ביולוגיות, זמינות ביולוגית ותמורות מיקרוביוטה במעיים של תרכובות פנוליות בתזונה: השלכות על נגיף הקורונה-19

אימייל ליצירת קשרtina.xiang@wecistanche.comלמידע נוסף

מאז ינואר 2020 Elsevier יצרה מרכז משאבים COVID-19 עם מידע חינמי באנגלית ובמנדרינית על הרומןנגיף הקורונה COVID-19. מרכז המשאבים COVID-19 מתארח ב-Elsevier Connect, אתר החדשות והמידע הציבורי של החברה.

Elsevier מעניק בזאת הרשאה להפוך את כל המחקרים הקשורים ל-COVID-19-זמינים במרכז המשאבים COVID-19 - כולל תוכן מחקר זה - זמין באופן מיידי ב-PubMed Central ובמאגרים אחרים במימון ציבורי, כגון WHO מסד הנתונים של COVID עם זכויות לשימוש חוזר וניתוח מחקר בלתי מוגבל בכל צורה או בכל אמצעי עם אישור המקור המקורי. הרשאות אלו ניתנות בחינם על ידי Elsevier כל עוד מרכז המשאבים COVID-19 נשאר פעיל.

תַקצִיר

התפרצות דלקת ריאות מסתורית בסוף 2019 קשורה לעניין מחקר נרחב ברחבי העולם. הנגיף קורונהמחלה-19(COVID-19) מתמקדת באיברים מרובים באמצעות מנגנוני דלקת, חיסון ומנגנוני חיזור, ועד כה לא זוהתה תרופה יעילה למניעה או לטיפול שלה. השימוש בתרכובות ביו-אקטיביות תזונתיות, כגון תרכובות פנוליות (PC), הופיע כגישה תזונתית או טיפולית משלימה ל-COVID-19. במחקר הנוכחי, נסקרים נתונים מדעיים על המנגנונים העומדים בבסיס הפעילות הביולוגית של PC והשימושיות שלהם בהפחתת COVID-19. בנוסף,נוגד חמצון, נחקרות השפעות אנטי-ויראליות, אנטי דלקתיות ואימונומודולטוריות של PC דיאטטי. יתרה מכך, ההשלכות של העיכול על היתרונות המשוערים של PC תזונתי נגד COVID-19 מוצגות על ידי התייחסות לזמינות הביולוגית והביוטרנספורמציה של PC על ידי מיקרוביוטת המעיים. לבסוף, בעיות בטיחות ואינטראקציות תרופתיות אפשריות של PC וההשלכות שלהן עלCOVID-19טיפולים נדונים.© 2021 Elsevier Inc. כל הזכויות שמורות.מילות מפתח: Coronavirus; SARS-CoV-2}}; כורכומין; רזברטרול; קוורצטין; מתח חמצוני; דלקת; מערכת חיסון.

1. הקדמה

התפרצותה של תסמונת נשימתית חריפה בסוף 2019 הביאה לדאגה בריאותית עצומה ברחבי העולם. המחלה הנגרמת על ידיוירוס קורונה (COVID-19)יזם בווהאן (סין) והתפשט ברחבי העולם. לכן, ארגון הבריאות העולמי (WHO) הכריז על המחלה כמגיפה. עד 28 באפריל 2021, ארגון הבריאות העולמי רשם יותר מ-145 מיליון מקרים נגועים, ומספר מקרי המוות עלה על 3 מיליון [172]. הפתוגן, נגיף קורונה חד חדש של תסמונת נשימה חריפה 2 (SARS CoV-2), שייך למשפחה גדולה של וירוסים שיכולים להדביק בעלי חיים ובני אדם, ולגרום למחלות בדרכי הנשימה, מערכת העיכול, הכבד והנוירולוגיות [168]. ל-SARS-CoV-2 יש יכולת העברה וזיהומים גבוהים יותר, אך שיעור תמותה נמוך יותר, בהשוואה לנגיפים אחרים (CoVs), כגון אלו הגורמים לתסמונת נשימה חריפה (SARS-CoV) ותסמונת הנשימה במזרח התיכון (MERS) -CoV) [93].

רוב האנשים הנגועים ב-SARS-CoV-2- הם אסימפטומטיים או בעלי תסמינים קלים, ככל הנראה עקב הפעלת מערכת החיסון. עם זאת, המחלה מתפתחת לתסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS), סיבוכים לבביים חריפים, תסמונות תפקוד לקוי של מספר איברים, הלם ספטי ומוות בכ-20 אחוז מהנדבקים (אנשים רגילים עם תחלואה נלווית מסוימת) [52]. סיבוכים אלה משוערים כקשורים לסיבוכים חמוריםדַלַקתִיומתח חמצוניתגובות הנגרמות על ידי שכפול ויראלי [175].

למרות חומרת המחלה, אין טיפול יעיל זמין לשיפור התוצאות בחולים עם חשד או אישור.COVID-19. בהקשר זה, אסטרטגיות תזונתיות להפחתת הסיכון או הפחתת הסימפטומים של COVID- 19 זכו לתשומת לב רבה. כגישה משלימה לא תרופתית, תוספת תזונתית של חומרים תזונתיים ופרוביוטיקה זמינה בקלות ומציגה ללא או מעט תופעות לוואי [66,67]. בהקשר זה, תרכובות פנוליות (PC) הופיעו כתרופות תזונתיות משוערות או כטיפול משלים עבור COVID- 19 מכיוון שתרכובות אלו קשורות ליתרונות בריאותיים כנגד מספר פתולוגיות [47]. יתרה מכך, PC מציג השפעות פרה-ביוטיות, המשפיעות על המיקרוביוטה של ​​המעיים ומחלישות סיבוכים במערכת העיכול שדווחו ב-COVID-19. PC עובר מטבוליזם על ידי מיקרוביוטה של ​​המעי הגס והתוצרים המתקבלים עשויים להיספג במעיים ולהפעיל השפעות מועילות על מספר איברים [149].

למרות הספרות הקיימת על ההשפעות של PC נגד מספר וירוסים, רק מחקרים מעטים הוכיחו את פעולתם נגד CoVs [8,98]. מחקר שנערך לאחרונה סקר את היכולת הפוטנציאלית של PC במניעה ובטיפול של COVID-19 על ידי התייחסות למסלולים מולקולריים המווסתים על ידי PC [89]. עם זאת, סקירה זו לא דנה בהשפעה של עיכול ומטבוליזם על הזמינות הביולוגית של PC או ההשפעות של מטבוליטים PC שמקורם במיקרוביוטה במעיים על התפקיד המשוער של PC בCOVID-19. יתרה מכך, בעיות בטיחות ואינטראקציות אפשריות בין תרופתיות לא טופלו.

סקירה זו מסכמת את העדויות העדכניות לגבי המנגנונים הביו-אקטיביים של PC תזונתי נגד גילויי COVID-19, כמו גם את ההשפעה של זמינות ביולוגית ושינויים במיקרוביוטה של ​​המעיים על ההשפעות המשוערות של PC. יתרה מכך, טופלו בעיות בטיחות והאינטראקציה של PC תזונתי עם תרופות המשמשות להפחתת ביטויים מסוימים של COVID-19.

2. שיטות

מאגרי המידע של PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) ו- ScienceDirect (HTTPS://www.sciencedirect.com) שימשו לחיפוש מאמרים על ידי שילוב של מונחים:נגיף קורונה, COVID-19, SARS, MERS, שפעת, NF-kB, סערת ציטוקינים, אימונומודולציה, ותרכובות פנוליות, אנתוציאנינים, פלבנואידים, איזופלבונים, תזונה, פיטוכימיקלים, תרכובות ביו-אקטיביות, ומתח חמצוני. מכיוון שזו לא הייתה סקירה שיטתית, לא הוגדרו קריטריונים של הדרה והכללה. כל המאמרים עד וכולל 20 באוגוסט 2020 נבחנו, ואלו המספקים נתונים רלוונטיים לדיון נכללו בסקירה.

3. סקירה כללית על זיהום ב-SARS-CoV-2

CoVs הם נגיפי RNA עטופים וחד-גדיליים שמדביקים מגוון רחב של מינים מארחים. מבחינה מבנית, ל-CoV יש ארבעה חלבונים מבניים: ספייק (S), ממברנה, מעטפת ונוקלאוקפסיד [181]. חלבון S מתווך את כניסתו של SARS-CoV-2 לתא המארח באמצעות קישור לאנזים הממיר אנגיוטנסין 2 (ACE2) בתאי המאכסן [145]. ערך ה-CoV מפעיל את פרוטאז טרנסממברני סרין 2 (TMPRSS2); זה, יחד עם ACE2, הוא הקובע העיקרי לכניסת הנגיף הזה [145].

שכפול CoV מתווך על ידי RNA פולימראז לייצור פוליפרוטאינים. פוליפרוטאינים אלה מעובדים על ידי פרוטאזות וירוסים, פרוטאז דמוי פפאין (PLPro) ופרוטאז ראשי של סרין (פרוטאז דמוי כימוטריפסין-3CLPro). לאחר מכן, נעשה שימוש ב-RNA שליח ויראלי (mRNA) לבניית חלבונים ויראליים (התבגרות) המשתחררים לאחר מכן [185]. Helicase (Nsp13) הוא אנזים שמור מאוד בכל ה-CoVs והוא חיוני לשכפול ויראלי, מה שהופך אותו ליעד מבטיח לטיפולים אנטי-ויראליים [137].

לאחר ההדבקה ב-SARS-CoV-2, העלייה בעומס הנגיפי גורמת ל-דַלַקתִיסערת ציטוקינים, שחרור ציטוקינים שיצא משליטה, המוביל למצב היפר-דלקתי במארח [96]. הגורם הגרעיני kappa B (NF-κB) ממלא תפקיד משמעותי בוויסות הביטוי של גנים רבים המעורבים בתגובות חיסוניות ודלקתיות [176]. לאחר ההפעלה, מסלול NF-κB מקדם גם התמיינות תאי T ו-B [92,117].

אחד המסלולים העיקריים להפעלת NF-ĸ לאחר זיהום ב-CoV הוא מסלול התמיינות העיקרי של המיאלואיד 88 (MyD88) דרך קולטני זיהוי דפוסים (PRRs). מסלול זה גורם למגוון של ציטוקינים פרו-דלקתיים, כולל אינטרלוקין (IL)-6 ו-TNF- [60,153]. ACE2 עובר אנדוציטוזיס יחד עם SARS-CoV-2, וכתוצאה מכך הפחתה של ACE2 בתאים, ולאחר מכן עלייה בנסיוב אנגיוטנסין II (Ang II) [61]. Ang II פועל גם כמכווץ כלי דם וגם כפרו-דַלַקתִיציטוקין דרך קולטן Ang II מסוג 1 (AT1R). ציר Ang II-AT1R מפעיל את NF-ĸ וגורם לגורם נמק של גידול (TNF-), קולטן לגורם גדילה אפידרמיס (EGFR) וצורה מסיסה של קולטן IL-6 (SIL-6R) באמצעות disintegrin ו-metalloprotease 17 (ADAM17) [60,61,153]. לפיכך, ככל שהעומס הנגיפי גבוה יותר, כך ריכוז ה-ACE-2 נמוך יותר עקב קישור לוירוס, הגורם לרמות מוגברות של Ang II בסרום, ובכך מפעיל את מסלול ה-NF-ĸ. גלוקוקורטיקואידים מסוימים, כגון מתילפרדניזולון, פרדניזון ודקסמתזון, דווחו כמעכבים את הפעלת NF-κ ומשמשים בניהול שלCOVID-19במספר מדינות [150]. לפיכך, חומרים בעלי אותו מנגנון פעולה יהיו גורמים משוערים חשובים להכלת מחלה זו.

ייצור יתר של מיני חמצן תגובתיים (ROS) ומניעתנוגד חמצוןמנגנונים הם אירועים מכריעים עבור שכפול ויראלי והמחלה הקשורה בנגיף לאחר מכן [21,33]. בנוסף, שינויים ב-pH התא, ירידה ברמות המופחתות של גלוטתיון (GSH) והפעילות של משפחת ה-NADPH אוקסידאז (NOX) הם אירועים חשובים. ייצור ROS שמקורו ב-NOX4- מאופנן על ידי ACE2 [21,33]. יתר על כן, רדיקלים חופשיים, כגון רדיקל אניון סופראוקסיד (O2•–), תחמוצת כלור (ClO–), תחמוצת חנקן (NO), ופרוקסיניטריט (ONOO–) עשויים להיות הגורם למוות מדלקת ריאות כתוצאה מנגיף [173]. בנוסף, עקה חמצונית מתרחשת לא רק עקב שחרור ROS אלא גם עקב ציטוקינים פרו-אוקסידנטים, כגון TNF- ו-IL-1, המשתחררים על ידי הפעלת פגוציטים [141].

