שינויים קרדיווסקולריים אוטונומיים במחלת כליות כרונית: השפעות של דיאליזה, השתלת כליה ודנרבציה כלייתית

edmund.chen@wecistanche.com

מבוא

שליטה אוטונומית של מחזור הדם עוברת שינויים עמוקים במחלה הכרוניתמחלת כליות,עם השפעות חשובות על הרגולציה הפאראסימפטטית והסימפתטית של הלב ומחזור הדם ההיקפי [1•, 2•]. לשינויים אלה עשויים להיות תוצאות קליניות שליליות חשובות בחולים עם מחלות כרוניותמחלת כליות, וכתוצאה מכך הן התרחשות של התקפי לחץ דם חריפים תוך דיאליטיים והן להתפתחות והתקדמות של סיבוכים קרדיווסקולריים, כגון מחלת לב יתר לחץ דם, מחלת עורקים כליליים, אי ספיקת לב והפרעות קצב לב גדולות, המובילות לסיכון מוגבר לקרדיווסקולרי קטלני ולא קטלני. אירועים [1•, 2•]. האם ובאיזו מידה שינויים אוטונומיים אלו הם בלתי הפיכים או יכולים להיות מושפעים לטובה על ידי המודיאליזההשתלת כליהנתון לוויכוח. אנו מתחילים סקירה זו בתיאור שינויים בשליטה קרדיווסקולרית סימפטטית ופאראסימפטטית המתרחשים בנוכחות כרוניתמחלת כליותודיון בתוצאות המחקרים שביצעו הקבוצה שלנו ואחרים בנושא זה. לאחר מכן אנו מתארים את המנגנונים האחראים לשינויים אלה, תוך התמקדות בפרט באפנון רפלקס לקוי של דחף קרדיווסקולרי ואדרנרגי. לאחר מכן, הערכה מעמיקה של נושא שנוי במחלוקת, ההפיכות של חוסר תפקוד אוטונומי על ידי הליך המודיאליזה, עם דגש ספציפי על הנתונים שנאספו על ידי הקבוצה שלנו. השינויים בוויסות קרדיווסקולרי אוטונומי המופעלים על ידיהשתלת כליהלאחר מכן יידון. לבסוף, יינתן דגש להשפעה האוטונומית שלשֶׁל הַכְּלָיוֹתדנרבציה בשימוש בטיפול במחלות כרוניותמחלת כליותיתר לחץ דם עמיד הקשור.

מילות מפתח:מערכת עצבים סימפטית. ברורפלקס . רפלקס לב-ריאה. כשל כלייתי . המודיאליזה. השתלת כליה. דנרבציה כלייתית.מחלת כליות

CISTANCHE ישפר מחלת כליות/כליות

שינויים קרדיווסקולריים אוטונומיים במחלת כליות כרונית

העדות הראשונה לכך כרוניתמחלת כליותמאופיינת בתפקוד קרדיווסקולרי אוטונומי כבר 50 שנה אחורה, כאשר גולדברגר ועמיתיו לעבודה וסוריאנו ועמיתיו [3, 4] דיווחו כי תגובת הדופק לתמרון Valsalva, מאופיינת מבחינה פיזיולוגית בעלייה (שלב המתח) ולאחר מכן הפחתה (שחרור שלב), עוברים שינויים עמוקים בחולים אורמיים. באופן ספציפי, נראה כי התגובות להורדת הדופק נפגעו בשלב מוקדם במהלך הקליני של המחלהמחלת כליות.ממצאים אלו, אשר אושרו והורחבו בשנים הבאות על ידי חוקרים אחרים [5, 6], יוחסו לפגיעה בוויסות הפאראסימפטטי של פעילות בלוטות הסינוס [1•, 7, 8]. השינויים הוצעו כאחראים לחוסר היכולת של תפוקת הלב לעלות בתגובה להפחתה בתנגודת כלי הדם ההיקפיים, מה שמוביל להופעה תכופה של תת לחץ דם תוך או פוסט דיאליטי [9].

