קשר בין רמות אינטרלויקין-6 עם תחלואה ותמותה בחולים עם מחלת הקורונה 2019 (COVD-19) Ⅱ

תוצאות

דמוגרפיה, מאפיינים קליניים וממצאי מעבדה: סך של 66 חולים שאובחנו עם נגיף קורונה נכללו במחקר זה. הגיל החציוני היה 63 שנים (טווח 31-92 שנים). בסך הכל 31 מטופלים היו נשים (47.0%). עד 9 באפריל 2020, 56 חולים שוחררו, 8 חולים מתו ו-2 חולים המשיכו באשפוז. משך האשפוז היה 32 (טווח 21-43) ימים. טבלה 1 מראה שכללו מחלות נלוות נפוצותלַחַץ יֶתֶר(24 חולים, 36.4%),סוכרת(14 חולים, 21.2%), ומחלת לב וכלי דם(11 חולים, 16.7%). היו 3 מקרים בינוניים.46 חמורים ו-17 מקרים קריטיים. החולים סווגו לקבוצות גבוהות ונורמליות בהתאם לטווח התקין של ריכוזי IL-6 בסרום (<10 pg/mL). The median serum l-6 concentration in the elevated group was 30.00 pg/mL, while that in the normal group was 1.77 pg/mL. Compared with patients with normal serum IL-6 levels, patients with elevated serum IL-6 levels were older and the proportion of המקרים הקריטיים היו גבוהים משמעותית. המרווח מההתחלה ועד האשפוז בקבוצה המוגבהת היה קצר משמעותית מזה שבקבוצה הרגילה. בעוד שלא נמצא הבדל באשפוז בין 2 הקבוצות. היו יותר חולים בקבוצה המוגבהת עם היסטוריה של מחלות כלי דם במוח מאשר בקבוצה הרגילה. הדופק הנמוך ביותרריווי חמצן (SpO,) תועד במהלך האשפוז בקבוצה המוגבהת היה נמוך משמעותית מזה שבקבוצה הרגילה. בממצאי המעבדה בכניסה, ספירת הטסיות ירדה באופן משמעותי, בעוד שריכוזי הקראטינין, cTnl, פרוקלציטונין וחלבון C-reactive בנסיוב עלו באופן משמעותי בחולים עם רמות I-6 מוגברות, בהשוואה לאלו בחולים עם רמות IL-6 רגילות.

לחץ כדי לקבל מידע נוסף

מתאם ביןריכוזי סרום I-6ומשתנים נוספים: כפי שהוכח על ידי המתאם של Spearman (טבלה 2), ריכוזי IL-6 בסרום היו בקורלציה חיובית עם גיל, אוריאה, קריאטינין, cTnNT-proBNP, C-reactive protein ו-procalcitonin. מתאמים חיוביים עם lL-6 נמצאו גם עבור ספירת תאי דם לבנים וספירת נויטרופילים. בנוסף,ריכוזי IL-6 בסרוםנמצאו בקורלציה שלילית עם ה-SpO הנמוך ביותר, שתועדו במהלך אשפוז, ספירת לימפוציטים וספירת טסיות דם. סיבוכים ותוצאות בחולים עם רמות I-6 שונות בנסיוב: כמתואר בטבלה 3 נצפו תוצאות גרועות יותר ושכיחות גבוהה יותר של סיבוכים בחולים עם רמות גבוהות של IL-6 בסרום בהשוואה לאלו שבקבוצה הרגילה סיבוכים, כולל פגיעה לבבית חריפה, אי ספיקת לב ו-ARDS, התרחשו בשכיחות גבוהה יותר בחולים עם רמות IL-6 מוגברות מאשר באלה עם רמות נורמליות. בהשוואה לקבוצה הרגילה, השכיחות של מקרים קריטיים ומקרי מוות בקבוצה המוגבה הייתה גבוהה יותר באופן משמעותי, ויותר חולים בקבוצה המוגבה קיבלו הנשמה מכנית. הזמן החציוני למוות היה 3(1-37) ימים לאחר זיהוי של רמות IL-6 בסרום במקרים המתים. ערך חזוי של ריכוזי סרום I-6 לתוצאות: ניתוח רגרסיה לוגיסטית עבור קשרים בין רמות IL-6 בסרום ותוצאות מוצג בטבלה 4. ניתוח חד-משתני (דגם 1) גילה שסרום -6 רמות היו קשורות למחלות קשות ולתמותה. לאחר התאמה לגיל ולמין. מחלות נלוות ופרוקלציטונין (דגם 4), רמות IL-6 בסרום עדיין היו קשורות באופן עצמאי למחלה קריטית. במודלים של רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית (מודלים 2 עד 4), לאחר גיל, מין, מחלות נלוות ורמות פרוקלציטונין הותאמו באופן היררכי וסרוםריכוז IL-6נשאר מנבא עצמאי לתוצאה קטלנית. לעומת זאת, לא נמצא קשר משמעותי עם חומרת המחלה או תוצאה לחלבון C-reactive, סמן דלקת קלאסי שנקבע באופן שגרתי. הערך החזוי של ריכוזי IL-6 בסרום לתוצאה קטלנית הוערך עוד יותר באמצעות עקומת ROC (איור 1). לאחר אופטימיזציה, הסף של ריכוזי IL-6 בסרום לניבוי מוות היה 26.{{10}}9 pg/mL, עם רגישות של 87.5% וסגוליות של 77.6%(אזור מתחת העקומה 0.887.95% CI0.767-1.000.P<0.001)

