ASH1L Haploinsufficiency גורם לפנוטיפים דמויי אוטיזם בעכברים ומקשר בין גן קולטן Eph להפרעת ספקטרום האוטיזם
Mar 23, 2022
joanna.jia@wecistanche.com/ וואטסאפ: 008618081934791
יוז יאן, מיאומיאו טיאן, מנג לי, וויי שיונג, שיגואו ליו, ג'י-סונג גואן
מבוא
מתילציה קבוצתית של חלבונים משמשת כמנגנון גנטי לכאורה הממלא תפקיד חשוב בביטוי והשתקה של גנים, התמיינות תאים וכתם גנים. היסטון מתיל-טרנספראז ASH1L קשור קשר הדוק להפרעות אינטלקטואליות,אוטיזם. גורם הוויסות הגנטי לכאורה יכול להתאים את ההתפתחות הסינפטית ואת הפלסטיות הסינפטית כדי להשתתף בתפקודים קוגניטיביים ברמה גבוהה יותר. רצף וגזירה (מוגזם או מעט מדי סינפטי) מטבעת עצבית לא תקינה הפכו למנגנון הפתולוגי העיקרי של אוטיזם.
ציסטנצ'ההיא רפואה סינית מסורתית מפורסמת. הוא מגן על הכבדים, מזין את הכליה ומגן על הנוירון שלנו. יש לו השפעה רבה על מחלת אנטי אלצהיימר ומחלת פרקינסון. בקיצור, זה טוב להגנה על נוירונים. לכן, זה גם עושה טוב לאוטיזם.
טרייםהטבות ציסטנצ'ה מדבריות
תוצאה
עכברי נוקאאוט Ash1l מתו בעוברים, אך עכברים מוטנטיים הפלואידיים (Ash1l +/-) שרדו. באמצעות סדרה של ניסויים התנהגותיים, נמצא כי לעכברים Ash1l +/- היו הפרעות התנהגות אוטיסטיות כגון הפרעת התנהגות חוזרת ונשנית, הפרעה חברתית והפרעה התפתחותית, כמו גם התנהגות חרדה.
קוסטנצ'ה בהגנה עצבית
הכלאה באתרה הראתה כי Ash1l התבטא בעיקר בנוירונים. בהשוואה לעכברים רגילים, צפיפות עמוד השדרה הדנדריטי שלנוירוניםבאזורי סטריאטום בקליפת המוח ובגב של עכברי Ash1l +/- בני חודש אחד גדלו באופן משמעותי, מה שעשוי להיגרם על ידי תפקוד הגיזום הסינפטי המופחת.
כדי לאשש השערה זו, תרבות מבחנה, נמצא כי קצב חיסול של גולם האקסון האחורי בפוטואקטיבציהנוירוניםשל Ash1l +/- מקור העכבר היה נמוך יותר. לאחר נוירוני הנוקאאוט הספציפיים aAV-HSYN-Cre ו-AAV-EF1A-Dio-EYFP, Ash1l הוזרקו לקליפת המוח השמיעתית, גם שיעור ההשמדה של גולם האקסון בעכברי הנוקאאוט היה נמוך יותר לאחר אימון שמיעתי. זה מצביע על כך שקיימת הפרעת גיזום סינפטית תלוית פעילות עצבית בקליפת המוח של Ash1l +/- עכבר.
על מנת לגלות את המנגנון המולקולרי של הפרעת הגיזום הסינפטית המתווכת של Ash1l, מצאנו שלגן EphA7 היה ביטוי דיפרנציאלי משותף מרחבי-טמפוראלי בין גנים רבים המתבטאים באופן דיפרנציאלי על ידי ריצוף חד-תאי. 1. מכנה משותף אזורי: ביטוי מווסת כלפי מטה בקליפת המוח השמיעתית ובסטריאטום הגבי; 2. המשותף לגיל הזמן: Ash1l +/- היה מווסת כלפי מטה גם בעכברים בני חודש וגם בעכברים בני 12 חודשים.
cistanche tcm in Neuroprotection
קולטן טירוזין קינאז EphA7, חבר בתת-משפחת הקולטנים אפרין, ממלא תפקיד בהתפתחות קליפת המוח ובתפקוד הסינפטי. באמצעות מיון תאים המופעל באופן פלואורסצנטי, החוקרים מצאו כי נוירונים המופעלים על ידי עכברים רגילים ביטאו רמות גבוהות של EphA7, בעודנוירוניםלא מופעל ביטאו רמות נמוכות של EphA7.
תקציר
גנים הקשורים ל-ASD מועשרים עבור חלבונים סינפטיים ומווסתים אפיגנטיים. עדיין לא ידוע כיצד מודולטורים אלה של כרומטין קובעים תכונות ASD. אנו מוצאים את ההפלוינס מספיקות שלAsh1lגורם סיבתי לחרדה ולהתנהגות דמוית אוטיזם, כולל התנהגות שחוזרת על עצמה, ומשנה התנהגות חברתית. דלדול ספציפי שלAsh1lבמוח הקדמי גורם לפגמים התנהגותיים דומים הקשורים ל- ASD. בעוד שיכולת הלמידה נותרה על כנה, יכולת האפליה שלAsh1lעכברים מוטנטיים מופחתים. מבחינה מכניסטית, מחיקה שלAsh1lבנוירוניםגורם לסינפסות מוגזמות עקב ליקויי גיזום הסינפסה, במיוחד בתקופה שלאחר הלמידה. דיסרגולציה של גנים סינפטיים מזוהה בAsh1lמוח מוטנטי. באופן ספציפי, קולטן Eph A7 מווסת כלפי מטה ב- Ash1l+/−עכברים באמצעות צבירת H3K27me3 בתיווך EZH2 בגוף הגן שלו. חשוב לציין, הגברת ההפעלה שלאפ"א7ב-Ash1l+/−עכברים על ידי אספקת הליגנד שלה, ephrin-A5, מקדמת מאוד גיזום סינפסה ומצילה גירעונות אפליה. התוצאות שלנו מצביעות על כךAsh1lhaploinsufficiency הוא גורם סיכון חודר מאוד עבור ASD, הנובע מגירעונות גיזום סינפסה.
זהו המוצר שלנו שיכול להגן על נוירונים. לחץ על התמונה וקבל פרטים נוספים.