יחד עם השינויים הפאראסימפתטיים שצוינו לעיל, כרונייםמחלת כליותמאופיין גם בהפרעות עמוקות בשליטה קרדיווסקולרית סימפטית. אלה תוארו במקור בהתבסס על מדידת ריכוזי הנוראפינפרין בפלזמה ורידית [10-12]. לגישה זו יש את המגבלה שלא ניתן לקבוע האם ובאיזו מידה הרמות המוגברות במחזור של הנוירוטרנסמיטר האדרנרגי משקפות הגדלה אמיתית של יציאת הלב וכלי הדם הסימפתטית. עלייה ברמות הנוראפינפרין בפלזמה עשויה להיות תלויה לא רק בהפרשה מוגברת מסופי העצבים האדרנרגיים, אלא גם בהפחתת פינוי הרקמה ו/או הפרעה בספיגה מחדש של העצבים [13•]. למרות מגבלות אלו, הערכה של תפקוד סימפטי בכרונימחלת כליותמבוססת במשך שנים רבות על בדיקה של נוראדרנלין פלזמה ורידי, אשר הוכח כעלייה עקבית, במיוחד בשלבים מתקדמים יותר של כרוני.מחלת כליות.

במהלך 30 השנים האחרונות, הערכה של דחף קרדיווסקולרי אדרנרגי אנושי זכתה להתעניינות מחודשת מצד חוקרים ורופאים בשל הזמינות של טכניקות אנליטיות חדשות שיכולות להתגבר על המגבלות של בדיקת הנוראפינפרין בפלזמה. אלה כוללים את טכניקת זליגת הנוראדרנלין המסומנת רדיואקטיבית, אנליזה ספקטרלית של אות קצב הלב, הדמיה עצבית ורישום מיקרו-נוירוגרפי ישיר של תעבורה עצבית סימפטטית פוסט-גנגליונית בעצבים היקפיים (ברכיאליים או פרונאליים) [13•]. טכניקת זליגת הנוראפינפרין, המבוססת על שימוש בחומר מסומן רדיואקטיבי, מופעלת בעיקר במצבים קליניים אחרים המאופיינים בדחף יתר סימפטי, כגון אי ספיקת לב, יתר לחץ דם, השמנת יתר ותסמונת מטבולית, לצורך הגדרת דפוסי הדחף האדרנרגי האזורי.שֶׁל הַכְּלָיוֹת,מחזורי הדם הכליליים והמוחיים. השימוש בו בחולים עם כרונימחלת כליותהוא גם עלול להיות מסוכן בגלל האפשרות של הצטברות של חומרי מעקב רדיואקטיביים וגם בעל ערך מוגבל מאוד להבנת תפקוד סימפטי אזורי מכיוון שכל הגוף של נוראדרנלין מסומן תלוי בשמירהתפקוד כליות[13•]. גישה נוספת לחקירת התפקוד האוטונומי היא ניתוח ספקטרלי ההספק של שונות קצב הלב [13•]. לגישה זו יש משיכה מכיוון שהיא לא פולשנית וקלה יחסית וזולה לביצוע. יש לו גם מגבלות משמעותיות, במיוחד כאינדיקטור כמותי וספציפי לסימפתטית לבבית, בניגוד לפעילות פאראסימפטטית, והתובנה שלו אינה חורגת מעבר לשליטה סימפטית של קצב הלב [13•]. למרות מגבלות אלו, ניתוח של שונות בקצב הלב בחולים אורמיים אישר כי הוויסות הפאראסימפתטי של פעילות בלוטות הסינוס נפגע בחולים אורמיים [14-17].