מתח חמצוניממלא תפקיד מכריע בפתוגנזה שלCOVID-19. זה מנציח את סערת הציטוקינים וכן מחמיר היפוקסיה, כולל הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי [18]. יחסי הגומלין בין ROS לסערת ציטוקינים מייצרים מחזור מקיים את עצמו בין סערת הציטוקינים ללחץ חמצוני, מה שמוביל לכשל רב-איברים בחולי COVID-19 חמורים שמצבם מתקדם לאלח דם והלם [18,173].

ה-Nrf2-תיווךנוגד חמצוןהמערכת היא מנגנון חיוני להגנה על התאים מפני פגיעה חמצונית. בלחץ חמצוני, גורם השעתוק Nrf2 (גורם גרעיני אריתרואיד 2-קשור לגורם 2) עובר לגרעין ומפעיל באופן תיאום גנים ציטו-פרוטקטיביים נגד עקה חמצונית (OS) על ידי קישור לנוגד חמצוןאלמנט מגיב (ARE) באזור המקדם של ה-DNA. בנוסף, Nrf2 מווסת את הגנים המעורבים בחסינות ובדלקת, כמו גם במנגנונים המשפיעים על רגישות ויראליות ושכפול של זיהומים בדרכי הנשימה ולא בדרכי הנשימה [73,79,121,152,39,86].

פַּעַםCOVID-19הוכח כמכוון לאיברים מרובים באמצעות מנגנוני דלקת, חיסון וחיזור, תרכובות ביו-אקטיביות תזונתיות המווסתות את המנגנונים הללו עשויות להיות חלופה תזונתית לשליטה בחומרת המחלה.

4. תפקיד פוטנציאלי של PC בגילויי SARS-CoV-2

למחשב יש לפחות טבעת ארומטית אחת עם קבוצת הידרוקסיל אחת או יותר מחוברת. על פי המבנה הכימי שלהם, ניתן לחלק אותם למספר מחלקות: חומצות פנוליות, טאנינים, ליגנאנים, פלבנואידים, סטילבנים, קומרינים וכורכומינואידים (חומר משלים, איור S1). הם תוצרים של חילוף החומרים המשני של צמחים, המספקים פונקציות חיוניות, כולל הגנה על צמחים מפני אוכלי עשב וזיהום מיקרוביאלי, משיכה למאביקים וחיות מפזרות זרעים, השפעות אללופתיות, הגנה מפני קרינת UV ומולקולות איתות במהלך היווצרות של גושי שורש מקבעים חנקן. [56,32]. בתזונה האנושית, PC אחראי להשפעות מקדמות הבריאות עקב זהנוגד חמצון, תכונות אנטי דלקתיות, חיסוניות ופרה-ביוטיות [151]. עדויות מתגברות מצביעות על כך שלצריכה צנועה לטווח ארוך של PC יכולה להיות השפעות חיוביות על שכיחות מחלות כרוניות ([114]; Paquette, 2017; [130]). למרות כמה מחקרי התערבות אנושיים על השפעת ה-PC למניעה ואולי לטפלCOVID-19, כבר דווח כי תרכובות אלו מציגות פעילות אנטי-ויראלית כנגד זיהום ב-CoV וכן חזקהנוגד חמצוןותכונות אנטי דלקתיות, המצביעות על תפקידן הפוטנציאלי בהפחתת מחלה זיהומית זו.

4.1. השפעה אנטי-ויראלית של PC נגד זיהומי COV

חומר אנטי-ויראלי טוב צריך למנוע צמיחה של וירוסים בתאים נגועים על ידי עיכוב התקשרותם, חדירתם, ביטול הציפוי, שכפול הגנום וביטוי הגנים שלהם. טבלה 1 מסכמת את המחקרים על ההשפעות האנטי-ויראליות של PC נגד CoVs.

4.1.1. מחשב תה

PC הוא המרכיב הביו-אקטיבי העיקרי של Camellia sinensis L., שעליו משמשים להכנת תה ירוק ושחור [36]. הפעילות האנטי-ויראלית של תה ירוק ותה שחור במחשב במניעת וטיפול ב-COVID-19 נסקרה לאחרונה [112].

מחקרי עגינה מולקולרית (הליכים חישוביים לחיפוש ליגנדים המתאימים לאתר הקישור של החלבון) גילו {{0}}isotheaflavin-3-gallate, theaflavin-3,3-gallate, וחומצה טאנית כמעכבי 3CLPro יעילים (IC50 < 10="" µm)="" [22],="" מה="" שישפיע="" לכאורה="" על="" שכפול="" cov.="" חוקרים="" דיווחו="" כי="" קבוצת="" הגלאט="" המחוברת="" לעמדה="" 3'="" חשובה="" לאינטראקציה="" עם="" 3clpro.="" מחקר="" אחר="" שנערך="" לאחרונה="" בסיליקו="" חשף="" את="" האינטראקציה="" החזקה="" של="" אפיגאלוצ'ין="" גאלאט="" (egcg),="" אפיקאטצ'ין="" גלאט="" (ecg)="" ו-gallocatechin="" -3-gallate="" (gcg)="" עם="" אחד="" או="" שניהם="" שאריות="" קטליטיות="" של="" 3clpro="" [54].="" יתר="" על="" כן,="" המתחמים="" בין="" פרוטאז="" למחשבים="" אלה="" נצפו="" להיות="" יציבים="" ביותר.="" theaflflavin,="" התרכובת="" האחראית="" לצבע="" הכתום/שחור="" של="" תה="" שחור,="" היא="" מעכב="" חזק="" של="" ה-rna="" פולימראז="" של="" sars-cov-2="" [94].="" catechin="" gallate="" (cg)="" ו-galocatechin="" gallate="" (gcg)="" הראו="" פעילות="" מעכבת="" גבוהה="" כנגד="" חלבון="" sars-cov-2="" n="" באופן="" תלוי="" ריכוז="" והשפיעו="" על="" שכפול="" הנגיף.="" pc="" אלה="" בריכוז="" של="" 0.05="" מיקרוגרם/מ"ל="" הראו="" יותר="" מ-40="" אחוז="" פעילות="" מעכבת="" על="" שבב="" מעוצב="" של="" rna="" עם="" אוליגונוקלאוטידים="" קוונטיים="">

4.1.2. כורכומין

כורכומין הוצע כאפשרות טיפול אפשרית עבור חולים עם COVID-19 [187] מכיוון שהוא מעכב ACE2 ומדכא את כניסת SARS-CoV-2 לתאים [158]. במחקר עגינה מולקולרית אחר, כורכומין הפגין השפעה מעכבת על חלבון SARS-CoV-2 S והקולטן הסלולרי שלו ACE2, עם זיקה גבוהה יותר מאשר תרופות כגון nafamostat והידרוקסיכלורוקין [105]. ב-EC50 של גבוה מ-10 µM, כורכומין עיכב את שכפול הנגיפים על ידי הפחתת מספר חלבוני S הקיימים בתרבית של תאי Vero E6 הנגועים ב-SARS-CoV [169].

4.1.3. רזברטרול

ההשפעה המגנה של רסברטרול נגד וירוסים מרובים נסקרה לאחרונה [1]. רזברטרול נקשר ביציבות לקומפלקס החלבון הנגיפי/קולטן ACE2 של SARS-CoV-2, מה שמצביע על כך שהוא סוכן מבטיח נגד COVID-19 על ידי שיבוש חלבון S של הנגיף [162]. בנוסף, הסטילבן הפחית את הביטוי של חלבון N ב-SARS-CoV-2 והפחית את האפופטוזיס של תאי Vero E6. יתר על כן, רזברטרול הקל על מוות תאי Vero E6 שנגרם על ידי MERS-CoV, ככל הנראה בשל אפקט אנטי ויראלי מכיוון שרמות ה- MERS CoV RNA ורמות הווירוס היו נמוכות יותר בתאים שטופלו ברזברטרול (150-250 מיקרומטר) [91].

4.1.4. קוורצטיןו-PCA קשור

סקירה אחרונה הציגה ראיות לשימוש בקוורצטיןיחד עם ויטמין C בטיפול ובמניעת

COVID-19 (קולונגה [15]).קוורצטיןזוהה על ידי מסך עיגון התרופות SUMMIT וניתוחי העשרה של ערכת גנים של ניסויי פרופיל ביטוי כמועמד טיפולי טוב נגד זיהום SARS-CoV-2 [55]. לפי מערכת זו,קוורצטיןעיכב את הביטוי של מספר גנים פוטנציאליים מעודדי זיהום ב-COV [55]. בנוסף, מחקרי עגינה הוכיחו כי myricetin וה-myricetin המכיל phytomedicine Equivir נקשרים לקולטן ACE2 ומנעו מ-SARS-CoV-2-COVID-19 [119].קוורצטיןעיכב 3CLPro מ-MERS-CoV (IC50=34.8 µM), בעוד שלא זוהתה פעילות מעכבת נגד MERS-CoV PLPro [124]. PC אחר הקשור ל-quercetin, כגון myricetin ו-scutellarin, הפגין פעולה מעכבת נגד SARS-CoV helicase [183]. לוטאולין, PC הקשור מבחינה מבנית לקוורצטין, עיכב ביעילות את כניסת SARS-CoV מסוג פרא לתאי Vero E6 [182]. במחקר שנערך לאחרונה, הרפואה הסינית Lianhuaqingwen, המכילה ing quercetin, luteolin, ו-kaempferol, עיכבה את השכפול של SARS-CoV-2 עם ערך IC50 של 411.2 µg.mL-1 בתאי Vero E6 [138].

4.1.5. PC ממקורות שונים

תמצית Sambucus nigra היא מקור למספר אנתוציאנינים (סיאנידין {{0}}sambubioside מהווה כמעט מחצית מהם) וקוורצטין 3-רוטינוסיד [161]. תמצית S. nigra (0.004 גרם/מ"ל) הפחיתה את הטיטרים של וירוס ברונכיטיס זיהומיות (IBV). נגיף זה הוא וירוס עוף פתוגני, והפגיעה בקרום הנגיף הוא המנגנון הסביר ביותר שדווח על ידי עובדים, ופוגע במבנה המעטפת וביצירת שלפוחית ​​[23]. Forsythia suspensa Vahl. נמצא בשימוש נרחב ברפואה סינית מסורתית ועשיר ב-Forsythoside A. PC זה עיכב זיהום CEK על ידי IBV באופן תלוי מינון (0.16-0.64 mM). אפקט נגיף ישיר נצפתה בעת מתן ה-PC

לפני IBV אך לא כאשר תאים נדבקו בעבר [90]. Papyriflavonol A, הקיים ב-Broussonetia papyrifera, הוא המעכב החזק ביותר של PLPro, עם ערך IC50 של 3.7 µM [124]. PC אחר מאותו צמח (ברוסוכלקון B, ברוסוצ'לקון A, 4-הידרוקסיאיזולונקארפין, פפיריפפלבונול A, 3 -(3-מתיל אבל-2- אניל)-3,4,{{ 12}}trihydroxyflflavane, kazinol A, kazinol B, broussoflflavan A, kazinol F ו-kazinol J) היו חזקים יותר נגד PLPro מאשר נגד 3CLPro. מחקר עגינה מולקולרית גילה שהספרידין, מנדרינה ונרינגנין מ-Citrus sp. הציג זיקה גבוהה לתחום הקושר לקולטן מחלבון S ולתחום הפרוטאז מ-ACE2 של התא המארח [158].

4.2. תכונות נוגדות חמצון

יכולת נוגדי החמצון של PC נחקרה רבות בשנים האחרונות. לעתים קרובות הוא מהווה בסיס לכמה מהשפעות ההגנה שלהם על תאים חיים. המנגנונים העומדים בבסיס קיבולת נוגדי החמצון של PC כוללים יכולת קליטת יוני מתכת, ניקוי ROS והגנה על הגנה נוגדת חמצון [103].

