Bacille Calmette-Guérin: An Ophthalmic Perspective חלק 2
May 24, 2023
2.4. חיסון BCG בקוביד-19
מחקר גדול מברזיל לא מצא הבדל מובהק סטטיסטית בשיעור תופעות הלוואי עם חיסון מחדש בהשוואה לחיסון ראשוני35. באופן דומה, מחקרים ממלאווי וברזיל לא מצאו עדות להגנה משופרת מפני שחפת באמצעות חיסון מחדש8,60. בזמן כתיבת שורות אלה, עשרים ניסויים חוקרים את ההשפעות המגנות של חיסון BCG, מתוכם 11 מעורבים עובדי שירותי בריאות161. הקבוצה המייעצת האסטרטגית של מומחים לחיסונים (SAGE) של ארגון הבריאות העולמי אינה מאשרת כעת BCG להגנה כזו; עם זאת, התוצאות של המחקרים לעיל יהיו רלוונטיות למגיפות עתידיות.
המטרה העיקרית של החיסון היא להגביר את חסינות הגוף על ידי גרימת הגוף להגביר תגובה חיסונית נגד פתוגן ספציפי. חסינות מתייחסת ליכולת של גוף האדם להתנגד לפלישה של פתוגנים, המתבטאת במיוחד ביכולת לזהות ולחסל פתוגנים.
במהלך החיסון מוזרק הפתוגן או מרכיביו בחיסון לגוף האדם כדי לעורר את הגוף לייצר תגובה חיסונית, ובכך ליצור הגנה חיסונית מפני הפתוגן. תגובות חיסוניות אלו כוללות הפעלה של תאי חיסון ויצירת תאי זיכרון חיסוניים המתרחשים בגוף. אם הפתוגן יתקל שוב מאוחר יותר, תאי החיסון ותאי הזיכרון יפתחו במהירות תגובה חיסונית, ובכך יפעילו במהירות את השפעת התגובה החיסונית ויתנגדו לפלישה של הפתוגן.
לכן, החיסון הראשוני יכול לשפר את חסינות הגוף לפתוגנים הרלוונטיים ולהפוך את הגוף לעמיד יותר בפני זיהום על ידי הפתוגנים המקבילים. ניתן לראות שעלינו לשפר את החסינות שלנו. Cistanche יכול לשפר חסינות. Cistanche עשיר במגוון חומרים נוגדי חמצון, כגון ויטמין C, ויטמין C, קרוטנואידים ועוד. מרכיבים אלו יכולים לנקות רדיקלים חופשיים, להפחית מתח חמצוני ולשפר חסינות. התנגדות של מערכת החיסון.
תוסף לחץ cistanche deserticola
3. BCG אימונותרפיה
וויליאם קולי נחשב לאבי האימונותרפיה המודרנית של סרטן, תיאר את התפקיד הפוטנציאלי של מיקרואורגניזמים באימונותרפיה לאחר שראה את נסיגה של סרקומה בחולים עם אדמומית הנגרמת על ידי Streptococcus pyogenes28. מחקר נתיחה דיווח על שכיחות נמוכה יותר של ממאירות בקרב אלו שקיבלו חיסון BCG88. אלווארו מוראלס תיאר את השימוש ב-BCG באימונותרפיה של סרטן ב-197692; עם זאת, המנגנון שלו התגלגל באיטיות 87. השימוש בטיפול ב-BCG להפחתת עומס הגידול לאחר כריתתו תלוי ביכולת להשיג חיידקים חיים קרובים לממאירות ובשכבת גליקוזאמינוגליקן מופרעת המאפשרת גישה אימונולוגית טובה יותר לגידול112.
בנוסף, אנטיגן 85 וחלבון התקשרות פיברונקטין (FAP) המובעים על ידי BCG מקלים על התקשרות ספציפית בתיווך קולטן-ליגנד לאורותליום. לאחר החיבור, ה-BCG גורם לביטוי של מולקולות MHC Class II על תאי אורותל, מה שמאפשר להם לתפקד כתאים מציגי אנטיגן (APC)107. יתרה מכך, יש ייצור חזק של ציטוקינים כגון IL-6, IL-8, GMCSF ו-TNF- 135. אירועים אלו מובילים להיווצרות של גרנולומות אפיתלואידים ותאים ענקיים המכילים מקרופאגים, תאים דנדריטים, לימפוציטים, נויטרופילים ופיברובלסטים (איור 2 A & B)111.
