ארגון: טיפול אצילי, אך לא אינרטי, לטראומה מוחית?

פגיעה מוחית טראומטית (TBI) היא מצב נוירולוגי נרכש הנובע מכוחות מכניים חיצוניים ומהווה גורם מוביל לתחלואה ותמותה ברחבי העולם.1 השכיחות העולמית של TBI מוערכת ב-60 מיליון מקרים מדי שנה.2 למרות שיפורים בניהול הקליני של TBI שיפרו את התוצאות והפחיתו את התמותה, הטיפולים הנוכחיים תומכים במידה רבה תוך התמקדות בשמירה על מה שנחשב לרמות פיזיולוגיות מתאימות של, למשל, חמצון רקמות ו-ICP.1,3

לחץ ל-cistanche tcm עבור אפקט הגנה עצבית

התקדמות בהבנת הפתופיזיולוגיה של TBI חשפה רשת מורכבת של תגובות סלולריות המקיימות אינטראקציה ומסלולים ביוכימיים העומדים בבסיס הפציעה המשנית הניתנת למניעה המתרחשת לאחר העלבון המכני.4,5

עם זאת, טיפולים מוכחים קלינית ל-TBI המכוונים ספציפית לפציעה נוירונית ופציעה משנית חסרים כיום. למרות המורכבות המולקולרית לכאורה של התהליכים המזיקים העומדים בבסיס הפציעה המשנית, טיפול יעיל יכול לכלול שימוש בגז מונוטומי פשוט. ארגון הוא חבר בסדרת הגזים האצילים בעלי תגובתיות כימית נמוכה ומהווים קבוצה 18 של הטבלה המחזורית, אך הם אינם אינרטיים או בלתי פעילים ביולוגית.

לארגון, יחד עם הקריפטון השכן הגדול שלו, יש תכונות הרדמה בלחץ מוגבר, בעוד שקסנון הוא חומר הרדמה בתנאים נורמובאריים.6 ארגון הוערך בעבר במודלים פרה-קליניים של שבץ איסכמי עם ממצאים חיוביים7,8 ושליליים9. הן הארגון והן הקסנון מפחיתים את התפתחות הפציעה לאחר TBI במבחנה, 10e13 וקסנון הוכחו כמפחיתים פציעה משנית, משפרים תפקוד תנועתי לטווח ארוך, מונעים פגיעה קוגניטיבית מאוחרת ואובדן עצבי ומשפרים את ההישרדות לטווח ארוך לאחר TBI ניסיוני. בעכברים.14,15

עד כה לא היו דיווחים על היעילות של ארגון במודל חיה של TBI. המחקר של מורו ועמיתיו16 בגיליון הנוכחי של ה-British Journal of Anesthesia מייצג התקדמות משמעותית מבחינה זו, עם הערכה של ארגון כטיפול פוטנציאלי ל-TBI בעכברים. מורו ועמיתיו16 השתמשו במודל ההשפעה המבוקרת של קליפת המוח הניתנת לשחזור של TBI קהה קהה כדי לחקור את היעילות של ארגון בעכברים לאחר פציעה חמורה.

עכברים זכרים נושמים ספונטנית טופלו בארגון 70 אחוז: חמצן 30 אחוז למשך 24 שעות החל 10 דקות לאחר פגיעה מוחית. המחברים השתמשו בשני מדדים של תפקוד סנסומוטורי: הערכת נוירו פשוטה של ​​ליקוי א-סימטרי (SNAP) וציון נוירו.

טיפול בארגון שיפר הן את ציון ה-SNAP והן את הציון הנוירו ב-24 שעות ו-7 ימים לאחר הפציעה, אך לא ב-2, 3 או 6 שבועות לאחר הפציעה. הפגיעה המוטורית הופחתה בקבוצת הטיפול בארגון, שהוערכה על ידי ספירת מספר השלבים המוטעים כאשר עכברים הולכים לאורך קרן צרה יומיים לאחר הפציעה, אך הפגיעה לא הוערכה בנקודות זמן מאוחרות יותר.