4.2.1. תכונות נוגדות חמצון ישירות

יכולת הניקוי הישירה של PC מופעלת על ידי השתתפות בתגובות הכרוכות בתרומת אלקטרון אחד (כלומר, כ-H) או על ידי הפחתת הידרופרוקסיד לאלכוהול. זה מונע היווצרות של רדיקלים הידרוקסיל או אלקוקסיל [45]. פעילות נוגדת החמצון של PC קשורה ישירות למבנים הכימיים שלהם [5]. הנוכחות של קבוצות -CH2COOH ו-CH=CHCOOH על טבעת הבנזן בחומצות פנוליות משפרת את הפעילות נוגדת החמצון שלהן בהשוואה לקבוצת -COOH (חומר משלים, איור S1). בנוסף, קבוצות מתוקסיל (-OCH3) והידרוקסיל פנולי (-OH) מקדמות את הפעילויות נוגדות החמצון של מחלקה זו של PC [25]. עבור פלבנואידים, המאפיין המבני החשוב ביותר התורם ליכולת ניקוי גבוהה הוא מבנה ההידרוקסיל טבעת B [139] (חומר משלים, איור S1). קבוצות ההידרוקסיל בטבעת זו תורמות מימן ואלקטרונים כדי לייצב את ה-ROS, כולל רדיקלי הידרוקסיל ופרוקסיל, ויוצרות צורה רדיקלית של נוגד החמצון עם יציבות כימית גדולה יותר מהרדיקל הראשוני. היווצרותם של רדיקלים בעלי חיים ארוכים יחסית יכולה לשנות חמצון מתיווך רדיקלים [127] המעורבים במספר מחלות, כולל זיהום SARS-CoV-2. בנוסף, יכולת קלציית המתכות יכולה לתרום לתכונות נוגדות החמצון של PC. פלבנואידים מציגים מרכזים נוקלאופיליים חזקים עם זיקה גבוהה ליוני מתכת; הם זרזים ראשוניים האחראים לייצור ROS על ידי תאים [48].

4.2.1.1. מחקרים מבוססי תאים.

הרמות המופרזות של ROS יחד עם ירידה בהגנה נוגדת חמצון הנוצרת על ידי זיהום SARS-CoV-2 גורמות להשפעות מזיקות על תפקוד תאי הריאה (תאי אפיתל ריאה ואנדותל) ותאי דם אדומים (RBCs) (המשפיעים על קרום התא והפונקציונליות של קבוצת heme), הגורמת לכשל נשימתי היפוקסי שנצפה ברוב המקרים החמורים של COVID-19 ([83]; [115]). לכן, סורקי רדיקלים חופשיים, כגון PC, יכולים להוות תרופות אדג'ובנטיות מועילות עבור רוב החולים הפגיעים.

טבלה S1 (חומר משלים) מציגה כמה PC עם תכונות נוגדות חמצון הנצפות במספר שורות תאים, כולל תאי אפיתל ואנדותל ריאות, ו-RBCs. בפרט, ה-stilbene resveratrol ממלא תפקיד טיפולי פוטנציאלי בתאי אפיתל ריאות על ידי החלשת מתח חמצוני שנוצר לאחר זיהום ב-Pseudomonas aeruginosa [19] ו- Streptococcus pneumoniae [188]. ההשפעה נוגדת החמצון של רסברטרול הוכחה גם ב) תאי אנדותל כלי דם בריאות, כאשר 0.1 עד 10 מיקרומטר של התרכובת המוחלשת HMGB1-גרמו נזק חמצוני מיטוכונדריאלי והגן על מחסום האנדותל הריאה [35 ] וב-ii) RBCs, כאשר 100 מיקרומטר מהתרכובת מנעו חמצון תאים שנוצר על ידי H2O2 [135]. הפוטנציאל נוגד החמצון של רזברטרול כנגד מתח חמצוני המושרה על ידי H2O2- ב-RBC מוגבר על ידי האינטראקציה של מחשבים אחרים המצויים בתמצית יין אדום [154].

כפי שמוצג בטבלה S1 (חומר משלים), PC משמן זית, תה ירוק ופירות הדר הראה אפקט נוגד חמצון מגן בתאי אפיתל ריאות ו-RBCs. בין PC שמן זית מסוימים, 3,4-dihydroxy phenyl ethanol-elenolic acid וה-hydroxytyrosol הפעילו את פעילות ההגנה הגבוהה ביותר ב-3 µM בלחץ חמצוני המושרה על ידי AAPH ב-RBCs [123]. Oleuropein (462.5 µM) הפחית את מצב הלחץ החמצוני של תאי אפיתל ריאות A549, בעוד שהשפעה זו הייתה בולטת יותר כאשר התרכובת הייתה מובלעת בנשאי שומנים בעלי ננו-מבנה [63]. מבין PC התה הירוק, EGCG (30 µM) דיכא בצורה היעילה ביותר את המוליזה המושרה על ידי AAPH ב-RBCs [85] ואת החלק הפלבנואידי של מיצי תפוזים וברגמוט (שהכילו ויצ'נין-2, ניאוהספרידין, נרירוטין, הספרידין, נרינגנין, טאנגריטנין , ונובילטין) הפחיתו יצירת ROS בתאי אפיתל ריאות [43].

4.2.1.2. לימודי אדם.

הפעילות נוגדת החמצון של PC נחקרה בעיקר במבחנה או in vivo באמצעות מודלים של בעלי חיים [41,103], בעוד שמחקרים על בני אדם, כלומר, ניסויים קליניים עדיין מוגבלים. טבלה S2 (חומר משלים) מסכמת מחקרים על ההשפעות נוגדות החמצון של חלק מה-PC שנבחר בבני אדם. האפשרות של פעולה נוגדת חמצון ישירה in vivo תמיד הוטל בספק מכיוון שהיא דורשת נוכחות של PC במיקום המדויק של היווצרות ROS. נוכחות זו יכולה להיות מוגבלת על ידי הזמינות הביולוגית הנמוכה של PC, אשר מיוחסת במידה רבה לספיגה לקויה שלהם במעי, חילוף חומרים מהיר וסילוק מהיר [24]. חילוף החומרים והזמינות הביולוגית של PC [30,103] הם היבטים חיוניים שיש לקחת בחשבון לצורך הערכה מקיפה יותר של ההשפעה מקדמת הבריאות של תרכובות אלו, כפי שנדון עוד בסעיף 6. עם זאת, מחקרים מסוימים נערכו תוך שימוש במזונות עשירים בנוגדי חמצון משקאות שהראו כי PC מתה (שחור וירוק), יין, ענבים, שמן זית, פירות יער ופירות וירקות שיפרו את מצב נוגדי החמצון (פעילות נוגדת חמצון פלזמה) בנבדקים בריאים (חומר משלים, טבלה S2).

4.2.2. אפנון גנטי של הגנות נוגדות חמצון אנזימטיות

לאחרונה, דווח כי מנגנוני הפעולה של PC כוללים תהליכים יותר מאשר ניקוי ישיר של ROS. לדוגמה, תרכובות אלו i) מפעילות גורמי שעתוק המעורבים במסלול Nrf2-ARE ומעוררות אנזימים נוגדי חמצון, ii) מפגינות אפקט קסנו-הורמטי, ו-iii) משפרות את הומאוסטזיס התא בשל פעילות הקישור שלהם לפפטידים וחלבונים [155] .

למרות שמחקרים עדכניים דיווחו על שימוש פוטנציאלי של מחשבים מסוימים בטיפול ב-COVID-19, הם התמקדו בעיקר במנגנוני הפעילות האנטי-ויראלית [101]. בשלב הבא, ההשפעות של PC על מערכת נוגדי החמצון האנדוגניים על ידי אפנון מסלול Nrf2 [77] וההשלכות שלו על טיפול ב-COVID-19 כמעט ולא טופלו. PB125, תוסף תזונה פיטוכימי המכיל תערובת של תמציות עם קרנוסול (6 אחוז) וחומצה קרנוזית (15 אחוז) מ-Rosmarinus Officinalis, withaferin A (2 אחוז) מ-Withania somnifera, ולוטאולין (98 אחוז) מ-Sophora japonica ביחס של 15:5:2 (מ/מ/מ') ומופק ב-50 מ"ג מהאבקה המעורבת למ"ל באתנול, היה מפעיל חזק של Nrf2 בריכוזים שנעים בין 4 ל-22 מיקרוגרם/מ"ל בקו התאים HepG2 [65] . יתר על כן, PB125 הוריד את ביטוי ה-mRNA של ACE2 ו-TMPRSS2 בריכוז של 16 מיקרוגרם/מ"ל בתאי HepG2 שמקורם בכבד [107]. בנוסף, PB125 הוריד בצורה ניכרת 36 גנים המקודדים לציטוקינים בתאי אנדותל עורק ריאתי אנושי ראשוני מעורר אנדוטוקסין. בהתחשב בכך שכמה מהציטוקינים הללו זוהו ב"סערת הציטוקינים" שנצפתה במקרים קטלניים של COVID-19, קבוצת המחקר הציעה שהפעלת Nrf2 הפחיתה משמעותית את עוצמת הסערה בחולים שנפגעו מ-COVID-19 [107].

PC מווסת את מערכת נוגדי החמצון האנדוגניים במהלך זיהומים ויראליים מסוימים [80]. תוספת אוראלית עם קוורצטין (1 מ"ג ליום למשך 5 ימים רצופים) במקביל להחדרת נגיף השפעת העלתה את הפעילויות של קטלאז (CAT) וסופראוקסיד דיסמוטאז (SOD) ואת ריכוז ה-GSH. לכן, קוורצטין יכול להגן על הריאות מפני ROS שנוצר במהלך זיהום בנגיף השפעת על ידי שחזור נוגדי חמצון אנדוגניים. קוורצטין (20 מיקרוגרם/ליטר) גרם בו-זמנית לטרנסלוקציה של Nrf2 מהציטוזול לגרעין ולביטוי של heme oxygenase (HO-1) ו-NAD(P)H quinone dehydrogenase 1 (NQO1) (אנזימים אחרים המווסתים על ידי מסלול Nrf2) במקרופאגים מכתשי, מה שמצביע על כך שהתוסף עם קוורצטין היה מועיל בטיפול בזיהומים ויראליים בדרכי הנשימה [179]. בהתאם לכך, הגנות נוגדות חמצון מוגברת על ידי הפעלת Nrf2 על ידי פלבנואידים נדונו [143] וככל הנראה תורמות לתכונה האנטי דלקתית שלהם. יתרה מזאת, מספר מחקרים אחרים הצביעו על כך שפלבונואידים מווסתים את התגובה הדלקתית על ידי הפעלת מסלולים המעוררים שעתוק של מערכות הגנה נוגדות חמצון וניקוי רעלים [131]. משחק הגומלין הזה בין השפעות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות של PC מחזק את התפקיד המועיל המשוער שלהם נגד ביטויים של זיהום SARS-CoV-2.

4.3. השפעות אימונומודולטוריות ואנטי דלקתיות

היכולת האימונומודולטורית של PC מתבטאת ביכולתו לווסת את מסלול ה-NF-k על ידי דיכוי ההפעלה של IKK או על ידי מניעת הקישור של NF-KB ל-DNA. בנוסף, PC מווסת את הביטוי של גנים פרו-דלקתיים וייצור ציטוקינים, מלבד השפעה על מספר אוכלוסיות של תאי חיסון [165,174].

תאי רוצח טבעי (NK), T ו-B חשובים במיוחד למלחמה בזיהום COVID-19 מכיוון שהם שחקנים חיוניים בתגובה החיסונית נגד חיידקים ווירוסים. לימפפניה (כלומר, ספירה נמוכה של תאי T, B ו-NK) היא בין הסימנים לזיהום ב-COVID- 19. לפיכך, חומרים טיפוליים או תזונתיים המגדילים את ספירת תאי מערכת החיסון רלוונטיים [95].

מתן PC שמקורו ב-Cassia auriculata (25-100 מ"ג/ק"ג גוף) העלה את ספירת תאי T ו-B, כמו גם את השגשוג והרגישות של תאי T בחולדות מבוגרים [71]. רזברטרול (2.5 מיקרוגרם/מ"ל) לא רק העלה את אחוז תאי CD4 פלוס ו-CD8 פלוס T אלא גם עורר CD8 פלוס לימפוציטים T ופעילות תאי NK [42]. Honokiol, PC שהופק מקליפת עץ המגנוליה, ב-120 מ"ג/ק"ג גוף, העלה את התדירות של תאים דנדריטים ואת הספירה וההפעלה של תאי CD4 פלוס T במודל אלח דם in vivo [74]. מחקרים במבחנה וב-in vivo הצביעו על כך ש-EGCG מעכב את הגירה של מונוציטים והגדיל את אוכלוסיות תאי T מווסתות [110,166].