דִיוּן

המחקר הנוכחי ממחיש את המתאמים בין רמות IL-6 בסרום, סיבוכים ותוצאות בחולים עםCOVID-19. אנו מדווחים על 3 ממצאים עיקריים במחקר זה. ראשית, לחולים עם רמות גבוהות של IL-6 בסרום הייתה שכיחות גבוהה יותר של מחלות קריטיות, סיבוכים כולל פציעת לב ו-ARDS, שימוש בהנשמה מכנית ותוצאות קטלניות. שנית, ריכוז IL-6 בסרום נמצא בקורלציה חיובית עם סמנים ביולוגיים לפציעות לב וכליות. שלישית, ריכוז מוגבר של -6 בנסיוב היה מנבא בלתי תלוי של נתונים! תוצאה בחולים עם COVID-19. במחקר הנוכחי, רמות גבוהות של IL-6 בסרום היו קשורות לירידה בריווי החמצן, עלייה בחומרת המחלה ושימוש תכוף באוורור מכני. המצביע על כך שסרום IL-6 עשוי לשקף את חומרת הדלקת והנגעים בריאות ויכול להיות בעל ערך ניבוי בחולים עם COVID-19. היו מספר גורמים מבלבלים הקשורים לרמות IL-6 בסרום אשר עשויים להשפיע על חומרת המחלה ועל תוצאותיה כגון גיל וזיהום חיידקי. במחקר הנוכחי נצפה קשר הדוק בין רמות IL-6 בסרום לגיל, וקשר דומה דווח בעבר בחולים ללא מחלה זיהומית (20), המעיד על קשר אפשרי בין גיל ודלקת. בנוסף, רמות IL-6 בנסיוב עולות עשויות להיות קשורות לזיהומים חיידקיים. מחקר קודם על דלקת ריאות חשף קשר בין זיהום חיידקי ורמות IL-6 מוגברות בסרום (21). הנתונים שלנו הראו גם מתאמים חיוביים מובהקים בין רמות I-6 בסרום ומדדים של זיהום חיידקי, כגון ספירת נויטרופילים ופרוקלציטונין.

כדי להעריך את הערך החזוי העצמאי של IL-6, גיל ורמות פרוקלציטונין

הותאמו באמצעות רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. התוצאות הראו שריכוז I-6 בסרום היה קשור באופן בלתי תלוי למחלות קשות והיה מנבא בלתי תלוי לתוצאות קטלניות. רמות IL-6 בסרום עשויות להיות קשורות גם לסיבוכים הקשורים ל-COVID-19. הנתונים שלנו הראו מתאמים חיוביים מובהקים עם ofIL-6 עם מספר סמנים ביולוגיים לתפקוד כליות ופגיעה לבבית, כגון אוריאה, קריאטינין, cTnl ו-NT-proBNPA המתוארים בטבלה 3, השכיחות של מספר סיבוכים, כגון ARDS, פגיעה חריפה בלב. ואי ספיקת לב היו גבוהים משמעותית בחולים עם רמות גבוהות של IL-6 בסרום מאשר באלה עם ריכוזי l-6 נורמליים. פציעות לב ב-COVID-19 עשויות להיגרם מכמה גורמים, כגון פלישת וירוסים ודלקת מערכתית. דווח כי אתרי הפלישה של SARS-coronavirusSARS-CoV) תואמים את נוכחותו של אנזים הממיר אנגיוטנסין 2(ACE2)(22), אשר מתבטא בשפע בריאות ובמעי הדק (23).ACE2 מתבטא גם הוא. באנדותל ובשרירים החלקים של כלי הדם בלב(24).SARS.CoV RNA זוהה בלבבות אנושיים מנותחים שהתקבלו מחולים שנדבקו ב-SARS-CoV, ובלבבות נגועים אלו נצפתה חדירת מקרופאגים (25).

