrossRef]

46. ​​רוסי, דיג'יי; בריידר, ד.; Zahn, JM; אהלןיוס, ח.; סונו, ר.; הימורים, AJ; וייסמן, IL שינויים מהותיים בתאים עומדים בבסיס ההזדקנות של תאי גזע המטופואטיים. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2005, 102, 9194–9199. [CrossRef]

47. רוסי, דיג'יי; ג'יימיסון, CH; ויסמן, IL Stamms Cells and the pathways to age and cancer. תא 2008, 132, 681–696. [CrossRef]

48. Corces, M.; הונג, W.-J.; ויסמן, IL; מדיירוס, לפני הספירה; Majeti, R. מוטציות פרה-לוקמיות בלוקמיה מיאלואידית חריפה אנושית משפיעות על מווסתים אפיגנטיים ונמשכות הפוגה. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2014, 111, 2548–2553. [CrossRef] [PubMed]

49. Jaiswal, S.; ג'יימיסון, CH; פאנג, WW; פארק, סי.איי; צ'או, MP; מג'טי, ר.; טראבר, ד.; ואן רויג'ן, נ'; Weisman, IL CD47 מווסת על מחזור תאי גזע המטופואטיים ותאי לוקמיה כדי למנוע פגוציטוזיס. תא 2009, 138, 271–285. [CrossRef] [PubMed]

50. ג'יימיסון, CH; Ailles, LE; דילה, SJ; Muijtjens, M.; ג'ונס, סי; Zehnder, JL; גוטליב, ג'; לי, ק.; מאנץ, מ.ג; קיטינג, א.; et al. אבות גרנולוציטים-מקרופאגים כתאי גזע סרטניים מועמדים ב-Bast-crisis CML. N. Engl. J. Med. 2004, 351, 657–667. [CrossRef] [PubMed]

51. יאן, מ.; סניידר, TM; קורצ'ס-צימרמן, מ.ר; ויאס, פ.; ויסמן, IL; Quake, SR; Majeti, R. Clonal Evolution של תאי גזע המטופואטיים קדם-לוקמיה קודמת ללוקמיה מיאלואידית חריפה של האדם. Sci. תרגום Med. 2012, 4, 149ra118. [CrossRef]

52. מיאמוטו, ט.; ויסמן, IL; Akashi, K. AML1/ETO המבטאים תאי גזע לא-לוקמיים בלוקמיה מיאלוגנית חריפה עם 8;21 טרנסלוקציות כרומוזומליות. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2000, 97, 7521–7526. [CrossRef]

53. סייקס, SM; קוקליאריס, KD; מילסום, MD; לוין, RL; Majeti, R. אבולוציה קלונלית של תאי גזע hematopoietic preleukemic בלוקמיה מיאלואידית חריפה. Exp. המטול. 2015, 43, 989–992. [CrossRef] [PubMed]

54. קוג'ימה, י.; Volkmer, J.-P.; מק'קנה, ק'; סיבלק, מ.; לוסיס, AJ; מילר, CL; דירנזו, ד.; ננדה, ו'; כן, ג'; Connolly, AJ; et al. נוגדנים חוסמי CD47- משחזרים פגוציטוזיס ומונעים טרשת עורקים. Nature 2016, 536, 86. [CrossRef]

55. וואנג, ב.; ג'אנג, פ.; וואנג, ס.; יאנג, ר.; חן, ג; Zhao, W. הדמיה של HClO אנדוגני בטרשת עורקים באמצעות בדיקת פלואורסצנטי חדשנית בתגובה מהירה. Chem. Commun. 2020, 56, 2598. [CrossRef] [PubMed]

56. סקופילד, VL; שלומברגר, JM; ווסט, לוס אנג'לס; Weissman, IL זיהוי פרוטוכורדאט נשלט על ידי מערכת גנים דמוית MHC. Nature 1982, 295, 499. [CrossRef] [PubMed]

57. בוריגל, פ.; Schiavinato, A. רגרסיה ניוונית של מערכת העיכול באססידיאן הקולוניאלי Botryllus schlosseri (Pallas). Cell Tissue Res. 1984, 235, 309–318. [CrossRef] [PubMed]

