קשר בין GDF במחזור-15 לבין תוצאות קרדיו-כליות והשפעה של Canagliflozin: תוצאות מניסוי CANVAS
Mar 03, 2022
ניסוי ה-CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) הראה כי מעכב הנתרן-גלוקוז קוטרנספורטר 2 (SGLT2) canagliflozin הפחית את הסיכון לאשפוז לאי ספיקת לב (HF) והאט את ההתקדמות שלתפקוד כליותירידה בחולים עם סוכרת מסוג 2 בסיכון קרדיווסקולרי גבוה.1 המנגנונים הבסיסיים להשפעות אלו אינם מובנים לחלוטין. מספר מנגנונים נחשבים כמעורבים, כולל שחזור של משוב טובולוגלומרולרי, הפחתות בלחץ הדם ושיפורים בתפקוד כלי הדם המובילים להפחתת עומס לאחר, כמו גם הפחתות ברמות הלב והכִּליָהדלקת ופיברוזיס.2-7
CISTANCHE ישפר אי ספיקת כליות/כליות
גורם בידול גדילה-15 (GDF-15) הוא ציטוקין המושרה על ידי סטרס המשתחרר בתגובה לפציעה או ללחץ חמצוני באיברים שונים והוא חבר בגורם הגדילה המשתנה-משפחת העל.8 GDF{{5 }} משתחרר בקרדיומיוציטים ובתאים של צינור האיסוף.8,9 רמות GDF-15 גבוהות יותר במחזורים המערכתיים נצפו בחולים עם סוכרת מסוג 2, כרוניתמחלת כליות,ו-HF או מחלות לב וכלי דם אחרות.8,10-14 מחקרים תצפיתיים הראו גם ש-GDF מוגבר-15 קשור לסיכון גבוה יותר לפתח HF ואי ספיקת כליותבחולים עם סוכרת מסוג 2 עם או בלי כרוניתמחלת כליות.8,15,16 מחקר רנדומיזציה מנדלאני הציע כי GDF-15 עשוי להיות מעורב סיבתי בהתקדמות מחלות לב וכלי דם.17 בנוסף, בעכברי GDF-15 סוכרתיים מסוג 2, ביטוי SGLT2 ב- הצינורית הפרוקסימלית מופחתת, מה שמצביע על אינטראקציה אפשרית בין SGLT2 ל-GDF-15.18 בניתוח פוסט-הוק זה של ניסוי CANVAS, הערכנו תחילה אם רמות GDF-15 בפלזמה קשורות לקרדיווסקולרי ראשוני, HF , וכִּליָהתוצאות. שנית, חקרנו את ההשפעה של טיפול בקנאגליפלוזין על רמות GDF-15 והאם GDF-15 בפלזמה הבסיסית או שינויים מוקדמים ב-GDF-15 תיווכו את ההשפעה המיטיבה הנצפית של קנאגליפלוזין על לב וכלי דם, HF וכִּליָהתוצאות.
מילות מפתח:canagliflozin; GDF-15; תוצאות כליות וקרדיווסקולריות; מעכב SGLT2; תפקוד כליות;
שיטות
מטופלים ועיצוב מחקרלניתוח פוסט-הוק זה, השתמשנו בדגימות פלזמה מאוחסנות שהתקבלו במהלך ניסוי CANVAS. התכנון, התוצאות והתוצאות של ניסוי זה פורסמו בעבר.1 בקצרה, ניסוי CANVAS היה מחקר אקראי, מבוקר פלצבו, כפול סמיות, רב-מרכזי, שהעריך את ההשפעה של קנאגליפלוזין על לב וכלי דם,שֶׁל הַכְּלָיוֹת,תוצאות בטיחות ויעילות בחולים עם סוכרת מסוג 2 עם היסטוריה של מחלות לב וכלי דם או סמני סיכון קרדיווסקולריים מרובים. במהלך הניסוי אוחסנו דגימות דם ושתן לצורך מחקר סמנים ביולוגיים. המשתתפים המתאימים להכללה חולקו באופן אקראי ביחס של 1:1:1 לטיפול ב-100 מ"ג קנאגליפלוזין, 300 מ"ג קנאגליפלוזין או פלצבו. בסך הכל, נרשמו 4330 משתתפים מ-24 מדינות עם סוכרת מסוג 2. המשפט התנהל על פי עקרונות הצהרת הלסינקי ואושר על ידי הרשויות הרגולטוריות וועדות האתיקה הנדרשות. כל המשתתפים סיפקו הסכמה מדעת בכתב. הניסוי רשום ב-ClinicalTr ials.gov (מזהה NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >תרופה אחת להורדת לחץ דם, מעשן כרגע, מיקרו-או מאקרואלבומינוריה, או רמת כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה של<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 מ"ל/דקה לכל 1.73 מ"ר ועומדים בקריטריונים אחרים להכללה.