כל סוגי סרטן שלפוחית השתן בדרגה גבוהה וחלק מהדרגה הנמוכה (NMIBC), כולל קרצינומה באתרו, הם מועמדים לטיפול ב-IBCG; עם זאת, סקירה שנערכה לאחרונה מעלה שרק 50 אחוז מהמטופלים בסיכון גבוה מקבלים את זה, ובעיקר בגלל תופעות לוואי, רק 16 אחוז -29 אחוז משלימים את 3-הקורס השנתי של אימונותרפיה79. בסדרה נוספת של 1316 חולים ב-IBCG, 69.5 אחוזים דיווחו על סיבוכים שנעו בין דלקת שלפוחית השתן עצבנית ועד אלח דם מערכתי חמור. מתוכם ל-62.8 אחוזים היו סיבוכים מקומיים ול-30.6 אחוזים היו סיבוכים מערכתיים17. מכיוון שחלק מהחולים אינם מגיבים לטיפול אימונותרפי מסוג BCG, ומכיוון שקיים סיכון מסוים הקשור בהפצה של חיידק מוחלש, נחקרו גם תמצית דופן תא מיקובקטריאלי וקומפלקס חומצת גרעין מיקובקטריאלי71,105. למרות שלא בוצעו מחקרים אימונולוגיים מפורטים, גישה זו גרמה ל-26.5 אחוזים מהחולים עם קרצינומה באתרו ול-61.2 אחוזים מהחולים עם גידולים פפילריים ללא מחלה למשך שנה אחת לפחות עם שלפוחית שתן שלמה71.
מעניין לציין שרכיבי דופן התא מהווים חלק מהאדג'ובנט המלא של Freund (CFA), המכיל מיקובקטריות מומתות ומיובשות ומשמש יחד עם אנטיגנים ולוגניים מתחלבים כדי לגרום לדלקת אובאיטיס אוטואימונית נסיונית ולעיניים סימפטיות22,114; עם זאת, לגירוי חיסוני לא ספציפי עם BCG לא הייתה השפעה מגנה מפני דלקת קרטיטיס זיהומית67,94,127.
4. אימונותרפיה מסוג BCG וסרטן העין
Rutgard ועמיתיו הדגימו מתן תת-לחמית של אורגניזמים של BCG בארנבות לבקנים ניו זילנדים מבלי לייצר השפעות רעילות מקומיות או בתוך העין119.
זה היה הבסיס של אימונותרפיה מסוג BCG בגידולים ניסיוניים בעיניים119. חוקרים אחרים ראו הישנות מופחתת של קרצינומה של תאי קשקש בבקר על ידי הזרקות חוזרות ונשנות של רכיבי דופן תא BCG או BCG חיים בהשוואה למחקר קודם על ידי אותה קבוצה שבה נעשה שימוש בזריקות בודדות120. שני המחקרים הראו כי רגישות היתר המאוחרת ל-PPD נמשכת זמן רב יותר בבעלי חיים שהראו נסיגה של הגידול.
5. BCG ואובאיטיס ניסיוני
לארסון ועמיתיו לעבודה הוכיחו בעבר את תפקידו של BCG בהגנה מפני נגיף הרפס מסוג הומיניס מסוג 2 מנוהל על ידי הזלפת נרתיק, הזרקה תוך קרנית וצלקת הקרנית בארנבות החגורות בהולנד ובניו זילנד67. לאחר מכן, Tabbara ועמיתיו בדקו את הפוטנציאל של BCG לספק עמידות לא ספציפית לזיהומי עיניים מיקרוביאליים (איור 3). קבוצה אחת של ארנבות חוסנה במתן תוך ורידי של BCG, הקבוצה השנייה קיבלה זריקה רטרובולברית חד צדדית של BCG, והקבוצה השלישית, ששימשה כביקורת, קיבלה זריקת מי מלח רטרובולברית חד צדדית130. לאחר מכן, טוקסופלזמה רטינוכורואידיטיס ניסיוני נגרמה על ידי הזרקת אורגניזמים של טוקסופלזמה בחלל העל-כורואיד. למרות שטוקסופלזמה בודדה מרקמות כוריורטינליות בכל שלוש הקבוצות, הופעת דלקת העין השתנתה, והחומרה פחתה בקבוצות השחפת. למתן תוך ורידי הייתה הגנה גדולה יותר בהשוואה לקבוצת הרטרובולברי. נוגדנים לטוקסופלזמה זוהו רק בחיה אחת; עם זאת, ייתכן שהסיבה לכך היא שמערכת החיסון המולדת חיסלה את האורגניזמים. גם mycobacteria וגם Toxoplasma הם פתוגנים תוך תאיים ומעוררים תגובה חיסונית מסוג Th1-74.