טיפול בארגון גם הפחית את הפגיעה בזיכרון 4 שבועות לאחר TBI, נמדד באמצעות פרדיגמת המבוך של Barnes שמעריכה למידה מרחבית וזיכרון תלויי היפוקמפוס על ידי כימת הזמן שנדרש למציאת תיבת מילוט נסתרת לאחר לימוד המבוך במהלך סדרה של ניסויי אימון. תוצאות התנהגותיות אלו רלוונטיות מבחינה קלינית שכן ליקויים בתפקוד תנועתי ולמידה וזיכרון הם תוצאות קליניות תכופות של TBI.

עם זאת, ההתמדה ארוכת הטווח של השפעות הטיפול עדיין לא ברורה. היבט נוסף רלוונטי מבחינה תרגום של המחקר הוא השימוש ב-MRI כדי לכמת בצקת וסוגנית ושלמות החומר הלבן. הדמיה משוקלת דיפוזיה 3 ימים לאחר הפציעה גילתה ירידה משמעותית בבצקת בקבוצה שטופלה בארגון.

נזק לחומר הלבן 5 שבועות לאחר TBI, שהוערך באמצעות הדמיית טנזור דיפוזיה, הופחת ב-ipsilateral fimbria המחברת את ההיפוקמפוס עם אזורי מוח תת-קורטיקליים וב-corpus callosum בקבוצה שטופלה בארגון. למרות שנפח בצקת לא נמדד באופן שגרתי קלינית, הדמיית טנזור דיפוזיה משמשת כמדד תוצאת פונדקאית לפגיעה בחומר הלבן בניסויים קליניים.17

ברמה התאית מורו ועמיתיו16 מראים שטיפול בארגון הפחית את מספר המיקרוגליות הפרו-דלקתיות בקורטקס האיפסילטרלי, בהיפוקמפוס, בקורפוס קלוסום ובפימבריה. נקודות החוזק של המחקר הן השימוש במודל ההשפעה המבוקרת של קליפת המוח המאופיין היטב, רנדומיזציה ועיוורון, קבוצות גדולות יחסית למחקרים בבעלי חיים (n¼20 בכל קבוצה לבדיקות התנהגותיות עד שבוע לאחר הפציעה), תוצאות התנהגות רלוונטיות קלינית, שימוש בשיטות הדמיה רלוונטיות מבחינה תרגום, והכללת נתונים משלימים.

עם זאת, יש כמה סייגים לפני שניתן להסיק מסקנות נחרצות לגבי יעילות הארגון עבור TBI. מנקודת מבט של תרגום קליני, אולי המגבלה הגדולה ביותר היא חלון הזמן הקצר של 10 דקות בין הפציעה לתחילת הטיפול בארגון. הספרות הפרה-קלינית על פגיעה מוחית נרכשת מלאה בטיפולים משוערים שלא הצליחו לתרגם לטיפולים אנושיים.18

ישנם הסברים אפשריים רבים לכשלים אלו, אך גורם משמעותי היה הכישלון לקבוע האם יש חלון זמן רלוונטי מבחינה קלינית לטיפולים. בחלק מהמחקרים הפרה-קליניים, טיפולים ניתנו לפני או במהלך הפציעה ובכך עשוי לשנות את עוצמת העלבון הראשוני בקבוצת הטיפול.

זה לא המקרה כאן כאשר הטיפול ניתן 10 דקות לאחר הטראומה. למרות שישנן נסיבות ספציפיות שבהן טיפול יכול להינתן תוך דקות מרגע הפציעה על ידי המגיבים הראשונים, סביר להניח שיהיו הזדמנויות מוגבלות להתערבויות מוקדמות כאלה. חלון זמן רלוונטי יותר מבחינה קלינית ימשך עד כמה שעות (או לפחות השעה הראשונה) לאחר הפציעה, עד אז המטופל היה מגיע לבית החולים. בפתופיזיולוגיה הדינמית והמתפתחת במהירות של TBI, טיפולים שמטרתם להפחית או למנוע פציעה משנית צפויים להתחיל תוך שעות.

כפי שמודים ועמיתיו16, נדרשים מחקרים פרה-קליניים נוספים עם ארגון כדי לקבוע את חלון הזמן שבתוכו נשמרת היעילות. היבט נוסף הוא שהמחברים השתמשו בריכוז גבוה יחסית של 70 אחוז ארגון. למרות שזה הגיוני עבור מחקרים פרה-קליניים מוקדמים על יעילות, ב-TBI קליני, ייתכן שיידרשו ריכוזי חמצן מעל 30 אחוזים. לפיכך יהיה חיוני לקבוע אם ריכוזים נמוכים יותר של ארגון (למשל 50 אחוז) יעילים באותה מידה, כפי שציינו המחברים. יש לשבח את המחקר על כך שבחן את התוצאות עד 6 שבועות לאחר הפציעה.