הערכת סמנים ביולוגייםדגימות פלזמה מאוחסנות בדם שהושגו במהלך ניסוי ה-CANVAS בקו הבסיס ובשבועות 52, 156 ו-312, שימשו למדידת GDF-15 באמצעות בדיקת האלקטרוכימילומיננסנציה החיסונית של Elecsys GDF-15 (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, שוויץ). כל מדידות ה-GDF-15 התרחשו בין 27 בפברואר 2019 ל-8 באוגוסט 2019. סך של 405 דגימות נמדדו בשני עותקים כדי להעריך את שונות המדידה. מקדם השונות של כפילויות אלה היה<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
תוצאותהתוצאה הקרדיווסקולרית הוגדרה כמכלול של אוטם שריר הלב לא קטלני, שבץ לא קטלני או מוות המיוחס לגורם קרדיווסקולרי. תוצאת HF הוגדרה כאשפוז עבור HF, כולל נבדקים עם HF בתחילת המחקר. המרוכבכִּליָההתוצאה הוגדרה כירידה מתמשכת של 40 אחוז של eGFR, שלב סופימחלת כליות(מוגדר כ-eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">השתלת כליה) אושֶׁל הַכְּלָיוֹתמוות. נקודות קצה אלו נשפטו על ידי ועדת שיפוט בלתי תלויה תוך שימוש בהגדרות נקודת קצה מוגדרות מראש וקפדניות.
CISTANCHE ישפר זיהום בכליות/כליות
ניתוח סטטיסטימשתנים רציפים עם התפלגויות נורמליות דווחו כאמצעים עם SDs. משתני בסיס עם התפלגות מוטות דווחו כחציונים עם טווח בין-רבעוני. משתנים עם התפלגות מוטות הועברו טרנספורמציה לוגריתמית טבעית לפני הניתוח. משתנים בסדרים קטגוריים דווחו באחוזים. יחסי הסיכון להכפלה ב-GDF הבסיסי-15 נאמדו באמצעות רגרסיה של פרופורציית Cox רב משתנים. בנוסף, רמות הבסיס של GDF-15 סווגו לרבעונים, ויחס הסיכון (HR) בכל רבעון נאמד תוך שימוש ברבעון הראשון כנקודת התייחסות משותפת. נבנו ארבעה מודלים עוקבים, שכל אחד מהם הוסיף משתנים שונים כדי להעריך את ההשפעה של תוספת שלב של משתנים על הקשר בין GDF-15 לתוצאות. במודל הראשון נכללו גיל, מין, גזע והקצאת טיפול אקראית (קנאגליפלוזין או פלצבו). במודל השני, נוספו היסטוריה של מחלות לב וכלי דם (כן או לא), המוגלובין A1c, לחץ דם סיסטולי ודיאסטולי, אינדקס מסת גוף וכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה. המודל השלישי הציג eGFR (מחושב עם שינוי התזונה במחלת כליותנוסחה) ובמודל הסופי, יחס אלבומין-קריאטינין (UACR) השתן טבעי שעבר טרנספורמציה ביומן התווסף למשתנים הנ"ל. המודל המותאם במלואו שימש גם להערכת HRs של הקשר בין GDF 15 לתוצאות בתת-קבוצות המוגדרות על ידי הקצאת טיפול אקראית, גיל בסיס, מין, eGFR, UACR והיסטוריה של מחלות לב וכלי דם. הערכנו סטטיסטיקות C כדי להעריך את יכולת ההבחנה של GDF-15.