58. בלארין, ל.; Burighel, P.; Cima, F. סיפור על מוות וחיים: אפופטוזיס טבעי באססידיאן הקולוניאלי Botryllus schlosseri (Urochordata, Ascidiacea). Curr. פארם. דס. 2008, 14, 138. [CrossRef] [PubMed]

59. בלארין, ל.; שיאבון, פ.; Manni, L. Natural Apoptosis במהלך המחזור הבלסטוגנטי של Ascidian הקולוניאלי Botryllus schlosseri: ניתוח מורפולוגי. זואל. Sci. 2010, 27, 96. [CrossRef]

60. ווסקובויניק, א.; רינקביץ', ב.; וייס, א.; Moiseeva, E.; Reznick, AZ מעורבות מקרופאג לניוון מוצלח של איברים אפופטוטיים ב-urochordate הקולוניאלי Botryllus schlosseri. J. Exp. ביול. 2004, 207, 2409. [CrossRef]

61. Lauzon, RJ; ישיזוקה, ק"ג; וייסמן, IL יצירה מחזורית וניוון של איברים באורכוורדאט קולוניאלי כרוכה בדיבור בין ישן לחדש: מודל לפיתוח והתחדשות. Dev. ביול. 2002, 249, 333–348. [CrossRef]

62. רינקביץ', ב.; Weisman, IL Botryllus schlosseri (Tunicata) הקרנת מושבה שלמה: האם ספיגת זואידים מזדקנים וספיגה אימונולוגית כרוכים באירועי זיהוי דומים? J. Exp. זואל. 1990, 253, 189. [CrossRef]

63. רוזנטל, ב.; רווה, ט.; ווסקובויניק, א.; וייסמן, IL פרספקטיבה אבולוציונית על המערכת ההמטופואטית באמצעות כורדיאט קולוניאלי: חסינות אלוגנית והמטופואזה. Curr. דעה. אימונול. 2020, 62, 91. [CrossRef]

64. פרנצ'י, נ.; Ballarin, L. Immunity in Protochordates: The Tunicate Perspective. חֲזִית. אימונול. 2017, 8, 674. [CrossRef] [PubMed]

65. Lauzon, RJ; בראון, סי; קר, ל.; Tiozzo, S. Phagocyte דינמיקה ב-urochordate התחדשות גבוהה: תובנות לגבי פיתוח והגנת המארח. Dev. ביול. 2013, 374, 357–373. [CrossRef] [PubMed]

66. פרונטו, א.; פרנצ'י, נ.; לוריאנו, B. BsTLR1: חבר חדש במשפחת TLR של חלבוני זיהוי מהאסידיאן הקולוניאלי Botryllus schlosseri. דגים רכיכות. אימונול. 2020, 106, 967. [CrossRef] [PubMed]

67. חלטורין, ק.; בקר, מ.; רינקביץ', ב.; Bosch, TC Urochordates ומקורם של תאי הורגים טבעיים: זיהוי של קולטן הקשור ל-CD94/NKR-P1- בתאי דם של בוטרילוס. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2003, 100, 622–627. [CrossRef] [PubMed]

68. פרנצ'י, נ.; שיאבון, פ.; קרלטו, מ.; גספריני, פ.; ברטולוני, ג'; Tosatto, SC; Ballarin, L. תפקידים חיסוניים של לקטין קושר rhamnose ב-Ascidian הקולוניאלי Botryllus schlosseri. אימונוביולוגיה 2011, 216, 725–736. [CrossRef]

69. פרנצ'י, נ.; שיאבון, פ.; בטי, מ.; קאנסי, ל.; Ballarin, L. Insight על מסלולי העברת אותות המעורבים בפאגוציטוזיס באססידיאן הקולוניאלי Botryllus schlosseri. J. Invertebr. פאתול. 2013, 112, 260–266. [CrossRef]

70. Ballarin, L. Immunobiology of compound ascidians, עם התייחסות מיוחדת ל Botryllus schlosseri: מצב האמנות. Invertebr. לשרוד. J. 2008, 5, 54.