קסטרו ועמיתיו לעבודה תכננו מודל ארנב חדש של דלקת עיניים כדי לבדוק את הפוטנציאל האנטי דלקתי של תלידומיד23. לאחר שתי הזרקות תת עוריות של BCG כדי לקדם את המערכת החיסונית, הם הזריקו BCG תוך זכוכית כדי לגרום לדלקת פאנובייט. הם הדגימו עלייה בחלבונים הדלקתיים N-acetyl-b-glucosaminidase ו-myeloperoxidase ברקמות העין, שהתמעטו בעקבות הזרקה תוך-זגוגית אחת של תלידומיד. המחברים אישרו את התגובה גם באלקטרופיזיולוגיה והיסטופתולוגיה.
6. אימונולוגיה עינית ואוטואימוניות ברשתית
חלק מהאירועים הקריטיים בהתפתחות של הפרעות עין ורשתית אוטואימוניות הם ביטוי לא חוקתי של אנטיגנים MHC II, חיקוי מולקולרי המערב אנטיגן מקורי כגון אנטיגן מסיס ברשתית (Retinal-S Ag), קולטן אינטרפוטו-רטינואיד מקשר (IRBP) ), ויצירת מגוון עצום של לימפוציטים אוטו-ריאקטיביים באמצעות הפעלה פוליקונלית. מרכיבי דופן התא כגון ליפופוליסכרידים (LPS) מעורבים בכך. ביטוי לא חוקתי של אנטיגנים MHC II על ידי תאים תושבי הרשתית מאפשר להם לתפקד באופן דומה לחדירת תאים המופואטיים. אפיתל הפיגמנט ברשתית, אנדותל כלי דם ותאים אחרים ברשתית הנוירו-חושית יכולים לשמש כ-APCs75,78. במקרה של דלקת אובאיטיס הקשורה ל-BCG, Garip ועמיתים לעבודה הדגימו שגשוג וכן הפרשת ציטוקינים מעוררי דלקת בתגובה ל-PPD, retinal-S Ag, IRBP, IRBP-peptide וחלבון תאי קושר רשתית (CRALBP)42. נמצאה הומולוגיה מובהקת של רצף חומצות אמינו בין חלבונים מ-M. tuberculosis, BCG ואנטיגנים ברשתית, דבר המצביע על חיקוי מולקולרי כגורם פוטנציאלי לאובאיטיס בחולה זה.
עדויות נוספות לאוטואימוניות המושרה על ידי BCG מגיעות ממחקרים על מקרים של דלקת מפרקים תגובתית10. זוהי תסמונת מתווכת חיסונית המופעלת על ידי לימפוציטים מסוג T אוטו-ריאקטיביים המושרים על ידי שברי חיידקים כגון LPS וחומצות גרעין. השכיחות של HLA-B27 בדלקת מפרקים תגובתית נעה בין 30% ל-50% 10,154. תגובתיות צולבת בין אנטיגנים מיקובקטריאליים, במיוחד חלבון הלם חום 65-kD, ואנטיגן רקמה HLA-B27 נדונה גם היא139. מתוך ארבעה מקרים בספרות האנגלית, שלושה פיתחו דלקת מפרקים תגובתית לאחר המחזור הרביעי של BCG, והשני לאחר המחזור החמישי50,53,107,121. זה כנראה מדגיש תנאי מוקדם של אפקט החיזוק החוזר. אחד מהמקרים הללו נבדק חיובי הן עבור HLA-B27 והן עבור HLA-DR453. HLA-DR4 קשור להיענות גבוהה לאנטיגנים מיקובקטריאליים102. דלקת כלי דם ברשתית אידיופטית היא ישות נוספת שחושבים לעתים קרובות שיש לה קשר שחפת הקשור ל-HLA-B51, HLA-DR1 ו-HLA-DR414. עם זאת, ישויות אובאיטיות רבות הקשורות לשחפת אינן זיהומיות ומונעות על ידי מנגנונים אוטואימוניים תוצאתיים36.