PC מרובים, כגון narirutin [58], butein [69], trans cinnamaldehyde ו-2-methoxycinnamaldehyde [134], hydroxytyrosol [9], kamebacetal A [64], kamebakaurin [64], excisanin A [64], kamebanin [64], piceatannol [12], naringin [2] (Ahmad et al., 2014), Sinapic acid [186] ומ-malvidin [31] תוארו כמעכבים את ההפעלה של מסלול NF-k. בנוסף ל-PC מבודד, תמציות צמחים המכילות מספר PC, כלומר חומצות פנוליות, פלבנואידים, ואפילו מבשרי PC כגון חומצות quinic ו-shikimic, מעכבות את מסלול NF-k במבחנה בריכוזים הנעים בין 10 ל-300 מיקרוגרם/מ"ל [126,189] .

סערת ציטוקינים, הפרשה המונית של ציטוקינים פרו-דלקתיים, היא אחד הסימנים הגרועים ביותר של הפתולוגיה של COVID-19, שמובילה לעיתים קרובות לסיבוכים גדולים [27,96,111]. בהתאם לכך, מחקרים הראו ש-PC יכול לעכב הפרשת ציטוקינים פרו-דלקתיים בכמה מצבים. לדוגמה, קאמפרול (28.62 מיקרוגרם/מ"ל) הפחית באופן משמעותי את ריכוז ה-IFN- בתרביות דם מלא אנושיים, בעוד ש-oleuropein (54.05 מיקרוגרם/מ"ל) הפחית את ריכוז ה-IL-1 [113]. רזברטרול הפחית את רמות ה-TNF-ו-IL-6 in vivo (100 מ"ג/ק"ג נפש/יום) [146] וב-HTLV- 1-לימפוציטים מסוג CD4 פלוס T (20-40 מיקרוגרם/מ"ל) [ 49]. יתרה מכך, הפרשת TNF- ו-IL-6 הופחתה במונוציטים ראשוניים אנושיים על ידי אוליגונול (25 מיקרוגרם/מ"ל), תערובת שמקורה בפרי ליצ'י של PC במשקל מולקולרי נמוך [88]. בריכוזים הנעים בין 10.8 ל-61 מיקרוגרם/מ"ל, קוורצטין, פיסטין, אפיג'נין, רסברטרול ורוטין עיכבו את הייצור של IL-6, בעוד שכורכומין ופיסטין חלקית (7.4 ו-11.4 מיקרוגרם/מ"ל, בהתאמה) דיכאו את הייצור. של TNF- במקרופאגים הנגועים בנגיף דנגי (DENV-2) [70]. בנוסף, fisetin, apigenin ו-resveratrol הורידו את הייצור של IL-10, בעוד רוטין ופיסטין עיכבו את הייצור של IFN- [70]. בסך הכל, נתונים אלה הראו שהתכונות האימונומודולטוריות והאנטי-דלקתיות של PC תזונתיים תומכות בתפקיד אפשרי לאסטרטגיות תזונתיות משלימות מבוססות PC כדי להילחם בסערה הדלקתית האופיינית ל-COVID-19, מלבד הפחתת הסיבוכים הקשורים לדלקת זו. .

5. מחקרים בבני אדם על שימוש במחשב ב-COVID-19

למרות שהם נדירים, מחקרים מתמשכים מסוימים חוקרים את הפוטנציאל הטיפולי של PC עבור חולי COVID-19. במחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, חולי COVID-19 שקיבלו מינון יומי של 160 מ"ג של צורה ננו-מיסלרית של כורכומין במשך 14 ימים דיווחו על ירידה ב-IL-6 ו-IL{{ 8}} ביטוי והפרשה בסרום בהשוואה לקבוצת הפלצבו [159]. נכון לעכשיו, שלושה מחקרים קליניים רשומים ב-ClinicalTri als.gov באמצעות PC כדי למקד את הדלקת הנגרמת על ידי COVID-19. אחד מהניסויים הללו יעריך את השימוש בתוסף תזונה המכיל קומפלקס מולקולרי של קוברכו, תמצית טאנין ערמונים וויטמין B12 [128]. המחקר השני נועד להעריך את השימוש בתמצית Caesalpinia Spinosa עשירה ב-PC, עם פעילות נוגדת חמצון ואנטי דלקתית גבוהה, בהפחתת הייצור של ציטוקינים פרו-דלקתיים (למשל, IL-6) [99]. הניסוי הקליני השלישי נועד להעריך את הבטיחות והיעילות של חלקיקים של קולכיצין וצמחי מונוטרפן פנוליים, כאשר הם מוסיפים לטיפול הסטנדרטי בחולים עם COVID-19 [109]. עדיין לא פורסמו תוצאות לגבי ניסויים אלה.

6. זמינות ביולוגית של PC תזונתי

יש לשקול את הזמינות הביולוגית של PC תזונתי לצורך הערכה מקיפה יותר של ההשפעה מקדמת הבריאות של PC [30,103]. למרות היותו הפיטוכימיקלים הביו-אקטיביים הנפוצים ביותר בתזונה האנושית, הזמינות הביולוגית של PC תזונתי היא בדרך כלל נמוכה ביותר, ונעה בין 1 ל-10 אחוז מהכמות ההתחלתית. הזמינות הביולוגית של PC תלויה במספר גורמים, כגון עיבוד מזון (בישול), גורמים הקשורים למזון (מטריקס מזון) ואינטראקציות עם תרכובות אחרות (שומן ואלכוהול), וגורמים הקשורים למארח, כולל גורמי מעיים [30].

PC תזונתיים נספגים במעי הדק (איור 1), וכתוצאה מכך ריכוזי פלזמה עולים רק לעתים רחוקות על 1-10 מיקרומטר [155]. בין כל מחלקות ה-PC, פלבונים, כגון קוורצטין ורוטין, מציגים שיעור ספיגה נמוך (0.3-1.5 אחוז), בעוד שפלבנולים (קטצ'ינים), פלבנונים (נרינגן), גניסטאין ואנתוציאנינים מראים זמינות ביולוגית גבוהה (3-30 אחוזים) [155]. טאנינים בעלי משקל מולקולרי גבוה נספגים בצורה גרועה בגלל גודלם המולקולרי הגדול יחסית. PC קשור בסוכר מציג זמינות ביולוגית מוגבלת בצורתו המקורית. חלקם עוברים הידרוליזה במעי, מה שתורם לשונות הגבוהה של הזמינות הביולוגית של PC [72].

בנוסף לספיגה הנמוכה שלהם, PC בתזונה עובר חילוף חומרים נרחב על ידי תאי מעיים וכבד. לכן, הם נמצאים בפלזמה וברקמות אנושיות לא רק בצורתם המקורית אלא גם כמטבוליטים פנוליים. מטבוליטים אלה הפכו לנושא של מספר מחקרים המראים את ההשפעות המועילות (נוגדי חמצון רבי עוצמה) של צורותיהם השונות (גלוקורוניד, סולפט או מתילציה) [144].

לאחר מתן פומי, רזברטרול נספג על ידי דיפוזיה פסיבית או על ידי יצירת קומפלקסים עם טרנספורטרים של ממברנה ולאחר מכן שחרור לזרם הדם. בזרם הדם הם נמצאים בעיקר כגלקורוניד, סולפט או בצורה חופשית [50]. ריכוז הרסברטרול בפלזמה אנושית תלוי במינון הנבלע; הוא גבוה יותר במתן בבוקר [4]. בנוסף, מתן זה עם ריבוז או פיפרין משפר את הזמינות הביולוגית שלו, בעוד שלא דווחו שינויים כאשר הוא נבלע עם או בלי אלכוהול או בשילוב עם PC אחר כגון quercetin [132]. לעומת זאת, צריכתו עם ארוחה עתירת שומן פוגעת בזמינות הביולוגית שלו [132]. למיקרוביוטה של ​​המעי האנושי תפקיד חשוב בווריאציה הבין-אישית בנוגע לזמינות ביולוגית של רזברטרול, וזנים כגון Slackia equolifaciens sp. ו- Adlercreutzia equolifaciens sp. זוהו כיצרנים של דיהידרו רזברטרול [14].

הזמינות הביולוגית של כורכומין נמוכה באופן משמעותי - כ-50 ננוגרם/מ"ל נמצא בפלזמה אנושית לאחר מתן פומי (10-12 גרם כורכומין) [6]. נראה שהסיבות העיקריות התורמות לרמות הנמוכות בפלזמה וברקמות של כורכומין הן מסיסותו הנמוכה במים, ספיגה לקויה, חילוף חומרים מהיר וסילוק מערכתי מהיר [6]. כדי לשפר את הזמינות הביולוגית שלו, נעשה שימוש בגישות שונות כגון שימוש באדג'ובנט, למשל, פיפרין המפריע לגלוקורונידציה, שימוש בכורכומין ליפוזומלי, שימוש בננו-חלקיקים של כורכומין, שימוש בקומפלקסים של כורכומין פוספוליפידים ושימוש באנלוגים מבניים של כורכומין [ 6].

הזמינות הביולוגית של קוורצטין תלויה מאוד בסוג מטריצת המזון. בפרט, קוורצטין אגליקון המופק מאבקת תמצית עור בצל הוא זמין באופן משמעותי יותר מזה המתקבל מתמצית עור תפוח [87] או אפילו קפסולות קשות מלאות אבקת קוורצטין דיהידראט [16]. הזמינות הביולוגית דרך הפה של quercetin מובנת היטב. למרות מתן מינון פומי גבוה של קוורצטין, הריכוז המקסימלי של האגליקון החופשי בפלזמה הוא רק בטווח nM הנמוך בגלל הביוטרנספורמציה שלו במהלך העיכול, הספיגה והמטבוליזם [3]. לכן, מוצע שניתן לתת קוורצטין ישירות בדרכים חלופיות, כגון תרסיס לאף או גרון, לטיפול בחולי COVID-19 בניסויים קליניים [171].

ההערכה היא שרק כ-1.68 אחוז מהקטצ'ינים של תה שנבלעו נמצאים בפלזמה אנושית (0.16 אחוז), שתן (1.1 אחוז) וצואה (0.42 אחוז) 6 שעות לאחר בליעת תה [167]. בפרט, Yang et al. דיווח כי ריכוזי הפלזמה המקסימליים עבור EGCG, EGC ו-EC היו {{10}}.57, 1.60 ו-0.6 µM, בהתאמה, לאחר צריכת 3 גרם של תה ירוק נטול קפאין [177]. כדי לשפר את הזמינות הביולוגית של קטצ'ינים של תה, נחקרו מספר גישות. לדוגמה, הקימוס של קטצ'ינים של תה בננו-חלקיקים מבוססי חלבון, פחמימות ושומנים שיפרה את יציבותם, שחרור בר-קיימא ואת חדירת קרום התא, וכתוצאה מכך זמינות ביולוגית מוגברת [17]. בנוסף, שינוי מולקולרי של תרכובות, כגון סינתזה של EGCG hyperacetylated, הגביר את הזמינות הביולוגית של תרכובת זו מכיוון שהיא הגינה על קבוצות הידרוקסיל על EGCG מפני פירוק חמצוני עד שהיא עוברת דה-אצטילציה לתוך ה-EGCG האב שלה על ידי אסטראזים בתאים, הפחתת הביו-טרנספורמציה והזרימה של EGCG [ 84]. מתן משותף של קטצ'ינים עם תרכובות ביו-אקטיביות אחרות יצר אפקט סינרגטי, שהביא לשיפור ספיגה ועיכוב של מעבירי זרימה [17].

רוב ההשפעות האנטי-ויראליות ונוגדי החמצון הישירות של PC תזונתי במבחנה נצפו בריכוזים הנעים בין 0.1 ל-640 מיקרומטר (טבלה 1 וחומר משלים, טבלה S1). כפי שנדון לעיל, רמות מערכתיות של PC נמצאות בדרך כלל בטווח nM או נמוך של µM בשל הזמינות הביולוגית הנמוכה והביוטרנספורמציה הנרחבת שלהן במהלך העיכול ולאחר ספיגת המעיים [41]. לפיכך, בעיות ריכוז עלולות להגביל את הרלוונטיות in vivo של השפעות אנטי-ויראליות ונוגדי חמצון סיסטמיות ישירות של PC. עם זאת, תרכובות PC מגיעות לריכוזים בטווח mM ו- µM גבוה בתוך מערכת העיכול [41], שם הם צפויים להפעיל השפעות אנטי-ויראליות ונוגדי חמצון.