However, there is no histological evidence supporting the direct impairment of the SARS-CoV-2 on cardiomyocytes(26). Systemic infammation under pathophysiological conditions might also cause heart damage. It has been reported that some circulating cytokines, including IL-1,1L-4, 1L-6, 1L-8, and 1L-18which are related to inflammatory cardiac pathologies. are involved in cardiac dysfunction (27). Our results also found correlations between I-6 and cardiac injury or cardiac dysfunction, suggesting a possible role of inflammation in heart injury in COVID-19 patients. The optimal cutoff value of IL-6 for mortality prediction in the present study was 26.09 pg/which was similar to that reported in other studies. For instance,1L-6 >25 pg/mL was reported to be an important risk factor for severe COVID-19 and/or in-hospital mortality (28). Severe complications were more likely to occur in COVlD patients with IL-6 levels >32.1pg/mL מבוסס על אוכלוסיית מחקר של 140 חולים עם מחלות קלות עד קשות (29). בנוסף, IL-6 הוא סמן ביולוגי פוטנציאלי להתקדמות של COVID-19(30). נוגדנים חד-שבטיים המכוונים למסלול IL-6 שימשו בטיפול ב-COVID-19, שעשוי לחסום את הסערות הדלקתיות. לדוגמה. tocilizumab, נוגדן חד שבטי החוסם קולטנים של -6, הראה תוצאות קליניות מעודדות בטיפול בCOVID-19(7). זיהוי רמות IL-6 בסרום לאחר האשפוז צריך להיות הכרחי עבור חולים עם COVID-19, מה שעשוי לסייע בזיהוי חולים בסיכון גבוה ולספק הדרכה לטיפולים מווסתים את מערכת החיסון.

כמחקר רטרוספקטיבי על מחלות קשות 1-6 לא נקבע באופן שגרתי עבור כל החולים. רק חלק קטן מהחולים קיבל מדידות של IL-6 בשבוע הראשון לאחר האשפוז, ורוב המדידות לא בוצעו בקבלה. לניתוח נעשה שימוש ברמות I-6 בסרום שנקבעו בשבוע הראשון לאחר הקבלה. בנוסף, ציטוקינים חשובים אחרים המעורבים בדלקת מערכתית כגון lL-10 לא נקבעו בו-זמנית. לסיכום, בחולים עם COVID-19, רמות גבוהות של IL-6 בסרום היו קשורות למחלה קריטית. שימוש באוורור מכני, וסיבוכים כולל פציעת לב ו-ARDS. ריכוז בסרום היה מנבא בלתי תלוי לתוצאות קטלניות. ערך החיתוך האופטימלי של IL-6 עבור חיזוי תמותה היה 26.09 ננוגרם/מ"ל. המחקר שלנו מציע שזיהוי של רמות IL-6 בסרום לאחר האשפוז צריך להיות נחוץ בחולי COVID{10}}.

תודות עבודה זו נתמכה על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (מספרי מענק 8157045081900455).

ניגוד עניינים אין להכריז

הפניות

Huang C, Wang Y, Li X, et al. מאפיינים קליניים של מטופלים1.נגוע בנגיף הקורונה החדש של 2019 בווהאן, סין. Lancet.2020:395:497-506.

ארגון הבריאות העולמי (WHO). עדכון תפעולי שבועי על COVID-19-16 0באוקטובר 2020. זמין ב.הגישה ל-20 באוקטובר 2020.van den Brand JM, Haagmans BL, van Riel D, et al. הפתולוגיה והפתוגנזה של תסמונת נשימתית חריפה ושפעת ניסיונית במודלים של בעלי חיים. J CompPathol. 2014:151:83-112.Peiris JS, Chu CM, Cheng VC, et al. התקדמות קלינית ועומס ויראלי בהתפרצות קהילתית של דלקת ריאות SARS הקשורה לקורונה: מחקר פרוספקטיבי. אִזְמֵל. 2003;361:1767-72.

וונג CK, Lam CW, Wu AK, ועוד. ציטוקינים דלקתיים וכמוקינים בפלזמה בתסמונת נשימה חריפה חמורהClin Exp Immunol.2004:136:95-103.Jiang Y, Xu J, Zhou C, et al. אפיון פרופילי ציטוקינים/כימוקינים של תסמונת נשימתית חריפה חמורה. Am J Respir Crit Care Med.2005:171:850-7.

7. Fu B, Xu X, Wei H. מדוע tocilizumab יכול להיות טיפול יעיל ל-COVID-19 חמור? JTransl Med.2020:18: 164.Tsushima K, King LS, Aggarwal NR, et al. סקירת פציעת ריאות חריפה. Intern Med.2009:48:621-30.Netea MG, Balkwill F, Chonchol M, et al. מפה מנחה לדלקת. Nat Immunol.2017:18:826-31.Ridker PM. מחלבון c-reactive לאינטרלוקין-6 לאינטרלוקין-1: נע במעלה הזרם כדי לזהות מטרות חדשות להגנה על אטראו. Circ Res. 2016:118:145-56.van der Poll T, Keogh CV, Guirao X, et al. עכברים חסרי גן אינטרלוקין מראים הגנה לקויה מפני דלקת ריאות פנאומוקוקלית.J Infect Dis.1997:176:439-44.Landskron G,De la Fuente M, Thuwajit P, et al. דלקת כרונית וציטוקינים במיקרו-סביבה של הגידול. JImmunol Res.2014:2014:149185.Ridker PM,Everet BM, Thuren T,et al. טיפול אנטי דלקתי עם canakinumab למחלות טרשת עורקים. N Engl .Med. 2017:377:1119-3 1.