מעט חולים (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">כִּליָהתוצאות לפי GFD בסיסי-15 נחקרו במודלים של רגרסיה פרופורציונלית של Cox. מונחי אינטראקציות בין קבוצת GDF-15 פלזמה והקצאת טיפול אקראית הותאמו במודלים רלוונטיים של Cox כדי לבדוק הטרוגניות. ההשפעה של קנאגליפלוזין לעומת פלצבו על ריכוזי GDF-15 לאורך זמן הוערכה על ידי חישוב ההבדל בין הקבוצות בשינוי מקו הבסיס ב-GDF-15 באמצעות מודלים של השפעות מעורבות ליניאריות. המודלים כללו הקצאת טיפול וזמן כגורמים, מונח אינטראקציה בין הקצאת טיפול לזמן, והותאמו לערך GDF-15 הבסיסי וטווח האינטראקציה בין זמן לערך GDF-15 בסיסי. ההנחה הייתה שמטריצת השונות-שיתופיות אינה מובנית (כלומר, תלויה בנתונים בלבד). ניתוחי תת-קבוצות לפי קו בסיס (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
עבור כל תוצאה, סיפקנו גם הערכה תיאורית של אחוז השפעת הטיפול האקראי שהוסר עם התאמה לשינוי ברמות הסמנים הביולוגיים בפלזמה, כפי שנעשה בעבר בניסוי CANVAS.19 עבור כל תוצאה, אחוז השפעת הטיפול שהוסבר היה מבוטא באמצעות המשוואה: 100 אחוז ×([HR−HRadjusted]/[HR−1]). כל הניתוחים בוצעו ב-SAS, גרסה 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, ארה"ב), ו-Stata, גרסה 16.1 (StataCorp College Station, TX, ארה"ב).
תוצאות
אוכלוסיית המחקרבסך הכל, ל-3549 (82.0 אחוזים) מתוך 4330 המשתתפים בניסוי CANVAS הייתה פלזמה זמינה בתחילת המחקר. מאפייני הבסיס של משתתפים אלה מוצגים בטבלה 1. מאפייני הבסיס הותאמו היטב בין קבוצות אקראיות והיו מייצגים את כלל אוכלוסיית הניסוי. בסך הכל, הגיל הממוצע של האוכלוסייה היה 62.8 שנים, 33.1 אחוזים היו נשים, 13.3 אחוזים היו עם היסטוריה של HF, 59.5 אחוזים היו עם היסטוריה של מחלות לב וכלי דם, מדד מסת הגוף הממוצע היה 32.7, המוגלובין A1c הממוצע היה 65.7 ממול/מול ( 8.2 אחוזים), משך הסוכרת הממוצע היה 13.5 שנים, ה-eGFR הממוצע היה 77.0 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר, ורמת ה-GDF החציונית -15 הייתה 1774 pg/mL בתחילת המחקר. מקדמי המתאם של Pearson הראו מתאמים חלשים בדרך כלל בין ערכי GDF-15 הבסיסיים וסמני סיכון קרדיווסקולריים, למעט eGFR, UACR וגיל הבסיסי (איור S1).