זהו זמן ארוך יחסית למחקרים בבעלי חיים, ובהתחשב בתוחלת החיים הקצרה של מכרסמים, שווה ערך למספר חודשים או כמה שנים בבני אדם. בהתחשב בקשר הברור של TBI עם סיכון מוגבר לתמותה מוקדמת ודמנציה בבני אדם,19,20 תחום נוסף לחקירה נוספת יהיה להסתכל על תוצאות ארוכות טווח אף יותר.

המעבדה של המחבר הייתה אחת הבודדות יחסית, יחד עם המעבדה שלנו, לחקר TBI במכרסמים עד שנה אחת או יותר לאחר פציעה, 15,21,22 וחקירה של יעילותו ארוכת הטווח של ארגון תעזור מאוד. היבט מסקרן במחקר הוא שטיפול בארגון שיפר את תפקוד הזיכרון התלוי בהיפוקמפוס במבחן המבוך של Barnes, אך לא היה הבדל בצפיפות הנוירונים בהיפוקמפוס האיפסילטרלי בקבוצת הארגון, למרות שהייתה ירידה במיקרוגליה דלקתית. היעדר מתאם עצבי של התוצאה התפקודית עשוי להיראות מוזר, וידוע כי מיקרוגליות מווסתות קישוריות סינפטית, עם זאת, יש לציין כי ההיסטופתולוגיה הייתה בנקודת זמן שונה (7 ימים) מאשר מבחן המבוך של בארנס (4 שבועות). ) ובקבוצה אחרת של בעלי חיים.

המחברים מיקדו את תשומת לבם בניתוח ההמיספרה האיפסילטרלית והאזורים הקרובים לאתר ההשפעה הקשה; יהיה מעניין לדעת אם יש אובדן נוירוני, ואולי שימור עם טיפול בארגון, בהמיספרה הנגדית. מידע זה הינו בעל רלוונטיות קלינית, בהתחשב בעובדה שאצל חולי TBI קיימת תופעת ההפיכה-קונטרה-קונטרה הידועה וכי הפציעה נצפית לעיתים רחוקות ממקום הפציעה הראשונית. למרות האזהרות הללו, עבודתם של מורו ועמיתיו16 מייצגת צעד ראשון חשוב בהערכת הגז האציל ארגון כטיפול פוטנציאלי ל-TBI.

אין טיפולים מוכחים קלינית, ממוקדים ספציפיים להגנה מפני עצבים ל-TBI, וגזים אצילים כגון ארגון וקסנון הם מועמדים אטרקטיביים. תשומת הלב התמקדה בקסנון, שכבר אושר לשימוש כהרדמה כללית ועבר ניסוי קליני מוקדם ומוצלח לפגיעה מוחית איסכמית.17 קסנון יעיל במניעת חסכים קצרים וארוכים מאוד לאחר TBI ניסיוני בבעלי חיים.14 ,15

עם זאת, העבודה הנוכחית על ארגון עבור TBI, ומחקרים אחרים על ארגון לפגיעה מוחית איסכמית, 7e9,11,23 מצביעים על כך שלגז אצילי זה עשוי להיות הבטחה גם כטיפול לפציעות מוח נרכשות. ארגון הוא פחות יקר מקסנון, ואם הוא יעיל באותה מידה כמו קסנון, זה יכול להעדיף את השימוש בו בהיעדר מעגלי נשימה סגורים. מכיוון שנראה כי ארגון וקסנון פועלים באמצעות מנגנונים שונים,13,23 קיימת אפשרות שלשילובים של שני הגזים האצילים הללו תהיה השפעה סינרגטית.

עם זאת, יש לנקוט משנה זהירות לפני ניסויים בארגון בבני אדם, מכיוון שטיפולים רבים שהראו הבטחה בפגיעה מוחית בבעלי חיים לא הצליחו לתרגם לבני אדם.18 אחת התכונות של TBI שמאתגרות את הניסויים בבני אדם היא ש-TBI הוא הטרוגני מאוד מצב הן בחומרת הפציעה והן בגיל החולים.