7. ספקטרום קליני של דלקת עיניים הקשורה ל-BCG
הספקטרום של דלקות עיניים הקשורות ל-BCG כולל הן מחלות זיהומיות והן מחלות בתיווך חיסוני79. בהתבסס על שיטת הניקוד של Naranjo, אסוציאציות אלו מסווגות כ-80.96,97 מובהקות.
7.1. תיאורים היסטוריים של הפרעות עיניים הקשורות ל-BCG
דיווחים היסטוריים רבים הופיעו בספרות זמן קצר לאחר כניסתו של חיסון BCG4,39,56,76,89,132. למרות שמאפיינים רבים של מחלות אלו דמו לתיאור הנוכחי של מצבים הקשורים לשחפת עינית47, המגבלה של מחקרים אלו הייתה היתכנות לקויה של עיבוד מתאים או זמינות דגימות זגוגיות ב"עידן כריתת הזכוכית". Miettinen תיאר 149 חולים עם דלקת עיניים לאחר חיסון BCG בין השנים 1942 ו-195689. הוא סיווג 73 אירועים (49 אחוזים) כמקור שחפת בעוד שאר 76 האירועים (51 אחוז) היו אסוציאציות שחפת משוערות. תצפיותיו החכמות כללו מצבים זיהומיים ולא זיהומיים כאחד (טבלה 1).
מכיוון ששכיחות השחפת באירופה הייתה ככל הנראה גבוהה יותר, חלק מהמקרים הללו עלולים להיגרם מהדבקה ב-M. tuberculosis עצמה ולא מהפצת M. bovis באמצעות חיסון133. חלק מהאירועים המתוארים על ידי מיטטין התפתחו די מהר לאחר החיסון, כאשר המקרה המוקדם ביותר שדווח יום לאחר החיסון88. בן זמנו דמאטו דיווח על 11 מקרים במלטה בילדים בין 4 ל-8 שנים בתוך 2 עד 6 שבועות לאחר החיסון32. הוא הזכיר שני מקרים נוספים והגיע למסקנה שהעלייה הפתאומית בשכיחות של ישות נדירה זו מרמזת על השראת חסינות שימושית קלינית על ידי BCG. ילדים בקבוצה זו נבדקו שלילי ל-PPD לפני החיסון, מה שנותן אמון נוסף בקשר המשוער של מיטטין.
בשנים האחרונות עם השימוש ב-IBCG, תוארו אסוציאציות חדשות: Liu ועמיתיו ציינו רק 15 מקרים של דלקת עיניים בעקבות IBCG79. Buchs, לעומת זאת, פרסם שיעור גבוה בהרבה של דלקות עיניים, עם עד 25 אחוז מהמקרים16.
7.2. דַלֶקֶת הַלַחמִית
Tinazzi ועמיתים לעבודה ערכו סקירה שיטתית של דלקת מפרקים תגובתית בעקבות החדרת IBCG ודיווחו כי 24 אחוז מהמקרים פיתחו מעורבות עינית, להוציא 2 אחוזים שלקו בתסמונת Sjögren132. Ng ועמיתים לעבודה תיארו מקרה של הפרשת השופכה, דלקת הלחמית דו-צדדית וכאבי גב תחתון לאחר המחזור הרביעי של טיפול אימונותרפי מסוג BCG99. מלבד דלקת הלחמית הקשורה לדלקת מפרקים תגובתית49, מדווח על מקרה של דלקת הלחמית פוליקולרית 24 שעות לאחר שפיכה מקרית של חיסון BCG על עובד שירותי בריאות113. במהלך ניסיון הזרקה תוך-עורית של חיסון BCG לזרועו העליונה של יילוד מתקשה, המזרק חמק מעורו של התינוק ופרק את תוכנו לעין המזרק. בהינתן חיסון BCG קודם, התגובה נחשבה לביטוי של רגישות יתר מאוחרת. הרופא טופל בסטרואידים מקומיים יחד עם קורס בן חודש של איזוניאזיד דרך הפה. באופן דומה, מקרה של הפעלה מחדש של BCG עם מעורבות רירית עורית, כולל דלקת הלחמית, תואר אצל תינוק חודשיים לאחר חיסון BCG, וזה היה בקשר למחלת קוואסקי40.