קשר של GDF הבסיסי-15 עם תוצאי תמותה קרדיווסקולריים, HF, כליות ותמותה מכל סיבהעקבו אחר המשתתפים במשך חציון של 6.1 שנים (טווח בין-רבעוני, 5.8 עד 6.3). במהלך המעקב, 555 (15.6 אחוז), 129 (3.6 אחוז) ו-137 (3.9 אחוז) משתתפים חוו קרדיווסקולריים, HF ו-כִּליָהתוצאות, בהתאמה. רגרסיה פרופורציונלית בסיכון Cox עם התאמה לדמוגרפיה של המטופל וטיפול אקראי הראו שכל הכפלה ב-GDF-15 קשורה באופן מובהק למחלות לב וכלי דם, HF וכִּליָהתוצאות (טבלה 2). קשרים אלה נותרו מובהקים סטטיסטית לאחר התאמה נוספת עבור סמני סיכון, כולל eGFR ו-UACR, עם HRs תואם להכפלת GDF הבסיסית-15 במודל המותאם במלואו של 1.2 (95% CI, 1.0‒ 1.3; P=0.01), 1.5 (95 אחוז CI, 1.2‒2.0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">כִּליָהתוצאות, בהתאמה (טבלה 2). תוצאות דומות התקבלו בניתוחי תת-קבוצות לפי הקצאת טיפול, גיל, מין, UACR, eGFR והיסטוריה של מחלות לב וכלי דם עבור הלב וכלי הדם, HF, וכִּליָהתוצאות (איור 1). כאשר הבסיס של GDF-15 נותח כמשתנה קטגורי, הרבעון הגבוה ביותר של GDF-15 היה קשור לסיכון מוגבר של 2- ופי 3- של HF וכִּליָהתוצאות, בהתאמה, במודל המותאם במלואו (טבלה 2). בניתוח נוסף, ראינו שכל הכפלה של GDF-15 קשורה לתמותה מכל הסיבות עם HR מקביל של 1.3 (95 אחוז CI, 1.1‒1.5) במודל המותאם במלואו עם תוצאות דומות עבור תת-קבוצות (טבלה S1 ואיור S2). הערכה של סטטיסטיקת C של המודלים עבור כל תוצאה הראתה ביצועים פרוגנוסטיים בינוניים עד טובים (טבלה S2).
השפעת Canagliflozin על תוצאות קרדיווסקולריות, HF וכליות לפי רמות GDF בפלזמה בסיסיות-15בקבוצה זו של משתתפי CANVAS עם ריכוזי GDF-15 זמינים, קנאגליפלוזין הפחית את הסיכון ל-כִּליָהתוצאה ב-44 אחוזים (HR, 0.56 [95% CI, 0.40‒0.79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">כִּליָה outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; איור 2).
השפעת Canagliflozin על פלזמה GDF-15 בקבוצת הפלצבו, GDF-15הריכוזים גדלו עם הזמן (איור 3). קנאגליפלוזין הפחית את העלייה הזו, וכתוצאה מכך הבדל ממוצע קטן בריבועים ב-GDF-15 של −3.4 אחוז (95 אחוז CI, −6.5 אחוז עד −0.3 אחוז ; P{{1{{ 32}}}}.032) לאחר 3 שנים ו-7.1 אחוזים (95 אחוזים CI, −11.6 אחוזים עד −2.4 אחוזים; P=0.004) לאחר 6 שנים (איור 3). ההבדל הממוצע בריבועים הנמוכים ביותר במהלך המעקב בין קנאגליפלוזין לפלסבו, בהתחשב בכל המדידות, היה -3.7% (95% CI, -6.3% עד -1.0%; P=0.007). ההשפעה של קנאגליפלוזין בהשוואה לפלצבו על ההבדל בשעות נוספות של GDF-15 הייתה עקבית בתת-קבוצות שהוגדרו על ידי UACR בסיסי<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
השיעור של השפעת הטיפול המוסברת על ידי שינוי ב-GDF-15ניתוח של שיעור השפעות הטיפול על הלב וכלי הדם, HF, וכִּליָהתוצאות, מוסברות על ידי השינוי בסמנים הביולוגיים של פלזמה, הוכיחו ששינויים ב-GDF{{0}} לא הסבירו את ההשפעות של קנאגליפלוזין על תוצאות אלו (שיעור ההשפעה מוסבר 0.1 אחוז, 2.3 אחוז ו-2.3 אחוז עבור הלב וכלי הדם, HF, וכִּליָהתוצאות, בהתאמה).