כדי להימנע מכישלונות העבר, יש להרכיב חבילות מידע פרה-קליניות קפדניות הכוללות קביעת חלון הזמן הטיפולי, תגובת ריכוז, יעילות בחומרת פציעות שונות (בבעלי חיים נקבות וגם בזכרים בגילאים שונים), יעילות במינים אחרים, ועוד. מנגנון פעולה ברור.

מחקר ראשון ומעניין זה של מורו ועמיתיו16 הוא צעד ראשון חשוב שאמור לעורר מחקר נוסף על ארגון כטיפול חדשני פוטנציאלי ל-TBI.

מהו המנגנון של אפקט ההגנה העצבית של Cistanche?

Cistanche הוא עשב מרפא סיני מסורתי שנמצא כבעל השפעות נוירו-פרוטקטיביות. מאמינים שמנגנון הפעולה שלו להגנה עצבית כרוך במספר מסלולים שונים.

מסלול אחד כולל אפנון של מתח חמצוני בנוירונים. Cistanche מכיל תרכובות הנקראות phenylethanoid glycosides, אשר הוכחו כמוציאות רדיקלים חופשיים ומפחיתות מתח חמצוני בתאים. מנגנון זה יכול לעזור להגן על נוירונים מנזק הנגרם על ידי מתח חמצוני.

מסלול נוסף כולל ויסות של דלקת במוח. דלקת כרונית נקשרה למספר מחלות ניווניות עצביות, והוכח כי Cistanche מפחית את הביטוי של ציטוקינים פרו-דלקתיים בתאים. זה יכול לעזור למנוע או להפחית דלקת במוח, מה שעשוי לעזור להגן על נוירונים ולמנוע ניוון עצבי.

לבסוף, הוכח כי Cistanche מקדם נוירוגנזה או צמיחה של נוירונים חדשים במוח. השפעה זו עשויה לסייע בשיפור התפקוד הקוגניטיבי ולמנוע או להאט את התקדמותן של מחלות ניווניות.

הפניות

1. Maas AIR, Menon DK, Adelson PD, et al. פגיעה מוחית טראומטית: גישות משולבות לשיפור מניעה, טיפול קליני ומחקר. Lancet Neurol 2017; 16: 987e1048 2. Feigin VL, Theadom A, Barker-Collo S, et al. שכיחות של פגיעה מוחית טראומטית בניו זילנד: מחקר מבוסס אוכלוסיה. Lancet Neurol 2013; 12: 53e64

3. Carney N, Totten AM, O'Reilly C, et al. הנחיות לטיפול בפגיעה מוחית טראומטית חמורה, מהדורה רביעית. נוירוכירורגיה 2017; 80: 6e15

4. Ng SY, Lee AYW. פציעות מוח טראומטיות: פתופיזיולוגיה ומטרות טיפוליות פוטנציאליות. Front Cell Neurosci 2019; 13: 528

5. Loane DJ, Faden AI. הגנה עצבית לפציעה מוחית טראומטית: אתגרים תרגום ואסטרטגיות טיפוליות מתעוררות. Trends Pharmacol Sci 2010; 31: 596e604

6. Dickinson R, Franks NP. סקירת ספסל למיטה: פרמקולוגיה מולקולרית ושימוש קליני בגזים אינרטיים בהרדמה ונוירו-הגנה. Crit Care 2010; 14: 229

7. Ryang YM, Fahlenkamp AV, Rossaint R, et al. השפעות עצביות של ארגון במודל in vivo של חסימת עורק מוח בינוני חולפת בחולדות. Crit Care Med 2011; 39: 1448e53

8. Ma S, Chu D, Li L, et al. שאיפת ארגון למשך 24 שעות לאחר הופעת איסכמיה מוחית מוקדית קבועה בחולדות מספקת הגנה עצבית ומשפרת תוצאות נוירולוגיות. Crit Care Med 2019; 47: e693e9

9. David HN, Haelewyn B, Degoulet M, Colomb Jr DG, Risso JJ, Abraini JH. הגנה עצבית Ex vivo ו-in vivo המושרה על ידי ארגון כאשר ניתנת לאחר עלבון אקציטוטוקסי או איסכמי. PLoS One 2012; 7, e30934

10. Coburn M, Maze M, Franks NP. ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של קסנון והליום במודל חוץ גופי של פגיעה מוחית טראומטית. Crit Care Med 2008; 36: 588e95