7. משחק גומלין בין מחשב ומיקרוביוטה במעיים: השלכות על ההגנה מפני נגיף הקורונה-19

כ-90 אחוז מה-PC בתזונה לא נספג במעי הדק ולכן מגיע למעי הגס [72], שם הוא עובר חילוף חומרים נרחב על ידי המיקרוביוטה של ​​המעי לתרכובות במשקל מולקולרי קטן שבדרך כלל יש להן קצב ספיגה גבוה יותר מאשר תרכובות האם שלהן (איור. 1). לרבים ממטבוליטים אלה של PC יש השפעות ביו-אקטיביות והם אחראים בעיקר להשפעות הביולוגיות המערכתיות של PC בתזונה [28]. לכן, הם עומדים בדרישות להיחשב כפוסט-ביוטיקה, כלומר, מטבוליטים שמקורם בחיידקים שיש להם השפעות מועילות על המארח [28]. בנוסף, משחק הגומלין בין PC ומיקרוביוטה של ​​המעי מווסת את הרכב המיקרוביום ואת תפקודם [28,72] (איור 1). חלק זה יעסוק כיצד משחק הגומלין הזה יכול לשנות את המאפיינים הביו-אקטיביים של המחשב הרלוונטיים ליתרונות הפוטנציאליים שלהם נגד זיהום ב-SARS-CoV-2.

מיקרוביוטה של ​​המעי הגס מפרקת רכיבי גליקוזיד, גלוקורוניד וחומצה אורגנית, ומשחררת אגליקונים שמקורם בפנולי, אשר מבוקעים לאחר מכן על ידי ביקוע של טבעות הטרוסיקליות וארומטיות, ועוברים דיהידרוקסילציה, דה-קרבוקסילציה, דה-מתילציה, הפחתה ואיזומריזציה של [28]. מסלולים קטבוליים מסוימים הובהרו (איור 2) חושפים שחומצות פרוטוקטכואיות וחומצות הידרוקסיבנזואיות אחרות הן המטבוליטים העיקריים של אנתוציאנינים ופלבנואידים אחרים [28], בעוד שאורוליטין הם מטבוליטים עיקריים של PC הקשורים לחומצה אלגית [72,129]. פרואנטוציאנידינים מומרים לקטצ'ינים שמקוטלים לאחר מכן להידרוקסיפניל- -ולרולקטון ולאחר מכן מומרים ברצף לחומצות הפנוליות הבאות: הידרוקסיפניל-ואלרי, הידרוקסיפניל-פרופיוני, הידרוקסיפניל-אצטי, הידרוקסי-בנזואיק, [10].

מספר יתרונות בריאותיים מערכתיים של PC תזונתי תלויים במטבוליטים פנוליים הנוצרים על ידי המיקרוביוטה של ​​המעי. השפעות מסוימות שהוכחו עבור מטבוליטים פנוליים אלה, כגון תכונות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואימונומודולטוריות, רלוונטיות בהקשר של הגנה מפני COVID-19 (איור 2). איזופלבונים, כגון גניסטאין ודידזאין, עוברים חילוף חומרים לאקווול בעל פעילות נוגדת חמצון, אנטי דלקתית, מגנה על הלב, מגנה עצבית ואסטרוגנית. למעשה, נראה ש-equol אחראי להשפעות של תרכובות האיזופלבון האבות שלו [28,106]. בנוסף, אורליתינים מפגינים פעילויות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי שגשוג גבוהות יותר מאשר תרכובות האם שלהם, ellagitannins וחומצה אלגית [144], ואילו חומצה 3- (3-hydroxyphenyl) פרופנואית מעורבת בהשפעה המגינה של תמצית פוליפנול זרעי ענבים נגד מחלות ניווניות [164]. לעומת זאת, היכולות נוגדות החמצון והאנטי-פרוליפרטיביות של מטבוליטים של פלבנואידים, כלומר נגזרות של פניל ​​פרופיוני, פנילאצטית וחומצה הידרוקסית-בנזואית היו נמוכות יותר בהשוואה לתרכובות האם שלהם [37,51].

התפקיד הפוטנציאלי של מטבוליטים PC שמקורם בחיידקים נגד זיהום ב-SARS-CoV-2 נובע מהמחקרים על חומצה פרוטוקטכואית. לאחר צריכת אדם של מיץ חמוציות, רמות הפלזמה של חומצה פרוטוקטכואית עלו והיו בקורלציה חזקה יותר ליכולת נוגדת החמצון בפלזמה מאשר המחשב האב שלה [108]. בנוסף, אפנון תפקוד המקרופאגים על ידי חומצה פרוטוקטכואית אחראי בעיקר להשפעות האנטי-אתרוגניות של ציאנידין -3-גלוקוזיד במודל עכברים של טרשת עורקים [163]. יתרה מכך, חומצה פרוטוקטכואית הוכחה כמחלישה את התגובה הדלקתית ומגבירה את פינוי ויראלי ושיעור ההישרדות של עכברים שנפגעו בנגיף השפעת H9N2 [122].

הפנים האחרות של יחסי הגומלין בין PC ומיקרוביוטה במעיים הם עיצוב מחדש של הראשון על ידי פנולים תזונתיים באפקט דמוי פרה-ביוטיקה [28]. השפעה כזו הייתה מעורבת במספר יתרונות המושרים על ידי פנולים, כולל הומאוסטזיס משופר של המעי [104] ותגובה חיסונית, בין השפעות ביולוגיות רלוונטיות אחרות [72] (איור 2). השפעות דמויות פרה-ביוטיות אלו עשויות להיות רלוונטיות במיוחד לטיפול ב-SARS-CoV-2 מכיוון שבעיות במערכת העיכול דווחו בכ-50% מהחולים במחקר רב-מרכזי בהובי, שלשולים דווחו ב-17% מהחולים [57]. תזונה משלימה עם סיבים תזונתיים מסיסים, שהם פרה-ביוטיקה קלאסית, ואפילו עם פרוביוטיקה, הומלצה לטיפול תזונתי במהלך ההחלמה של חולי COVID{12}} חולים קשים [102,118]. יתרה מכך, חולי COVID-19 הפגינו דיסביוזיס במעיים המאופיינת בירידה במגוון ובשפע של מיקרוביוטה במעיים [57,190], מה שיכול לייצג יעד פוטנציאלי לשימוש ב-PC (איור 2). התומכים בהשערה זו, הוכח כי רזברטרול [29] ואוליגומרים מסוימים של רזברטרול [184] מקלים על שלשול הנגרם על ידי נגיף הרוטה במודלים של בעלי חיים. העיכוב של תעלות Ca2 אפיתל פלוס -פעיל Cl– תורם להשפעות האנטי-הפרשות ואנטי-תנועתיות של PC אלה [184] (איור 2).

קולטני ACE2, הידועים כמתווכים את כניסת SARS-CoV-2 לתאי בעלי חיים [145], מתבטאים מאוד בתאי האפיתל של מערכת העיכול (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). בנייה מחדש של מיקרוביוטה של ​​המעי בחולדות גנוטוביוטיות הוכחה כמפחיתה את ביטוי ACE2 של המעי בהשוואה לזה בחולדות נטולות חיידקים [178], מה שסיפק עדות לכך שביטוי המעי הגס של ACE2 מווסת על ידי מיקרוביוטה של ​​המעי. מאחר ש-PC הגדיל את השפע והמגוון של מיקרוביוטה במעיים לטובת צמיחת חיידקים פרוביוטיים [149], עיצוב מחדש של מיקרוביוטה במעיים על ידי PC יכול לשנות באופן משוער את כניסת SARS-CoV-2 למארח (איור 2).

בנוסף, חומרת ה-COVID-19 הראתה קשר עם 23 טקסיות חיידקים מדגימות צואה, בעיקר מ-Phylum Firmicutes [190]. Clostridium ramosum ו-Clostridium hathewayi היו קשורים באופן חיובי לחומרת COVID-19, בעוד שחיידק Erysipelotrichaceae הראה קשר חיובי חזק לעומס SARS-CoV-2 בצואה [190]. מיני קלוסטרידיום אלה קשורים לפי הדיווחים לבקטרמיה אנושית [40,46]. בנוסף, עומס ה-SARS-CoV-2 בצואה של חולי COVID-19 מדגים קשר הפוך למינים מסוימים של Bacteroides [190], אשר דווחו כמפחיתים את הביטוי של ACE2 במעי העכברים [53 ]. נתונים אלה מצביעים על כך שמיני Bacteroides כנראה תורמים למאבק בזיהום SARS-CoV-2 על ידי הפרעה לכניסת הנגיף דרך ACE2 [190]. על פי סקירה שנערכה לאחרונה, מספר מזונות עשירים ב-PC ו-PC, כגון כורכומין, רזברטרול, פרואנטוציאנידינים פולימריים, יין אדום ללא אלכוהול ותה ירוק, מפחיתים את יחס ה-Firmicutes/Bacteroides הצואה [72]. בהתחשב בקשר של סיבה-תוצאה בין פרופיל חיידקי המעי לפרוגנוסטיקה של COVID-19, המחשב צפוי להפחית את עומס הווירוסים ואת חומרת COVID-19 (איור 2).

מחקרים במבחנה, מודלים בבעלי חיים וניסויים קליניים מספקים עדויות מצטברות לכך ש-PC, במיוחד טאנינים ניתנים להידרוליזה ומתעבים, עשויים להפעיל השפעות דמויות פרה-ביוטיות על ידי קידום הצמיחה של לקטובצילים וביפידובקטריה [28,38], אשר ממלאים תפקיד מפתח בוויסות תגובות חיסוניות מקומיות ומערכתיות [147]. לכן, צריכת PC צפויה לשנות את האקולוגיה של מיקרוביוטת המעיים בחולי COVID-19 כדי לאפשר תגובה חיסונית מאוזנת נגד SARS-CoV-2. המנגנונים העומדים בבסיס ההשפעה הפרה-ביוטית של PC לא הובהרו לחלוטין עד כה, אם כי מוצע לכלול חלקי סוכר כמקור אנרגיה או השפעות אנטי-מיקרוביאליות סלקטיביות כנגד חיידקים פתוגניים המבוססים על קלאטת ברזל, אנטי-הדבקה והשבתת חלבון ממברנה. יעדיף את הצמיחה של חיידקים פרוביוטיים ויעצב מחדש את המיקרוביוטה של ​​המעיים [28].

עיצוב מחדש של מיקרוביוטה במעיים מגביר את הייצור של חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFA), כגון אצטט, פרופיונאט ובוטיראט, אשר הוכחו כמפחיתות ויסות ציטוקינים פרו-דלקתיים תוך שיפור התגובה החיסונית מערכתית לאחר ספיגת מעיים [78] (איור .2). מנגנון זה יכול להיות רלוונטי במיוחד למניעת הסערה הדלקתית הקשורה ל-SARS-CoV-2-, הקשורה בדרך כלל ל-ARDS [147]. ראוי לציין שה-PC המסיס ובעיקר ה-PC הקשור למטריקס מפירות הגבירו את ייצור SCFA צואה במבחנה [116,129] כמו גם in vivo [28,104]. ניסוי העברת צואה שנערך לאחרונה בעכברים הראה ששינויים במיקרוביוטה של ​​המעיים היו אחראים לזיהום פנאומוקוק ריאתי משני לזיהום בנגיף שפעת A [142]. תוספת אוראלית עם אצטט, שהיא ה-SCFA השולט המיוצר על ידי מיקרוביוטה של ​​המעי, הפחיתה את ההשפעה של זיהום חיידקי זה על ידי וויסות הפעילות של מקרופאגים מכתשית [142]. נתונים אלו מצביעים על SCFA כסוכנים טיפוליים רלוונטיים נגד הסיבוכים של זיהומים נגיפיים בדרכי הנשימה ומחזקים את המעורבות של ציר ריאות המעי בפתולוגיות אלו (איור 2). ציר המעי-ריאה כולל אינטראקציה דו-כיוונית, כאשר התפקוד וההומאוסטזיס החיסוני של הריאה יכולים להיות מושפעים על ידי מטבוליטים ממיקרוביוטה של ​​המעי ולהיפך [26].