דִיוּןGDF במחזור-15 הוא סמן של דלקת ופגיעה תאית ומוגבר בחולים עם סוכרת מסוג 2, כרוניתמחלת כליות, ו HF. בניתוח פוסט-הוק זה מניסוי CANVAS, אנו מראים כי בחולים עם סוכרת מסוג 2 בסיכון קרדיווסקולרי גבוה, רמות מוגברות של GDF במחזור הדם-15 קשורות לקרדיווסקולרי, HF ו-כִּליָהתוצאות. כמו כן, הוכחנו כי קנאגליפלוזין הפחית את העלייה ב-GDF-15 לאורך זמן, אם כי לא ניתן היה להסביר את שיעור ההשפעה המגנה של קנאגליפלוזין על 3 התוצאות שנקבעו מראש על ידי הירידה המתונה ב-GDF-15 שנצפתה. מחקרים קודמים כבר בדקו את הקשר בין GDF-15 לקרדיווסקולרי וכִּליָהתוצאות בחולים עם סוכרת מסוג 2 עם או בלימחלת כליות.8,16 אנו מאשרים ומרחיבים את הממצאים הללו לאוכלוסיה גדולה והטרוגנית של חולים ממוצא אתני שונים עם סוכרת מסוג 2 בסיכון קרדיווסקולרי גבוה, אשר טופלו על פי הנחיות עכשוויות. כמו כן, הראינו כי הקשרים הללו היו עקביים בין תת-קבוצות חולים שונות המוגדרות על ידי פרמטרים דמוגרפיים וקליניים בסיסיים של מעבדה. ההשוואה של התוצאות שלנו לממצאים קודמים באוכלוסיות שונות מדגישה את הערך הפרוגנוסטי של GDF הבסיסי-15 לבעיות לבכִּליָהתוצאות.
מחקר ניסיוני קודם במודל של עכברי סוכרת נוק-אאוט של GDF-15 דיווח על הגליקוזוריה מוגברת בגלל ירידה בביטוי SGLT2 צינורי, מה שמצביע על כך שברמות GDF-15 נמוכות, פעילות SGLT2 עשויה להיות מופחתת.18 כדי להעריך אם לממצאים הניסויים הללו יש השלכות טיפוליות, הערכנו את ההשפעה של קנאגליפלוזין על פי רמות GDF-15 הבסיסיות וצפינו בהשפעות עקביות של קנאגליפלוזין על קרדיווסקולריות, HF וכִּליָהתוצאות, ללא קשר לרמות הבסיס של GDF-15. בעוד שהפחתות הסיכון היחסיות היו עקביות, היתרונות המוחלטים של קנאגליפלוזין במניעת לב וכלי דם, HF וכִּליָההתוצאות היו גבוהות יותר בשליש הגבוה ביותר של רמות GDF-15 הבסיסיות בגלל הסיכון המוחלט הגבוה יותר בקרב משתתפים אלה.
המנגנונים המסבירים כיצד מעכבי SGLT2 מפחיתים קרדיווסקולריים וכִּליָהאירועים הוא תחום בעל עניין מחקרי רב. כסמן כללי למתח דלקתי ופציעה ברקמות, מעניין שרמות GDF-15 הופחתו במידה מתונה על ידי קנאגליפלוזין. השפעות אלו התגלו לאחר 3 שנות טיפול והיו עקביות בחולים עם שמירה על פגמיםתפקוד כליות. תוצאות אלו מנוגדות למחקר קודם של אמפאגליפלוזין, שדיווח כי אמפגליפלוזין העלה את רמות ה-GDF-15.20 עם זאת, ישנם הבדלים חשובים בין הניסוי שלנו למחקר האמפגליפלוזין. ראשית, המחקר שלנו היה הרבה יותר גדול, כלל 3549 חולים בהשוואה ל-72 בלבד במחקר הקודם. בנוסף, השוו את ההשפעה של canagliflozin עם פלצבו, בעוד שהמחקר הקודם לא כלל קבוצת ביקורת. למרות שקנאגליפלוזין הפחית באופן צנוע את ה-GDF-15, התאמת השפעת הטיפול של קנאגליפלוזין לשינויים ב-GDF-15 הוכיחה ש-GDF-15 לא הסביר את ההשפעה המגנה של קנאגליפלוזין על לב וכלי דם, HF וכִּליָהתוצאות. לפיכך, למרות ש-GDF-15 הוא סמן פרוגנוסטי, לא סביר שההשפעות המועילות של קנאגליפלוזין יהיו מתווך דרך מסלולים מולקולריים המיוצגים על ידי GDF-15.