לעומת זאת, רישום ישיר של תעבורת עצב סימפטטית שריר פוסט-גנגליוני מספקת מידע ישיר על התנהגות היציאה הסימפתטית המרכזית במחלה כרונית.מחלת כליות[13•]. נתונים אלו נסקרו לאחרונה על ידי הקבוצה שלנו במטה-אנליזה של 29 מחקרים עם סך של יותר מ-600 חולים אורמיים שהשתתפו [18••]. הניתוח שלנו חשף חמישה ממצאים עיקריים. ראשית, בדומה ליתר לחץ דם, אי ספיקת לב והשמנה, כרוניתמחלת כליותמאופיין בהפעלת מערכת העצבים הסימפתטית המערבת את הלב ואת מחזור הדם ההיקפי [13•, 19-23]. שנית, העלייה בתנועת העצבים הסימפתטית מתרחשת הן במחלות קלות עד בינוניות והן במחלות כרוניות חמורות.מחלת כליות,המצביע על כך שהפעלה סימפטית מתחילה מוקדם במהלך הקליני שלמחלת כליותועולה עם חומרתשֶׁל הַכְּלָיוֹתירידת ערך [20, 23]. שלישית, כפי שתואר ביתר לחץ דם ואי ספיקת לב, הדחף האדרנרגי המתרחש בשלבים המוקדמים יותר של המחלה הכרוניתמחלת כליותעשוי למלא תפקיד מפצה השומר על זלוף רקמות נאות, אך עלול לגרום לאורך זמן לתופעות שליליות הגורמות להתפתחות והתקדמות של נזק לאיברים, כגון היפרטרופיה של החדר השמאלי והפרעות בתפקוד דיאסטולי, הפחתה בהתאמה העורקית, ופגיעה בתפקוד האנדותל והתרחבות כלי הדם. 1•, 2•, 13•, 24–26]. רביעית, עוצמת הדחף האדרנרגי עולה בהדרגה ככל שקצב הסינון הגלומרולרי יורד בשלבים הקליניים השונים של המחלה (איור 1). זה יכול להיות מזוהה בכרונימחלת כליותשל אטיולוגיות שונות, כגון נפרוסתקלרוזיס, גלומרולונפריטיס כרונית ודלקת כליות אינטרסטיציאלית [19-23, 27]. לבסוף, הדחף הסימפטטי אינו מתרחש ברמת מחזור הדם העורי, ככל הנראה בגלל הדחף האדרנרגי במצע כלי הדם של העור [2•].

גישה נוספת להערכת תפקוד סימפטי היא טכניקת הדמיה עצבית, העושה שימוש בכמות קטנה מאוד של אמין סימפטי מסומן רדיואקטיבי (123metaiodobenzoguanidine) כדי לדמיין את העצבות הסימפתטית של איבר נתון, במיוחד הלב [13•]. בחולים אורמיים, ישנה שטיפה מהירה של החומר המסומן ברדיו מהלב, ככל הנראה עקב אחסון שלפוחית ​​מופחת או משחרור מוגבר של נוראפינפרין אנדוגני מעצבים אדרנרגיים לבביים [28, 29]. הדרך הקלה ביותר להעריך תפקוד קרדיווסקולרי בתיווך סימפטי היא על ידי הערכה של קצב הלב במנוחה. זה מבוסס על העדויות שערכי דופק מוגברים (1) תלויים בדחף אדרנרגי מוגבר ללב, ובמידה פחותה, בטונוס פאראסימפטטי מופחת [1•], (2) שכיחים במצבים המאופיינים בהפעלה סימפטטית, כגון אי ספיקת לב, יתר לחץ דם והשמנת יתר [30], ו-(3) קשורים באופן ישיר ומובהק לסמנים אדרנרגיים מבוססים, כגון נוראפינפרין פלזמה ותעבורת עצבים סימפתטיים בשרירים, בצורות שונות של מחלות מטבוליות וקרדיווסקולריות, כמו גם כרוניות.מחלת כליות[31]. עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה על ידי הקבוצה שלנו מצביע על כך שבמצב כרונימחלת כליות,קצב הלב אינו משקף את מידת הפגיעה התפקודית, בהתבסס על מדידת קצב הסינון הגלומרולרי המשוער [32]. השונות הזו היא ממה שנראה על ידי מדידה ישירה של תעבורת עצב סימפטטית בשריר באמצעות מיקרונוירוגרפיה קלינית בחולים עםמחלת כליות. זה מצביע על כך שהרגישות של קצב הלב כסמן סימפטי נמוכה יותר במחלה כרוניתמחלת כליותמאשר באי ספיקת לב, השמנת יתר או יתר לחץ דם.