7.3. מעורבות קרנית
Chakraborty ועמיתיו דיווחו על מקרה של כיב סימטרי דו-צדדי בקרנית עם דלקת הלחמית רירית ויבשה בעין לאחר המנה הרביעית של IBCG24. המקרה המשיך להיות בעל ניקוב עין דו-צדדי ונקב. הם לא בודדו בזילי חומצה בתרבית וראו זאת כתגובה מתווכת חיסונית. אין דיווחים על חיקוי מולקולרי או הומולוגיה של רצף בין אנטיגנים שחפת וקרנית.
7.4. אנדופתלמיטיס
במחקר של 256 נבדקים שטופלו ב-IBCG, 4.3 אחוזים סבלו מזיהום מערכתי מפוזר110, ומעורבות עינית מקומית נראתה ב-9 אחוז מהנבדקים. M. bovis endophthalmitis חיובית לתרבות דווחה בשמונה עיניים מתוך חמישה מקרים, אשר אישרו פלישה ישירה לזגוגית לאחר הפצה המטוגני של המיקרואורגניזם43,48,55,68,79,138. המקרה הראשון, שדווח על ידי לסטר ועמיתיו לעבודה, היה מטופל בן 66- עם אנדופטלמיטיס דו-צדדית עם ירידה מוכחת בגודל הנגעים ברשתית עם טיפול אנטי-שחפת לפני מותו של המטופל 68. דלקת כלי דם ברשתית דו-צדדית ודלקת רשתית חודרת היו נראה במקרה אחד48. במקרה השלישי שדווח על ידי Gerbrandy היה זגוגית חמורה שהסתבכה על ידי ניתוק סרוסי ונגעים גרנולומטיים מרובים של כורואיד43. Vadboncoeur ועמיתיו לעבודה תיארו מקרה חד צדדי נוסף עם עיבוי זגוגי וזגוגי משמעותי, כמו גם מסת רשתית גרנולומטית רכה138. במקרה זה, תגובת שרשרת הפולימראז בזמן אמת עבור mycobacteria הייתה חיובית. בתחילה לא נראו חיידקים מהירי חומצה, אך תרבית שבוצעה במהלך כריתת ויטרקטומיה שנייה עבור דימום מסובך בזגוגית חזרה חיובית. מטופל זה קיבל IBCG שלוש שנים לפני המצגת העינית.
המקרה האחרון שתואר על ידי האגינס ועמיתיו לעבודה סבל מדלקת אנדופטלמיטיס דו-צדדית, כאשר בעין הימנית היה אובך זגוגי צפוף, והעין השמאלית הדגימה נגעים אפיתליליים של פיגמנט תת-רשתי מולטיפוקל, צהוב, עגול ברשתית המקולה והאינפרוטמפורלית (איור 4) 55. המקרה אובחן בתחילה כ-uveitis intermediate וטופל ב-sub-tenon triamcinolone במקום אחר לפני חשד ל- endogenous endoptalmitis עקב נוכחות של קטטר בפנים. רק לאחר כריתת ויטרקטומיה השנייה האבחונית, נראו חיידקים מהירי חומצה בהיסטופתולוגיה. המרווח בין ה-IBCG הקודם ואנדופטלמיטיס היה ארבעה חודשים. מקרים אלו מדגישים את הקשיים הטמונים בביסוס האבחנה ואת התוצאה הגרועה לעיתים קרובות למרות טיפול אנטי-מיקובקטריאלי הולם. לפיכך, מדד גבוה של חשד מומלץ בחולים עם היסטוריה של IBCG. תרביות מיקובקטריאליות לוקחות זמן, וטכניקות אבחון מולקולריות הן חיוניות. כמה מקרים אחרים שנראו מעורפלים בתחילה עשויים להיות זיהומיים, במיוחד מכיוון שעורפל זגוגית (45.4 אחוזים) ומעורבות כורואידלית (64.4 אחוזים) הם מאפיינים משמעותיים של שחפת עינית1. תגובה חיובית לתרופות נגד שחפת ללא סטרואידים סיווגה מחדש חלק מהן כזיהומיות46.
For more information:1950477648nn@gmail.com