71. צ'ונג, RCF; וונג, JH; פאן, ו.; צ'אן, YS; יין, CM; דן, XL; Ng, TB לקטינים ימיים והיישומים הרפואיים שלהם. יישום מיקרוביול. ביוטכנולוגיה. 2015, 99, 3755. [CrossRef] [PubMed]

72. פרנצ'י, נ.; Ballarin, L. אפיון ראשוני של משלים בחמין קולוניאלי: C3, Bf ועיכוב של פעילות אופסונית של C3 על ידי קומסטטין. Dev. Comp. אימונול. 2014, 46, 430. [CrossRef]

73. פרונטו, א.; דראגו, ל.; Rothbacher, U.; מאקור, פ.; בלארין, ל.; Franchi, N. מערכת משלים ופגוציטוזיס בפרוטוכורדאט קולוניאלי. Dev. Comp. אימונול. 2020, 103, 103530. [CrossRef]

74. ניקולה, פ.; Soriano, B. Morula תאים כמוציטים מרכזיים של מסלול הלקטין של הפעלת המשלים בגוונית הקולוניאלית Botryllus schlosseri. דגים רכיכות. אימונול. 2017, 63, 157. [CrossRef]

75. בלארין, ל.; מנין, א; פרנצ'י, נ.; ברטולוני, ג'; Cima, F. Morula תאי וזיהוי לא עצמי בתרכובת ascidian Botryllus schlosseri. Invertebr. לשרוד. J. 2005, 2, 1.

76. Palanisamy, SK; Rajendran, NM; Marino, A. מוצרים טבעיים מגוון של Ascidians ימיים (Tunicates; Ascidiacea) ותרופות מוצלחות בפיתוח קליני. נאט. לְדַרבֵּן. Bioprosp. 2017, 7, 1–111. [CrossRef]

77. רמש, ג; Tulasi, BR; ראג'ו, מ.; תאקור, נ.; Dufosse, L. מוצרים טבעיים ימיים מטוניקטים וחיידקים הקשורים אליהם. Mar. Drugs 2021, 19, 308. [CrossRef]

78. Copelan, EA השתלת תאי גזע המטופואטית. N. Engl. J. Med. 2006, 354, 1813. [CrossRef] [PubMed]

79. דולאטוב, ש.; נוטה, פ.; לורנטי, ע.; דיק, JE Hematopoiesis: פרספקטיבה אנושית. Cell Stem Cell 2012, 10, 120. [CrossRef] [PubMed]

80. אוסאווה, מ.; Hanada, K.-I.; חמאדה, ח.; Nakauchi, H. Long-Term Lymphohematopoietic Reconstitution על ידי תקליטור יחיד 34- תאי גזע המטופואטי נמוך/שלילי. מדע 1996, 273, 242–245. [CrossRef] [PubMed]

81. Spangrude, GJ; היימפלד, ש.; ויסמן, IL טיהור ואפיון של תאי גזע המטופואטיים של עכברים. מדע 1988, 241, 58–62. [CrossRef]

82. וויבר, CT; Hatton, RD; מנגן, יחסי ציבור; Harrington, LE IL-17 משפחת ציטוקינים והמגוון המתרחב של שושלות תאי אפקטור T. אננו. כומר אימונול. 2007, 25, 821. [CrossRef] [PubMed]

83. Miossec, P.; Kolls, JK מיקוד לתאי IL-17 ו-TH17 בדלקת כרונית. נאט. Rev. Drug Discov. 2012, 11, 763. [CrossRef] [PubMed]

84. ז'ו, ש.; Qian, Y. IL-17/IL-17 מערכת קולטנים במחלה אוטואימונית: מנגנונים ופוטנציאל טיפולי. קלינ. Sci. 2012, 122, 487–511. [CrossRef]

85. ואן דר וארט, א.ב; ואן דר ולדן, WJ; בלילבנס, נ.מ.; Dolstra, H. מיקוד לנתיב IL17 למניעת מחלת שתל לעומת מארח. ביול. תרגום מח דם דם 2014, 20, 752. [CrossRef]