CISTANCHE ישפר את תפקוד הכליות/כליות

שינויים בבקרה קרדיווסקולרית רפלקסישנן עדויות חותכות לכך שהשליטה הנרתיקית לקויה בקצב הלב והדחף הסימפתטי המוגבר הנראה במחלות כרוניותמחלת כליותבעלי מקור רפלקס. העדויות לפגיעה בשליטה הנרתיקית של קצב הלב מתוארכת לתצפית שהתגובה הברדיקרדית לגירוי ברקולטן עורקי באמצעות הזרקת בולוס תוך ורידי של פנילפרין הופחתה באופן משמעותי בחולים שעברו המודיאליזה כרונית בהשוואה לביקורות בריאות תואמות גיל [7]. ממצא זה אושר מאוחר יותר באמצעות שיטות אחרות להערכת תפקוד סימפטי, כגון הזרקת בולוס תוך ורידי של אנגיוטנסין או שאיפת אמיל ניטראט, או הערכת רגישות ברורפלקס ספונטנית באמצעות אנליזה ספקטרלית של אות הדופק בשיטת פורייה המהירה [8, 14–17].

הקבוצה שלנו חקרה בקרת רפלקס אוטונומי קרדיווסקולרי ב-25 מטופלים צעירים (גיל: 31.2±2.6 שנים, ממוצע ± SEM) חולים אורמיים שנשארו בהמודיאליזה שלוש פעמים בשבוע במהלך ממוצע של 4 שנות מעקב (34). הערכנו בקרת רצפטורים וקולטן לב-ריאה של מחזור הדם לפני ואחרי המודיאליזה בכל החולים ובקבוצה נבחרת של חולים, לאחרהשתלת כליה[1•, 33, 34]. המחקר אושר על ידי ועדות האתיקה של המוסדות המעורבים. בקרת קצב הלב של תא הצוואר הוערכה באמצעות טכניקת תא הצוואר [33], שאפשרה גירוי סלקטיבי של רצפטורי תא הצוואר על ידי הגדלת הלחץ הטרנס-מורלי של הקרוטיד באמצעות הפעלת לחצים שליליים בתא הצוואר. הפחתת הרפלקס של קצב הלב נמדדה במהלך 2-3 מחזורי הלב מיד לאחר גירוי הברוררצפטור על ידי ניתוח מעקב ה-EKG. רגישות Baroreflex התבטאה כשיפוע של הרגרסיה הליניארית בין התארכות מרווח ה-RR על ה-EKG לבין הלחץ השלילי המופעל סביב הצוואר. כפי שמוצג באיור 2, הרגישות של הברורפלקס הופחתה באופן משמעותי בחולים אורמיים (פסים שחורים) בהשוואה לקבוצה של 10 חולים בריאים תואמים לגיל (פסים לבנים), מה שמאשר את הפגיעה בשליטה על קצב הלב.

כמו כן, הערכנו בקרת קולטנים לב-ריאה של תנגודת כלי הדם של האמה, ריכוז הנוראפינפרין בפלסמה ורידי ופעילות רנין בפלזמה בחולים אלו. השתמשנו בטכניקת הלחץ השלילי הקלאסית בפלג הגוף התחתון, אשר, על ידי הפחתת החזרה הורידית ללב, משביתה את הקולטנים הרגישים לנפח בחדרי הלב ובמיטת כלי הדם הריאתיים [34]. כפי שמוצג באיור 3 (פסים לבנים), תמרון זה גרם לעלייה ניכרת בטונוס מכווצי כלי הדם הסימפתטיים במיטה כלי הדם של שרירי השלד, עם עלייה משמעותית בתנגודת כלי הדם של האמה ובריכוז הנוראדרנלין בפלסמה ורידית ופעילות רנין בנבדקי ביקורת נורמליים. כל תגובות הרפלקס הללו הוחלשו בצורה ניכרת בחולים עם מחלות כרוניותמחלת כליות, במיוחד באלה עם מחלה סופנית (פסים שחורים) [33]. הממצאים העדכניים ביותר שלנו גם מצביעים על כך שיחד עם הברורפלקס העורקי והשינויים ברפלקס הלב-ריאה,מחלת כליותמאופיין גם בהפעלת כימורצפטור טוניק, אשר עשויה לתרום תרומה נוספת לדחף הסימפטי המוגבר הנראה בחולים אלו [35].