לדיסביוזיס הקשורה ל-COVID-19-[57] יש השפעה פוטנציאלית על הפרופיל של מטבוליטים ממחשבי PC שמקורם בחיידקים, ולכן יש להעריך אותו בקפידה כאשר שוקלים את המחשב כתוספת לטיפול ב-SARS-CoV-2 (איור .2). מיני Clostridium צואה, אשר קשורים באופן חיובי למקרי COVID-19 בחומרה גבוהה [190], היו מעורבים גם הם במטבוליזם של המעי של PC [28]. יתרה מכך, עדויות מתעוררות מגלות שהבדלים בין-אישיים באקולוגיה של מיקרוביוטה של ​​המעי מביאים לפרופילים שונים של פוסט-ביוטיקה שמקורה בפנולי, שיכולים להיות להם תפקיד מפתח בהשפעות הביולוגיות של PC. פרופילים מטבוליים שונים, המכונים מטאבוטיפים, זוהו עבור ellagitannins/ellagic acid [28] ו- isoflavone daidzein [106], מה שמצביע על הרלוונטיות של תזונה מותאמת אישית וטיפול תרופתי.

למרות הירידה הכללית בשפע המיקרוביוטה של ​​המעי בחולי SARS-CoV-2, ישנו גם שפע יחסי מוגבר של חיידקים אופורטוניסטיים בצואה, כגון מיני רותיה וסטרפטוקוקוס [57], אשר קשורים בדרך כלל לרגישות מוגברת ל זיהום ריאות חיידקי משני בחולים מדוכאי חיסון [100] וחולים הסובלים מזיהומים ויראליים אחרים בדרכי הנשימה [148]. לעומת זאת, הוכח שזיהום בשפעת משנה את המיקרוביום של המעי על ידי גיוס תאי חיסון (תאי T) שמקורם בריאות למעי הדק, שם תאים אלה ממריצים את הייצור של IFN- [34]. ממצאים אלה מאששים את המעורבות של ציר המעי-ריאה בקישור הפרעות בתפקוד מערכת העיכול והריאות בזיהומים בדרכי הנשימה, כולל COVID-19. יתר על כן, אפנון המעי הגס ACE2 על ידי מיקרוביוטה של ​​המעי מחזק שציר המעי-ריאה כנראה מעורב בזיהום ב-COVID{11}} [178]. לכן, אפנון תזונתי של המיקרוביוטה של ​​המעי עשוי להיות גישה מבטיחה לטיפול בזיהום ב-COVID-19, כפי שהציע לאחרונה מחקר שממליץ על סיבים תזונתיים ופרוביוטיקה [26].

כפי שסוכם באיור 2, העדויות הנדונות בסעיף זה מצביעות על כך שמיקרוביוטה של ​​המעיים ממלאת כנראה תפקיד מפתח בהשפעות המשוערות של PC נגד זיהום SARS-CoV-2. לכן, מיקרוביוטה של ​​המעי עשויה לספק מסלולים מטבוליים לייצור פוסט-ביוטיקה ביו-אקטיבית ספציפית הנגזרת מ-PC או להיות ממוקדת כדי לאפשר אפנון של התגובה החיסונית וכתוצאה מכך להפחתת זיהום ותחלואה ויראלי. פוסט-ביוטיקות שונות שמקורן ב-PC מציגות תכונות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות גבוהות, אשר עשויות להיות מועילות נגד זיהום SARS-CoV-2. בנוסף, הוכח כי עיצוב מחדש של מיקרוביוטה של ​​המעי על ידי PC מעורר מנגנונים שונים שיכולים לתרום להפחתת זיהום ב-SARS-CoV-2, כגון הורדת ויסות של ביטוי ACE2 במעיים, ויסות עלייה של ייצור SCFA ושליטה בחיידקים אופורטוניסטיים . עיצוב מחדש של מיקרוביוטה של ​​המעי על ידי מחשב יכול אפילו לשנות את הסיבוכים הנשימתיים של זיהום SARS-CoV-2 דרך ציר המעי-ריאה.

8. בעיות בטיחות

מלבד התרחשותם הטבעית בפירות וירקות, PC קיים גם בתוספי מזון למטרות צביעה ושיפור בריאות. PC זמין גם כטבליות, כמוסות או תוספי תזונה אבקה. לרוב ה-PC אין מספיק מחקרים טוקסיקולוגיים שנערכו על בעלי חיים כדי להגדיר מינון יומי מקובל ספציפי (ADI) לצריכה בטוחה על ידי בני אדם. עם זאת, מזונות עשירים ב-PC ו-PC נחשבים בדרך כלל לבטוחים בהתבסס על העדויות האמפיריות מהצריכה הרגילה שלהם כמרכיבי מזון טבעיים ומחקרים רבים בבעלי חיים החושפים את ההשפעות המיטיבות שלהם על הבריאות. הערכות טוקסיקולוגיות הזמינות עבור כמה PC נבחרים נדונות להלן. באופן כללי, נראה כי קוורצטין נסבל היטב בבני אדם כאשר הוא נצרך דרך הפה, עם שכיחות נמוכה במידה ניכרת של תופעות לוואי שנצפו במינונים של עד 1500 מ"ג ליום [7]. בדיאטות מערביות, הצריכה היומית המשוערת של קוורצטין נעה בין 3 ל-40 מ"ג (מקבילות לאגליקון), בעוד שהמינונים היומיים המומלצים של קוורצטין אגליקון באמצעות תוספי תזונה הם בדרך כלל סביב 500 מ"ג. בשנת 2010, מרכיב מזון קוורצטין בעל טוהר גבוה נחשב ל-GRAS ("מוכר באופן כללי כבטוח") בתנאי השימוש המיועדים על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA). בהערכה זו, צריכה גבוהה בתוך ה-ADI המשוער של 19-22 מ"ג/ק"ג גופן נחשבה גם היא בטוחה, וזה שווה ערך ל-1330 עד 1540 מ"ג קוורצטין ליום עבור 70- ק"ג מבוגר [44] עם זאת, מחקר רעילות כרונית גילה שחולדות שקיבלו 40, 400 או 1900 מ"ג של קוורצטין ליום במשך שנתיים הראו עלייה תלוית מינון בנפרופתיה כרונית ושכיחות מוגברת מעט של היפרפלזיה מוקדית של אפיתל צינור הכליה. יתרה מכך, שכיחות גבוהה יותר של אדנומות בכליות נצפתה בחולדות זכרים במינונים של 400 ו-1900 מ"ג קוורצטין ליום [157].

רזברטרול, בעל צריכה נמוכה של 6-8 מ"ג ליום [20], קיים בתוספי תזונה מסחריים ב-50-500 מ"ג טרנס-רזברטרול [140]. במחקר, רזברטרול ופורמולציה תזונתית המכילה רזברטרול (Longevinex) לא הראו שום סימן של רעילות בחולדות Sprague-Dawley שקיבלו מנות יומיות של 50 ו-100 מ"ג במשך 28 ימים. פורמולה אחרת המכילה טרנס-רזברטרול (resVida) ברמת טוהר גבוהה הראתה רעילות פומית נמוכה, אם כי נראה כי מינונים גבוהים (2-3 גרם/ק"ג נפש/יום) מכוונים לרעה את הכליות ושלפוחית ​​השתן בבעלי חיים. אי נוחות/שלשולים במערכת העיכול נצפו תכופים בבני אדם שקיבלו מינונים גבוהים (2.5 גרם או 5 גרם ליום) של רזברטרול במשך 29 ימים [160]. על בסיס מחקרי NOAEL, מינון יומי של 450 מ"ג של רסברטרול נחשב בטוח לאדם של 60- ק"ג, תוך שימוש במקדם בטיחות פי 10- [170].

דווח כי כורכומין יעיל, בטוח ונסבל נגד מחלות כרוניות שונות בניסויים בבני אדם [81]. ניסויים קליניים שכללו נבדקים אנושיים בריאים גילו שכורכומין גרם להתכווצות של 50 אחוז של כיס המרה במינון של 40 מ"ג ליום [133]. למרות זאת, JECFA (ועדת המומחים המשותפת של FAO/WHO לתוספי מזון) ו-EFSA (הרשות האירופית לבטיחות מזון) קבעו ADI של עד 3 מ"ג/ק"ג גופני לכורכומין, השווה ל-210 מ"ג ליום עבור {{6 }}ק"ג מבוגר [76].

EGCG הוא המחשב הראשי של תה ירוק. המחקרים הטוקסיקולוגיים הדגימו דפוס של רעילות בכבד הקשורה לכמויות הצריכה של 140 עד 1000 מ"ג ליום של EGCG [120]. מחקר של 13-שבוע על חולדות וכלבים דיווח על NOAEL של 500 מ"ג/ק"ג ליום ל-EGCG [68]. בהתחשב בחישובי הטוהר וגורמי הבטיחות, מחקר זה יצר ADI של 4.6 מ"ג/ק"ג גופני ליום עבור EGCG, שהוא שווה ערך ל-322 מ"ג EGCG ליום עבור מבוגר של 70- ק"ג. מחקרים אחרים על רעילות EGCG שנערכו הן בבעלי חיים והן בבני אדם נסקרו לאחרונה, ודווח כי צריכה של 338 מ"ג EGCG ליום היא בטוחה [62]. יתר על כן, סוכנויות הרגולציה האירופיות הציעו מגבלות יומיות של EGCG לתוספי מזון, שנעות בין 300 ל-1600 מ"ג ליום [180].

למרות שמחקרים קיימים מצביעים על מינונים גבוהים כדי להיות בטוחים עבור רוב המחשבים התזונתיים, צפויות חששות רלוונטיים בעת שימוש ב-PC דיאטטי כטיפול משלים לחולי COVID-19 בהריון. מומלץ להגביל את הצריכה של מזונות ותוספי תזונה עשירים ב-PC במהלך השליש השלישי של ההריון עקב הקשר שלהם עם התכווצות צינורית בלב העובר [59]. השפעה זו מתווכת כנראה על ידי מנגנונים אנטי דלקתיים ומשותפת לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות [59]. לכן, יש לשקול את ההתרחשות האפשרית של רעילות במהלך גישות תזונתיות למחשבים לטיפול ב-COVID-19 לפני דיווח על הצהרה סופית לגבי השימוש הקליני ב-PC.

9. אינטראקציות בין תרופתיות

האינטראקציות המורכבות בין חומרים מזינים/תזונתיים למזון ותרופות טיפוליות עדיין לא הובהרו. אף על פי כן, PC עשוי לשנות את היעילות של טיפולים תרופתיים על ידי השפעה על ספיגת התרופות והזמינות הביולוגית, שכן PC מתחרה עם מעבירי תרופות ואנזימים המטבולים. מעבירי תרופות מיוצגים בעיקר על ידי ה-ATP-binding cassette (ABC) ו-solute carrier (SLC), אשר ממלאים תפקידים מרכזיים בספיגת תרופות ובפיזור, ובכך קובעים את הבטיחות והיעילות של התרופה (Li et al., 2016). האנזימים המטבולים את התרופה כוללים את אנזימי ציטוכרום P (CYP) במעי ובכבד, גלוקורונוזילטרנספראזות (UGTs) וסולפוטרנספראזות. PC עשוי לשנות את הפרמקוקינטיקה של תרופות מסוימות על ידי עיכוב טרנספורטרים או מווסת הביטוי של טרנספורטרים ואנזימי חילוף חומרים. פלבנואידים, שהם מצעים ל-UGTs, כאשר הם נצרכים בשילוב עם תרופות מסוימות, עשויים לעכב את הגלוקורונידציה של התרופות כתוצאה מעיכוב תחרותי [82].