CISTANCHE ישפר מחלת כליות/כליות
מסלולי האיתות במורד הזרם לאופן שבו GDF-15 משויך לקרדיווסקולרי וכִּליָההתוצאות לא מובנות לחלוטין, אך מניחים שההשפעה עשויה להיות מתווך על ידי מסלולים שונים, כגון קולטן נוירוטרופי שמקורו בתאי גליה, סינתאז תחמוצת חנקן אנדותל, SMAD 2 ו-7, ופקטור גרעיני-קאפה B.21 -23 מחקרים מסוימים מצביעים על כך ש-GDF-15 משתחרר בסביבה של נזק ועשוי למלא תפקיד מונע באמצעות הפחתה של פיברוזיס בין-סטיציאליכליותומונע היפרטרופיה ומפחית היווצרות נגעים לבביים.23–27 לא ברור אם העלייה ב-GDF במחזור הדם-15 במחלות שונות היא תגובה לפגיעה כדי למנוע נזק נוסף או מסמנת כשל בהגנה על הלב וכִּליָה.GDF-15 מוגבר במחלות כרוניות שונות כולל סוכרת, סרטן, מחלות לב וכלי דם ומחלות אוטואימוניות, מה שמצביע על כך שהוא מעורב בפתופיזיולוגיה של מחלות מרובות.10,28-31 מכיוון ש-GDF-15 מוגבר במגוון מחלות, התועלת הקלינית של GDF-15 כסמן אבחנתי מוגבלת. עם זאת, הוכח כי GDF-15 מנבא נקודות קצה קליניות במחלות שונות אלו, הממחיש את התועלת שלו כסמן סיכון פרוגנוסטי.
למחקר הזה יש כמה מגבלות. ראשית, מכיוון שהתכנון של המחקר היה פוסט-הוק, לא ניתן להסיק סיבתיות בין GDF-15 לבין התוצאות. סביר להניח, כפי שהוצג בניתוחי התיווך, ש-GDF-15 משקף מסלולים מולקולריים אחרים שמתווכים השפעות למניעת קרדיווסקולריות, HF וכִּליָהאירועים. שנית, למרות שמדדנו דגימות שהתקבלו במהלך ניסוי קליני רב-מרכזי גדול, ניתן ליישם את התוצאות רק על מטופלים בעלי מאפיינים דומים לקבוצת ניסוי CANVAS. עם זאת, העקביות בניתוחי תת-קבוצות וממצאים עקביים בספרות תומכים בהכללה של GDF-15 כסמן סיכון לקרדיווסקולרי, HF ו-כִּליָהתוצאות. לבסוף, ההחלשה ב-GDF-15 בקבוצת הקנאגליפלוזין בהשוואה לקבוצת הפלצבו לאחר 3 שנות מעקב עשויה להיות תוצאה של שיפור במצב המחלה ולא מהשפעה טיפולית של קנאגליפלוזין. לסיכום, אנו מאשרים את הקשר הפרוגנוסטי של GDF-15 עם לב וכלי דם, HF וכִּליָהתוצאות בחולים עם סוכרת מסוג 2 ומחלות לב וכלי דם מבוססות או שהיו בסיכון קרדיווסקולרי גבוה. בנוסף, טיפול ב-canagliflozin הפחית את העליות של GDF-15 לאורך זמן. השפעה זו הייתה עקבית בתת קבוצות אשפוז, אך לא הסבירה את ההשפעה המגנה של קנאגליפלוזין על קרדיווסקולריות, HF אוכִּליָהתוצאות.