השפעות אוטונומיות ורפלקסיות של המודיאליזהמחקרים רבים בחנו את ההשפעה של המודיאליזה ארוכת טווח על שליטה אוטונומית קרדיווסקולרית [1•, 5, 19, 33, 36, 37]. למרות שהתוצאות בדרך כלל לא הצליחו להוכיח שיפור משמעותי בתפקוד האוטונומי הקשור לאורמיה, דווחו כמה חריגים. כפי שצוין לעיל, הערכנו תגובות של רפלקס קרוטיד וקרדיולמוני בחולים אורמיים לפני ואחרי הליך המודיאליזה חריפה [33]. מצאנו שאחרי מפגש המודיאליזה בודדת, בקרת קצב הלב של קצב הלב התגברה משמעותית, והתגובה הווסקולרית וההומורלית לנטרול קולטן לב-ריאה שופרו באופן משמעותי (איור 3). בין הגורמים המוצעים כדי להסביר את התוצאות השונות שדווחו במחקרים השונים שפורסמו, המוביל שבהם הוא משך המצב האורמי, שהוא

קשור לנוירופתיה שהיא בדרך כלל בלתי הפיכה ואינה מגיבה להתערבויות טיפוליות כגון המודיאליזה. בנוסף, סוג ההליך הדיאליטי המופעל עשוי להשפיע על תגובות אוטונומיות. זה עשוי להיות המקרה של המודיאליזה לילית, שדווחה כמפחיתה את רמות הנוראפינפרין בפלזמה, משפרת את הרחבת כלי הדם התלויה באנדותל, משפרת את רגישות הברורפלקס ומנרמלת את לחץ הדם של חולי יתר לחץ דם עם שלב סופי.מחלת כליות[38, 39]. זה עשוי להיות המקרה גם עבור המופילטרציה או אולטרה-פילטרציה, אך לא עבור דיאליזה פריטונאלית, שלא דווח כי היא משנה את ההפרעות האוטונומיות שזוהו בחולים אורמיים [1•, 36, 40]. שימוש בפגישות המודיאליזה תכופות (יומיות) קצרות טווח ללא הגדלת זמן הדיאליזה הכולל הוכח כמפחית משמעותית את תעבורת העצבים הסימפתטיים, ובכך יוצר אפשרות טיפולית תקפה להליך הרגיל של שלוש פעמים בשבוע [41].

השפעות אוטונומיות ורפלקסיות של השתלת כליההעדויות שדווחו לעיל אינן מבהירות סוגיה מכרעת, האם ובאיזו מידה ההפרעות האוטונומיות והרפלקסיות המתרחשות במחלות כרוניות.מחלת כליותבעלי אופי פונקציונלי ולא מבני והאם ניתן לבטל אותם על ידי טיפול. שאלה זו קיבלה תשובה ברורה מתוצאות המחקרים שהעריכו את ההשפעה הפוטנציאלית שלהשתלת כליהעל תפקוד אוטונומי ורפלקס. מחקרים אלו הראו כי השליטה הפאראסימפתטית של הלב משתפרת בבירור לאחרשֶׁל הַכְּלָיוֹתהַשׁתָלָה. זה תועד לפני שנים על ידי הערכת תגובות הדופק לתמרון Valsalva ויחס הנשיפה/שאיפה ולאחרונה באמצעות אנליזת הספקטרלי ההספק של אות הדופק [1•, 5, 6, 15, 42]. בקרת Baroreflex של קצב הלב, כפי שהוערכה על ידי טכניקת תא הצוואר, השתפרה משמעותית גם ב-9 החולים האורמיים שבדקנו 3 חודשים לאחרהשתלת כליה(איור 2) [33]. פוטנציאל דומה זוהה על ידי חוקרים אחרים באמצעות טכניקת עירוי תרופות vasoactive [1•]. בדומה לבארורפלקס העורקי, רפלקס הלב-ריאה עובר שיפור משמעותי לאחרהשתלת כליה. מצאנו שהעלייה בתנגודת כלי הדם האמה, נוראפינפרין ורידי בפלסמה ופעילות רנין בפלזמה שנגרמה על ידי נטרול קולטן לב-ריאה הנגרמת על ידי מידה קלה של לחץ שלילי בפלג הגוף התחתון, התחזקה משמעותית לאחרהשתלת כליהתגובות הרפלקס הופכות כמעט בלתי ניתנות להבחנה מאלו הנראות אצל אנשים חמושים [33].