בעת ניסוח אסטרטגיה תזונתית מבוססת PC לטיפול ב-COVID- 19, האינטראקציה של PC עם תרופות טיפוליות רבות, כגון אלו המשמשות לשליטה בגילויי COVID-19 (אנטי-ויראלים, אנטיביוטיקה וגלוקוקורטיקואידים), חייבת להיות נחשב. תמצית תה ירוק (המכילה 100 מיקרומטר של EGCG) הוכחה כמעכבת את מובילי התרופות OATP1A1 ו-OATP1A2 במבחנה [75]. מכיוון שחלבוני טרנספורטר אלו מעורבים בהובלה של פלורוקינולונים ואנטי-רטרו-ויראלים, יש להימנע מתמצית תה ירוק בעת שימוש בתרופות אלו [11]. מצד שני, תמציות בצל ושום העשירות ב-PC העצימו את היעילות של סטרפטומיצין וכלורמפניקול במבחנה [97]. במחקר, ארנבות שקיבלו את האנטיביוטיקה norfloxacin (100 מ"ג/ק"ג לגוף) לאחר טיפול מקדים בכורכומין (60 מ"ג/ק"ג ליום, 3 ימים, po) הראו רמות נורפלוקסצין מוגברות בפלזמה [125]. בנימה מעשית, המשך הטיפול בכורכומין הביא לירידה של 24% ו-26% במינון התחזוקה ובמינון ההעמסה של נורפלוקסצין, בהתאמה [125]. לכן, מומלץ להיזהר במהלך מתן כורכומין ונורפלוקסצין לטווח ארוך כדי למנוע עלייה בהשפעות השליליות של נורפלוקסצין.

בהתייחס לאנטי-וירוסים, פלבנואידים של שום השפיעו שונות על הפרמקוקינטיקה הכבדית של saquinavir ו-darunavir [13]. יתרה מכך, שימוש כרוני בוורט סנט ג'ון, מקור לפלבונואידים, עלול להפחית משמעותית את הספיגה והזמינות הביולוגית של אינדינביר בבני אדם. הצמחים העשירים בפנולים, דהיינו, סנט ג'ון ו-Glycyrrhiza uralensis, הוכחו כמפחיתים את הזמינות הביולוגית של תרופות midazolam ולידוקאין, בהתאמה, המשמשות לחטטת אוטרכיאלית של חולי COVID-19 (Barnes et al. , 2001; Tang et al., 2009). ככל הידוע לנו, אין כיום מחקרים זמינים על אינטראקציות בין גלוקוקורטיקואידים ל-PC.

מלבד התרופות המשמשות למניעת ביטויי COVID{{0}}, יש להעריך תרופות בשימוש מתמשך לחולים הסובלים ממחלות נלוות (מחלות כרוניות כגון סוכרת, מחלות לב וכלי דם ומחלות בדרכי הנשימה) עבור אינטראקציות עם PC. ואכן, מנות יומיות בודדות או חוזרות של קוורצטין מ-0.6 עד 300 מ"ג קוורצטין/ק"ג גופן דווחו כמגבירות את הזמינות הביולוגית של תרופות המשמשות חולי מחלות לב וכלי דם, כגון דיגוקסין, רנולאזין, ואלסרטן, ורפאמיל ודילטיאזם. מצד שני, הזמינות הביולוגית של סימבסטטין ירדה עם צריכת קוורצטין דרך הפה [7]. לגבי טיפול בסוכרת, קוורצטין (10 מ"ג/ק"ג) העלה את הזמינות הביולוגית של פיוגליטזון תוך ורידי ובמתן דרך הפה ב-25%-75% בחולדות נקבות [156]. עם זאת, עדויות עדכניות לגבי האינטראקציות של PC עם תרופות אלו הן נדירות, ולכן, מומלץ לנקוט זהירות בצריכת PC לנבדקים בטיפולים אלה.

10. מסקנות

כפי שמתואר באיור 3, הוכחו למספר רב של מחשבי PC השפעות מרובות שעשויות למתן את גילויי ה-COVID-19, כולל השפעות אנטי-ויראליות, נוגדות חמצון, אימונומודולטוריות ואנטי-דלקתיות. מכיוון שהזמינות הביולוגית של רוב המחשבים התזונתיים מוגבלת, ההשפעות נוגדות החמצון, האנטי דלקתיות והאימונומודולטוריות המתווך באמצעות גנים אחראיות ככל הנראה להשפעות המערכתיות של PC נגד זיהום SARS-CoV-2. עם זאת, השפעות אנטי-ויראליות ונוגדות חמצון ישירות עלולות להתרחש במערכת העיכול, כאשר PC מתרחש בריכוזים גבוהים. יתרה מכך, יחסי הגומלין בין PC ומיקרוביוטה של ​​המעי, הכוללים ייצור של פוסטביוטיקה שמקורה ב-PC ועיצוב מחדש של מיקרוביוטה של ​​המעי, מוביל להפעלה של מסלולים מטבוליים ואותות שונים המחזקים לכאורה נוגד חמצון מארח ותגובה חיסונית נגד SARS-CoV{{ 9}} זיהום. ראוי לציין שכמה מההשפעות והמנגנונים שנדונו בסקירה הנוכחית רלוונטיים גם להשפעה מגנה פוטנציאלית של PC מפני מחלות ויראליות אחרות, כולל אלו הנגרמות על ידי וירוסים נשימתיים ו-CoVs שאינם SARS-CoV-2.

למרות היעדים המבטיחים שזוהו לשימוש ב-PC כדי לנטרל זיהום ב-SARS-CoV-2, יש לקחת בחשבון בעיות בטיחות הנוגעות ל-PC והאינטראקציה שלהם עם תרופות טיפוליות אחרות בעת אסטרטגיית הגישה התזונתית הכוללת PC. בנוסף, השימוש הבטוח והרציונלי ב-PC בתזונה תלוי בהבנה נוספת של האופן שבו מחלת ה-COVID-19 משפיעה על מיקרוביוטה של ​​המעי והשפעתה הפוטנציאלית על ההשפעות המיטיבות של ה-PC. יתרה מכך, פרופיל המיקרוביום הייחודי של מטאבוטיפים פנוליים אנושיים שונים עשוי להניב תגובות שונות, מה שמעיד על הצורך בתכנון גישות מותאמות אישית.

11. מגבלות וסיכויים

למרות שהמחקר הנוכחי מציע מידע שימושי רב לגבי התפקיד המשוער של PC בגילויי COVID-19, יש לציין מגבלה חשובה של מחקר זה, כלומר, היעדר ניסויים קליניים שמעריכים את השימוש בתרכובות PC בCOVID{ {1}} חולים. עד כה, רק ניסוי קליני אחד הסתיים, שחשף את ההשפעות החיוביות של כורכומין (בצורה ננו-מיסלרית) בהפחתת הביטויים הדלקתיים בחולי COVID-19 [159]. למרות שניסויים קליניים אחרים נערכים כעת, הם נוגעים להשפעות של תמציות צמחים המכילות PC ולא להשפעות של PC מבודד.

ב-PC. לכן, נדרשים מחקרים נוספים החוקרים את ההשפעות האנטי-ויראליות של PC במודלים של בעלי חיים או ניסויים קליניים כדי לאשש עוד יותר את הממצאים המבטיחים בסיליקו ובמבחנה לגבי ההשפעות האנטי-ויראליות של PC מסוים. יתרה מכך, מכיוון שהמחשב יכול להפגין רמה מסוימת של רעילות ועלול לקיים אינטראקציה עם תרופות המשמשות לניהול COVID-19, יש לערוך מחקרים in vivo הקובעים את רמות המינון הבטוחות של PC לשימוש טיפולי. לאחר השלמת הערכה זו, השלב הבא צריך להיות ביצוע ניסויים קליניים בבני אדם כדי לקבוע את בטיחות השימוש ב-PC Inhumans.

כמה ממנגנוני ההגנה הפוטנציאליים של PC נגד זיהום ב-COVID-19 תלויים כנראה באינטראקציה הדו-כיוונית בין PC למיקרוביוטה של ​​המעיים. לכן, הבנה נוספת של האופן שבו COVID-19 משפיעה על מיקרוביוטה של ​​המעי וההשפעה של שינויים אלה על הטרנספורמציה של PC במהלך העיכול תהיה שימושית גם לתכנון השימוש הרציונלי במחשב כתוספת לטיפול-19 בCOVID.

עם הפיכת PC לגיבורים בתרחיש התזונתי של COVID-19, ללא מחקרים מקיפים על נבדקים אנושיים, הסקירה הנוכחית יכולה לשמש בסיס לתכנון ניסויים קליניים בהקשר זה.

תודות

CIA למענק הפרט CEECIND/04801/2017. iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 ו-UIDP/04462/2020, תוכנית הנתמכת פיננסית על ידי Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior, באמצעות קרנות לאומיות מוכרת. מימון מתוכנית INTERFACE, דרך קרן החדשנות, הטכנולוגיה והכלכלה המעגלית (FITEC), זוכה להכרת תודה. המחברים מודים לתזונאית AllanaV. ברזיל על עזרתה האדיבה בציור איור 3 ותקציר גרפי.

הצהרת אינטרסים מתחרים

המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

חומר משלים

ניתן למצוא חומר משלים הקשור למאמר זה, בגרסה המקוונת, בכתובת doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.

Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Terresa Serra d,e, Maria R. Bronze d,e,f, Tatiana Emanuelli g

a Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), פורטו אלגרה, RS, ברזיל

b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, ברזיל

c Universidade Federal Do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, ברזיל

d iBET, Instituto de Biologia Experimental

e Tecnológica, Oeiras, Portugal e Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, פורטוגל

f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

g Nucleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, ברזיל

הפניות

[1] אבא י, חסים ח, חמזה ח, נורדין מ"מ. פעילות אנטי-ויראלית של רזברטרול נגד וירוסים אנושיים ובעלי חיים. עו"ד וירול 2015;2015:184241. doi:10.1155/ 2015/184241.

[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA, et al. נרינגין מחליש את ההתפתחות של דלקת ריאות חריפה הנגרמת על ידי קרגינאן באמצעות עיכוב של NF-Kb, STAT3 ומתווכים פרו-דלקתיים והגברת IκB וציטוקינים אנטי דלקתיים. דלקת 2015;38:846–57. doi:10.1007/s10753-014-9994-y.

[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K, et al. זמינות ביולוגית של קוורצטין בבני אדם עם התמקדות בווריאציה בין-אישית. Comprehensive Rev Food Sci Food Safety 2018;17(3):714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.

[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AI, et al. פרופיל פרמקוקינטי ובטיחות של טרנס-רזברטרול במחקר עלייה במינונים מרובים במתנדבים בריאים. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7–15. doi:10.1002/mnfr.200800177.

[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajstic N. SAR ו-QSAR של פעילות נוגדת החמצון של פלבנואידים. Curr Med Chem 2007;14:827– 45. doi:10.2174/092986707780090954.

[6] אנאנד P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. זמינות ביולוגית של כורכומין: בעיות והבטחות. Curr Med Chem 2013;20(20):2572–82. doi:10.2174/09298673113209990120.

[7] Andres S, Pevny S, Ziegenhagen R, Bakhiya N, Schäfer B, Hirsch-Ernst KI, et al. היבטי בטיחות בשימוש בקוורצטין כתוסף תזונה. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.

[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M, et al. האם לפוליפנולים יש תפקיד נגד זיהום בקורונה? סקירה כללית של ראיות חוץ גופיות. Front Med 2020;7:1–7 במאי. doi:10.3389/ fmed.2020.00240.

[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. פוליפנולים שמקורם בשמן זית מחלישים ביעילות תגובות דלקתיות של קרטינוציטים אנושיים על ידי הפרעה למסלול NF- κB. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.

[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Procyanidin dimers עוברים חילוף חומרים על ידי מיקרוביוטה אנושית עם 2-(3,4- dihydroxyphenyl) חומצה אצטית ו-5-( 3,4-dihydroxyphenyl)- - ולרולקטון כמטבוליטים העיקריים. J Agricult Food Chem 2009;57(3):1084–92. doi:10.1021/jf803059z.

[11] אשר GN, Corbett AH, Hawke RL. אינטראקציות נפוצות של תוספי תזונה-תרופות צמחיים. Am Family Phys 2017;96(2):101–7.

[12] Ashikawa K, Majumdar S, Banerjee S, Bharti AC, Shishodia S, Aggarwal BB. Piceatannol מעכב הפעלת NF-κB המושרה על ידי TNF וביטוי גנים בתיווך NF-κB באמצעות דיכוי של IκB קינאז וזרחון p65. J Im Immunol 2002;169(11):6490–7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.

[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. שום פלבנואידים ותרכובות אורגניות גופרית: השפעה על הפרמקוקינטיקה הכבדית של saquinavir ו-darunavir. Drug Metab Pharmacokinetics 2010;25(6):521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.

[14] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M, et al. מטבוליזם של טרנס-רזברטרול ב-vivo וב-in vitro על ידי מיקרוביוטה של ​​המעי האנושי. Am J Clin Nutrit 2013;97(2):295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.