11. Loetscher PD, Rossaint J, Rossaint R, et al. ארגון: מודלים של הגנה עצבית במבחנה של איסכמיה מוחית ופגיעה מוחית טראומטית. Crit Care 2009; 13: R206

12. Campos-Pires R, Koziakova M, Yonis A, et al. קסנון מגן מפני פגיעה מוחית טראומטית הנגרמת על ידי פיצוץ במודל in vitro. J Neurotrauma 2018; 35: 1037e44

13. Harris K, Armstrong SP, Campos-Pires R, Kiru L, Franks NP, Dickinson R. Neuroprotection נגד פגיעה מוחית טראומטית על ידי קסנון, אך לא ארגון, מתווכת על ידי עיכוב באתר הקולטן N-methyl-D-aspartate גליצין . Anesthesiology 2013; 119: 1137e48

14. Campos-Pires R, Armstrong SP, Sebastiani A, et al. קסנון משפר תוצאות נוירולוגיות ומפחית פגיעה משנית בעקבות טראומה במודל in vivo של פגיעה מוחית טראומטית. Crit Care Med 2015; 43: 149e58

15. Campos-Pires R, Hirnet T, Valeo F, et al. קסנון משפר תפקוד קוגניטיבי לטווח ארוך, מפחית אובדן עצבי ודלקת עצבית כרונית, ומשפר את ההישרדות לאחר פגיעה מוחית טראומטית בעכברים. Br J Anaesth 2019; 123: 60e73

16. Moro F, Fossi F, Magliocca A, et al. יעילות של ארגון בשאיפה במתן חריף לאחר פגיעה מוחית טראומטית בעכברים. Br J Anaesth 2020. https://doi.org/10.1016/ j.bja.2020.08.027

17. Laitio R, Hynninen M, Arola O, et al. השפעת קסנון בשאיפה על נזק לחומר לבן מוחי אצל שורדי תרדמת של דום לב מחוץ לבית החולים: ניסוי קליני אקראי. JAMA 2016; 315: 1120e8

18. Warner DS, James ML, Laskowitz DT, Wijdicks EF. מחקר תרגומי בפגיעה חריפה במערכת העצבים המרכזית: לקחים והעתיד. JAMA Neurol 2014; 71: 1311e8

19. McMillan TM, Teasdale GM, Weir CJ, Stewart E. מוות לאחר פגיעת ראש: 13-תוצא השנה של מחקר מקרה-ביקורת. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 931e5

20. Smith DH, Johnson VE, Stewart W. נוירופתולוגיות כרוניות של TBI יחיד וחוזר על עצמו: מצעים של דמנציה? Nat Rev Neurol 2013; 9: 211e21

21. Pischiutta F, Micotti E, Hay JR, et al. פגיעה מוחית טראומטית חמורה יחידה מייצרת פתולוגיה מתקדמת עם נזק מתמשך לחומר הלבן, שנה לאחר הפציעה. Exp Neurol 2018; 300: 167e78

22. Loane DJ, Kumar A, Stoica BA, Cabatbat R, Faden AI. ניוון עצבי מתקדם לאחר טראומה מוחית ניסיונית: קשר עם הפעלה כרונית של מיקרוגליה. J Neuropathol Exp Neurol 2014; 73: 14e29

23. Koziakova M, Harris K, Edge CJ, Franks NP, White IL, Dickinson R. Noble Gas Neuroprotection: קסנון וארגון מגנים מפני פגיעה היפוקסית-איסכמית בהיפוקמפוס חולדה במבחנה באמצעות מנגנונים שונים. Br J Anaesth 2019; 123: 601e9

כריסטופר ג'יי אדג'1,2 ורוברט דיקינסון3,4,*

1 המחלקה למדעי החיים, אימפריאל קולג' לונדון, לונדון, בריטניה,

2 המחלקה להרדמה, Royal Berkshire Hospital NHS Foundation Trust, רידינג, בריטניה,

3 מדור הרדמה, רפואת כאב וטיפול נמרץ, המחלקה לכירורגיה וסרטן, לונדון, בריטניה ו

4 מרכז הלגיון המלכותי הבריטי לחקר פציעות פיצוץ, המחלקה לביו-הנדסה, אימפריאל קולג' לונדון, לונדון, בריטניה