שימוש בנוראפינפרין פלזמה ורידי כסמן לדחף אדרנרגי, אנו ואחרים מצאנו ירידה משמעותית בעקבותהשתלת כליה[1•, 2•, 33]. זה היה גם המקרה כאשר נעשה שימוש בהדמיית 123metaiodobenzoguanidine [42]. עם זאת, שיטות אחרות להערכת תפקוד סימפטי לא תמכו בנטרול הנוירו-אדרנרגי שנראה בהמשךהשתלת כליהעם השיטות הללו. זה היה נכון במיוחד עבור תוצאות המחקרים המבוססים על מיקרונוירוגרפיה קלינית, שלא הצליחו להוכיח השפעות סימפטואינביטוריות משמעותיות שלהשתלת כליה[20]. ממצא זה קשור ככל הנראה לעירור הסימפתי הנגרם על ידי ציקלוספורין, טקרולימוס או תרופות מדכאות חיסוניות אחרות הניתנות כדי למנועכִּליָהדחיית allograft [43, 44]. שמירה של הכליות הילידות חולות היא סיבה נוספת לסימפטואקסציטציה, והסרה כירורגית של הכליות המקומיות בשילוב עםהשתלת כליהעשוי לאפשר נורמליזציה כמעט מלאה של תפקוד קרדיווסקולרי סימפטי [20]. ממצא זה מצביע על כך שאותות הנובעים מהכליות המקומיות המפעילים את מערכת העצבים המרכזית עשויים להסוות את ההשפעות המעכבות הסימפתוניות האמיתיות שלהשתלת כליהבחולים אורמיים [45].

CISTANCHE ישפר אי ספיקת כליות/כליות

השפעות של דנרבציה כלייתית על שינויים אוטונומיים הקשורים לאי ספיקת כליותמחקרים קליניים אחרונים הראו כי אבלציה דו-צדדית של ה-שֶׁל הַכְּלָיוֹתעצבים עשויים לגרום ליתרונות מתמשכים עבורתפקוד כליותבחולים עם כרונימחלת כליות[46•, 47]. הפחתה ניכרת בתנועת העצבים הסימפתטיים בשרירים ובשחרור הנוראפינפרין בכל הגוף נראתה גם במצב זה [22]. אין מידע זמין לגבי ההשפעה שלשֶׁל הַכְּלָיוֹתדנרבציה על השליטה הקרדיווסקולרית הפאראסימפתטית, אם כי התצפית שלא נצפו שינויים ברורים בקצב הלב לאחרשֶׁל הַכְּלָיוֹתדנרבציה [22, 46•, 47, 48] מדברת נגד השפעה עיקרית של ההליך על ויסות הלב. באופן דומה, לא דווח על תצפית על ההשפעה שלשֶׁל הַכְּלָיוֹתדנרבציה על שליטה קרדיווסקולרית רפלקסית בחולים עם כרונימחלת כליות,למרות שדווח על שיפור בבקרת הברורפלקס של תעבורת העצבים הסימפתטיים בחולים עם יתר לחץ דם עמיד ושמור.תפקוד כליות [49].

מסקנות

סקירה זו מעלה שאלה שיש לקדם, כלומר מדוע עלינו להעריך ולהגדיר את הפרופיל הקרדיו-וסקולרי האוטונומי בחולים עם מחלות כרוניותמחלת כליות.התשובה מבוססת על ראיות לכך שלתפקוד אוטונומי יש רלוונטיות פרוגנוסטית עצמאית בחולים אלו. זה הוכח עבור נוראדרנלין פלזמה ורידי, כאשר רמות גבוהות במחזור של הנוירוטרנסמיטר האדרנרגי הזה (ולכן כנראה רמות גבוהות יותר של הפעלה סימפטית) היו קשורות לשיעור הישרדות נמוך יותר, אפילו לאחר שהנתונים הותאמו למבלבלים [50]. זה הוכח גם עבור חריגות ב-24-h אנליזה ספקטרלית של קצב הלב, רמות גבוהות יותר של שונות בקצב הלב קשורות לסיכון מוגבר לפתח הפרעות קצב לב מסכנות חיים ומוות פתאומי בחולים אורמיים [51, 52 ]. לפיכך, הערכה של הפרופילים הקרדיו-וסקולריים האוטונומיים של חולים עם כרונימחלת כליותמספק מידע שימושי להערכת הסיכון הקרדיווסקולרי האישי שלהם ובכך להגדרת ההתערבות הטיפולית המתאימה ביותר.