[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. קוורצטין וויטמין C: טיפול ניסיוני, סינרגטי למניעה וטיפול במחלה הקשורה ל-SARS-CoV-2 (COVID-19). Front Immunol 2020;11:1–11 ביוני. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.

[16] Burak C, Brüll V, Langguth P, Zimmermann BF, Stoffel-Wagner B, Sausen U, et al. רמות גבוהות יותר של קוורצטין בפלזמה בעקבות מתן אוראלי של תמצית עור בצל בהשוואה לדוהידראט קוורצטין טהור בבני אדם. Eur J Nutrit 2017;56(1):343–53. doi:10.1007/s00394-015-1084-x.

[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL, et al. זמינות ביולוגית של קטכינים תה ושיפורו. מולקולות 2018;23(9):10–13. doi:10.3390/ molecules23092346.

[18] Cecchini R, Cecchini AL. פתוגנזה של זיהום SARS-CoV-2 קשורה ללחץ חמצוני כתגובה לתוקפנות. Med Hypotheses 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.

[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Model of Pseudomonas aeruginosa זיהום של תאי אפיתל ריאות 1. Can J Physiol Pharmacol 2013;255:248-55 ינואר.

[20] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. רזברטרול - כדורים להחליף תזונה בריאה? Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03966.x.

[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala mara AT, et al. חומרים מווסתים חיזור בטיפול בזיהומים ויראליים. Int J Mol Sci 2020;21(11):1–21. doi:10.3390/ijms21114084.

[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH, et al. עיכוב של פעילות פרוטאז דמוית SARS-CoV 3C על ידי theaflavin-3,3 - gallate (TF3). אלטרנטיבי משלים המבוסס על ראיות 2005;2(2):209–15. doi:10.1093/ecam/neh081.

[23] Chen C, Zuckerman DM, Brantley S, Sharpe M, Childress K, Hoiczyk E, Pendleton AR. תמציות Sambucus nigra מעכבות וירוס ברונכיטיס זיהומיות בשלב מוקדם במהלך השכפול. BMC Vet Res 2014;10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.

[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. Resveratrol מגן מפני נזק חמצוני הנגרם על ידי ארסן טריאוקסיד באמצעות שמירה על הומאוסטזיס של גלוטתיון ועיכוב התקדמות אפופטוטית. Physiol Behav 2016;176(12):139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.

[25] Chen J, Yang J, Ma L, Li J, Shahzad N, Kim CK. יחסי פעילות מבנה-נוגד חמצון של קבוצות מתוקסי, הידרוקסיל פנולי וחומצה קרבוקסילית של חומצות פנוליות. Scient Rep 2020;10:2611. doi:10.1038/ s41598-020-59451-z.

[26] Conte L, Toraldo DM. מיקוד לציר המיקרוביוטה של ​​המעי-ריאה באמצעות דיאטה עשירה בסיבים ופרוביוטיקה עשויה להיות בעלת השפעות אנטי דלקתיות בזיהום ב-COVID-19. עו"ד טיפולי רספיר דיס 2020;14:1–5. doi:10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. סערת הציטוקינים ב-COVID-19: סקירה כללית של המעורבות של מערכת קולטני הכימוקין/כימוקין. Cytokine Growth Factor Rev 2020;53:25–32 במאי. דוי:10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.

[28] Cortés-Martín A, Selma MV, Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, Espín JC. היכן לבחון את הפאזל של פוליפנולים ובריאות? הפוסטביוטיקה והמיקרוביוטה של ​​המעיים קשורות לסוגי Metabo אנושיים. Mol Nutrit Food Res 2020;64(9):1–17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.

[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Song X, Yu J, Yang Y, et al. השפעות הגנה ואימונומודולציה על חזרזירים שנדבקו ב-rotavirus בעקבות תוספת רזברטרול. PLoS One 2018;13(2):1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.

[30] D'Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. זמינות ביולוגית של הפוליפנולים: מצב ומחלוקות. Int J Mol Sci 2010;11(4):1321–42. doi:10.3390/ijms11041321.

[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. Malvidin מחליש כאב ודלקת בחולדות עם דלקת מפרקים ניוונית על ידי דיכוי מסלול האיתות NF-κB. Inflflamm Res 2017;66(12):1075–84. doi:10.1007/s00011-017-1087-1096.

[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. תזונתיים (פולי) פנולים בבריאות האדם: מבנים, זמינות ביולוגית ועדויות להשפעות הגנה מפני מחלות כרוניות. Antioxidants & Redox Signaling 2013;18(14):1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.

[33] Delgado-Roche L, Mesta F. מתח חמצוני כשחקן מפתח בזיהום בנגיף קורונה בתסמונת נשימה חריפה (SARS-CoV). Arch Med Res 2020;51(5):384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L, et al. נגיף השפעת משפיע על מיקרוביוטה של ​​המעיים וזיהום סלמונלה משני במעי באמצעות אינטרפרונים מסוג I. PLoS פתוגנים 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/ journal.ppat.1005572.

[35] Dong WW, Liu YJ, Lv Z, Mao YF, Wang YW, Zhu XY, et al. הגנה על מחסום אנדותל ריאות על ידי רזברטרול כרוכה בעיכוב של שחרור HMGB1 ונזק חמצוני המושרה על ידי HMGB1- באמצעות מנגנון תלוי Nrf2-. Free Rad Biol Med 2015;88(חלק ב):404–16. דוי:10. 1016/j.freeeradbiomed.2015.05.004.

[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS, et al. Epigallocatechin gallate (EGCG) הוא הפוליפנול הכי יעיל למניעת סרטן בתה ירוק. תזונה 2012;4(11):1679–91. doi:10.3390/nu4111679.

[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. תכונות נוגדות חמצון של מטבוליטים עיקריים של quercetin. Eur Food Res Technol 2011;232:103–11. doi:10.1007/s00217-010-1363-y.

[38] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C, Jiménez-Girón A, Sánchez-Patán F, Santos-Buelga C, et al. סקר של אפנון של מיקרוביוטה במעיים על ידי פוליפנולים תזונתיים. BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi:10.1155/2015/ 850902.

[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W, et al. חתרנות של פעילות האנטי-ויראלית של Heme oxygenase-1 על ידי וירוס זיקה. וירוסים 2019;11(1):1–13. doi:10.3390/v11010002.

[40] Elsayed S, Zhang K. זיהום אנושי שנגרם על ידי Clostridium hatheawayi. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950–2. doi:10.3201/eid1011.040006.

[41] Espín JC, González-Sarrías A, Tomás-Barberán FA. מיקרוביוטת המעיים: גורם מפתח בהשפעות הטיפוליות של (פולי)פנולים. Biochem Pharmacol 2017;139:82–93 sep. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.

[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. השפעות של רזברטרול על תפקוד תאי חיסון אנושיים. Life Sci 2001;70(1):81–96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.

[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P, et al. חלק פלבונואיד של מיצי תפוזים וברגמוט מגן על תאי אפיתל ריאות אנושיים מפני עקה חמצונית הנגרמת על ידי מי חמצן. Alt Med משלים מבוסס-ראיות 2015:957031 2015. doi:10.1155/2015/957031.

[44] מתן מזון ותרופות. הודעת GRAS עבור קוורצטין בטוהר גבוה; 2010. עמ'. 1–41.

[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. כיצד נוגדי חמצון תזונתיים באמת עובדים: טונוס נוקלאופילי ופארה-הורמזיס לעומת ניקוי רדיקלים חופשיים in vivo. Free Rad Biol Med 2014;66:24–35. doi:10.1016/j.freeeradbiomed.2013.05.045.

[46] Forrester JD, ספרד DA. Clostridium ramosum bacteremia: דיווח מקרה וסקירת ספרות. Surg Infect 2014;15(3):343–6. doi:10.1089/sur.2012.240.

[47] Fraga CG, Croft KD, Kennedy DO, Tomás-Barberán FA. ההשפעות של פוליפנולים וביו אקטיביים אחרים על בריאות האדם. Food Function 2019;10(2):514–28. doi:10.1039/c8fo01997e.

[48] ​​Fraga CG, Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI. מנגנונים ביוכימיים בסיסיים מאחורי היתרונות הבריאותיים של פוליפנולים. Mol Aspects Med 2010;31(6):435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.

[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P, et al. ויסות מטה של ​​ציטוקינים פרו-דלקתיים בתאי T נגועים ב-HTLV-1- על ידי Resveratrol. J Exp Clin Cancer Res 2016;35:118. doi:10.1186/ s13046-016-0398-8.

[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L, et al. מאפיינים של רזברטרול: מחקרים במבחנה וב-in vivo על מטבוליזם, זמינות ביולוגית והשפעות ביולוגיות במודלים של בעלי חיים ובבני אדם. Oxidative Med Cellular Longevity 2015:837042 2015. doi:10.1155/2015/ 837042.

[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y, et al. מבין החומצות הפנוליות העיקריות הנוצרות במהלך תסיסה מיקרוביאלית אנושית של תוספי פלבנואידים של תה, הדרים וסויה, רק ל-3,4-די-הידרוקסיפנילאצטית יש פעילות אנטי-פרוליפרטיבית. J Nutrit 2006;136(1):52–7. doi:10.1093/jn/136.1.52.

[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 אינו מוביל לתסמונת מצוקה נשימתית חריפה "טיפוסית". Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1299–300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE.

[53] גבע-זטורסקי N, Sefifik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, et al. כריית המיקרוביוטה של ​​המעי האנושי עבור אורגניזמים אימונומודולטורים. תא 2017;168(5):928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.

[54] Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. הערכה של פוליפנולים של תה ירוק כמעכבי פרוטאז (Mpro) ראשיים של וירוס קורונה (SARS CoV-2) - מחקר הדמיית עגינה בסיליקו ודינמיקה מולקולרית. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.

[55] גלינסקי ג.ו. שילוב משולש של חומרים מועמדים להפחתת מגיפה: ויטמין D, קוורצטין ואסטרדיול מאפיינים של חומרים רפואיים להפחתה ממוקדת של מגיפת COVID-19 המוגדרת על ידי מעקב מונחה גנומיקה של יעדי SARS-CoV-2 בבני אדם תאים. Biomedicines 2020;8:129. doi:10.3390/biomedicines8050129.

[56] גולד KS, Lister C, Andersen OM, Markham KR. פונקציות פלבנואידים בצמחים. ב: פלבנואידים, כימיה, ביוכימיה ויישומים. בוקה רטון: CRC Press; 2006. עמ'. 397–442.

[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L, et al. שינויים במיקרוביוטה של ​​המעי בחולים עם שפעת COVID-19 או H1N1. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi:10.1093/cid/ciaa709.

[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. חלק נרירוטין מקליפות הדרים מחליש תגובה דלקתית מגורה של LPS באמצעות עיכוב של הפעלת NF- κB ו-MAPKs. Food Chem Toxicol 2012;50(10):3498–504. דוי:10. 1016/j.fct.2012.07.007.

[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P, et al. מזון עשיר בפוליפנולים כללי ועל השפעות הריון: סקירה. Drug Chem Toxicol 2017;40(3):368–74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.

[60] Hirano T, Murakami M. COVID-19: וירוס חדש, אך קולטן ותסמונת שחרור ציטוקינים מוכרת. חסינות 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.

[61] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. כניסת תאי SARS-CoV-2 תלויה ב-ACE2 וב-TMPRSS2 ונחסמת על ידי מעכב פרוטאז מוכח קלינית. תא 2020;181(2):271–280.e8. דוי:10. 1016/j.cell.2020.02.052.

[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. הבטיחות של צריכת תה ירוק ותמצית תה ירוק במבוגרים - תוצאות של סקירה שיטתית. Regulatory Toxicol Pharmacol 2018;95:412–33 במרץ. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.

[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. אנקפסולציה של oleuropein בנשאי שומנים במבנה ננו: תאימות ביולוגית ויעילות נוגדת חמצון בתאי אפיתל ריאות. Pharmaceu tics 2020;12(5):429. doi:10.3390/pharmaceutics12050429.

[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS, et al. Kaurane diterpenes מ-Isodon japonicus מעכבים את ייצור תחמוצת החנקן והפרוסטגלנדין E2 והפעלת NF-κB בתאי מקרופאג RAW264.7 מגורים של LPS. Planta Medica 2001;67(5):406–10.

[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. שילוב פיטוכימיקלים PB125 מפעיל את מסלול Nrf2 ומשרה הגנה תאית מפני פגיעה חמצונית. נוגדי חמצון 2019;8(5):1–21. doi:10.3390/antiox8050119.