86. Carnevale-Schianca, F.; לייזנרינג, וו.; מרטין, PJ; פורלונג, ט.; שוך, ג.; Anasetti, C.; Appelbaum, FR; נגר, הרשות הפלסטינית; Deeg, HJ; קיאם, ח.-פ.; et al. הערכה אורכית של תחלואה ומחלת שתל מול מארח חריפה לאחר השתלת תאים המטופואטיים אלוגניים: ניתוח רטרוספקטיבי של מחקר שלב III רב-מרכזי. ביול. תרגום מח דם דם 2009, 15, 749. [CrossRef]

87. Holt, CD סקירה כללית של טיפול אימונוסופרסיבי בהשתלת איברים מוצקים. הרדמה. קלינ. 2017, 35, 365. [CrossRef]

88. אוסטון, סי; ג'יללה, א'; שאה, ר.; סטרלינג, ק.; DeRemer, D.; Savage, N.; אוואן, פ.; Gossage, JR; דילארד, ט.; Martin, PJ Second allo-SCT מתורם אחר יכול לשפר GVHD במעיים חמורים עמידים לסטרואידים. תרגום מח עצם 2010, 45, 1658. [CrossRef] [PubMed]

89. לינדאל, קפ; Wilson, DB לימפוציטים T ציטוטוקסיים המופעלים על ידי אנטיגן היסטו-תאימות. II. הערכות של התדירות והספציפיות של מבשרים. J. Exp. Med. 1977, 145, 508. [CrossRef] [PubMed]

90. מקדונלד, וושינגטון; חן, ז; גראס, ש; Archbold, J.; Tynan, FE; קלמנטס, CS; Bharadwaj, M.; קייר-נילסן, ל. סונדרס, ראש הממשלה; Wilce, MC; et al. Allorecognition של תאי T באמצעות מימיקה מולקולרית. Immunity 2009, 31, 897. [Cross Ref]

91. Taketa, DA; דה טומאסו, AW Botryllus schlosseri כל ההכרה: התמודדות עם החידה. Dev. Comp. אימונול. 2015, 48, 254. [CrossRef]

92. דה טומאסו, AW; Nyholm, SV; Palmeri, KJ; ישיזוקה, ק"ג; Ludington, WB; מיטשל, ק. ויסמן, IL בידוד ואפיון של לוקוס היסטו-תאימות פרוטוכורדאט. Nature 2005, 438, 454. [CrossRef] [PubMed]

אורון גולדשטיין 1,†, עדנה איירים מנדוג'אנו-טינוקו 1,2,†, תום לוי 3, שני טליס 1, טל רווה 3, אורלי גרשוני-יהלום 1, איילת ווסקובויניק 3 ובנימין רוזנטל 1,*.

1 מרכז רפואה רגנרטיבית ומחקר תאי גזע, המחלקה למיקרוביולוגיה, אימונולוגיה וגנטיקה שרגא סגל, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, באר שבע 8410501, ישראל; Orongold@post.bgu.ac.il (OG); eamanti24@gmail.com (EAM-T.); shanital@post.bgu.ac.il (ST); orlyge@post.bgu.ac.il (OG-Y.)

2 מעבדה לרקמות חיבור, Centro Nacional de Investigación y Atención de Quemados, Instituto Nacional de Rehabilitación "Luis Guillermo Ibarra Ibarra", Calzada Mexico-Xochimilco No. 289, Col. Arenal de Guadalupe, Tlalpan, Mexico City 14389, Mexico City 14389.

3 המכון לביולוגיה של תאי גזע ורפואה רגנרטיבית, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת סטנפורד, התחנה הימית של הופקינס, אוניברסיטת סטנפורד, צ'אן צוקרברג ביוהוב, Pacific Grove, CA 93950, ארה"ב; levyt@stanford.edu (TL); tal6933@stanford.edu (TR); ayeletv@stanford.edu (AV)

* התכתבות: rosentab@post.bgu.ac.il

† OG ו-EAM-T. תרם באותה מידה לעבודה זו.

For more information:1950477648nn@gmail.com