יישום של מעכבי C5 במחלות גלומרולריות בשנת 2021

תַקצִיר

מסלול המשלים הוא מנגנון חיוני בחסינות מולדת, אך הוא מעורב גם בפתולוגיות מרובות. עבור מחלות כליה, עדויות חזקות לחוסר ויסות במסלול החלופי בתסמונת המוליטית אורמית לא טיפוסית (aHUS) הובילו לשימוש ב-eculizumab, מעכב האנטי-C5 הראשון הזמין בפרקטיקה הקלינית. מחקר יסודי אינטנסיבי הביא לפיתוח של תרופות חדשות לאחר מכן, כגון מעכבי C5 ארוכי טווח, תרופות דרך הפה או אנטגוניסטים של C5aR, הקולטן ל-C5a. נתונים חדשים בתחום עיכוב C5-במחלות גלומרולריות עדיין מוגבלים ומתמקדים בעיקר ב-1) היעילות של אקוליזומאב, מעכב C5 ארוך טווח ב-aHUS, ו-2) השימוש ב-avacopan, אנטגוניסט C5aR , בדלקת כלי דם של נוגדנים ציטופלסמיים אנטי-נויטרופיליים. מספר מחקרים חדשים המתקיימים או המתוכננים לשנים הקרובות יעריכו את היעילות של עיכוב C5 במיקרואנגיופתיה טרומבוטית משנית, גלומרולופתיה C3, נפרופתיה קרומית או נפרופתיה אימונוגלובולין A.

מילות מפתח

דלקת כלי דם הקשורה ל-ANCA, מעכבי משלים, מעכבי C5, תסמונת אורמית המוליטית, מחלות כליה, מיקרואנגיופתיות טרומבוטיות

מבוא

טיפולים אנטי-קומפלמנטריים פותחו לראשונה לטיפול בהמוגלובינריה לילית התקפית (PNH), הפרעת תאי גזע המטופואטיים משובטים, הגורמת להיעדר CD59, מווסת של מערכת המשלים, על פני כדוריות הדם האדומות המושפעות. מטופלים עם PNH חווים המוליזה תוך-וסקולרית תלוית משלים אשר נפתרת לרוב עם מתן אקוליזומאב, נוגדן אנטי-C5 הומני [1]. זו הייתה האינדיקציה פורצת הדרך הראשונה לתרופה זו.

פריצת הדרך השנייה התרחשה כאשר eculizumab הוצג בתחום הנפרולוגיה. לאחר שהוכח כי קיים חוסר ויסות של המסלול האלטרנטיבי בתסמונת המוליטית אורמית לא טיפוסית (aHUS), נעשה שימוש באקוליזומאב לטיפול במחלה. הוא הראה תוצאות מרשימות, עם הפחתה במחלת כליות סופנית מ-50% לאחר שנה בקבוצות היסטוריות ל-6%-15% לאחר הטיפול [2-5].

על ידי חסימת החלק הסופי של מערכת המשלים, חסינות מולדת מושבתת חלקית, במיוחד נגד חיידקים מובלעים. למרות שטיפולים אלו מהווים אז גורם סיכון לזיהומים פולשניים של מנינגוקוק, ניתן למנוע זיהום ביעילות על ידי חיסון ואנטיביוטרפיה מונעת.

סקירה זו תתמקד בממצאים העדכניים ביותר הנוגעים לשימוש בתרופות אנטי-C5 במחלה גלומרולרית. מספר מעכבי משלים אחרים (מעכבי מסלול הלקטין, פקטור B וכו') פותחו ונמצאים כעת בהערכה - או יוערכו בעתיד - למחלות גלומרולריות. עם זאת, אלה לא יידונו בסקירה הנוכחית.

לחץ כאן כדי לדעת מהו ה-Cistanche

מערכת משלימה: יסודות

ניתן להפעיל את מערכת המשלים באמצעות שלושה מסלולים: המסלול הקלאסי, מסלול הלקטין קושר מנוז והמסלול החלופי (איור 1). מתוכם, המסלול הקלאסי מופעל לאחר זיהוי קומפלקסים חיסוניים על ידי C1q, ומסלול הלקטין מופעל בעיקר על ידי משטחים מיקרוביאליים, ואילו המסלול החלופי מופעל באופן ספונטני על ידי תופעת ה"טיק-אובר". המסלול החלופי מגביר את התגובה של שני המסלולים הראשונים או יכול להיות מופעל על ידי פרופרדין.

איור 1. מערכת משלים: סיכום. ניתן להפעיל את מערכת המשלים באמצעות שלושה מסלולים: המסלול הקלאסי, מסלול הלקטין קושר מנוז והמסלול החלופי. המסלול הקלאסי מופעל בעקבות זיהוי של קומפלקסים חיסוניים, ומסלול הלקטין מופעל בעיקר על ידי משטחים מיקרוביאליים, ואילו המסלול החלופי מופעל באופן ספונטני על ידי תופעת ה"טיק-אובר". המסלול החלופי מגביר את התגובה של שני המסלולים הראשונים. מסלולים אלו מובילים להיווצרות של C3 convertase, אשר מבקע את C3 ל-C3a ו-C3b. לאחר מכן משולבים C3b ליצירת C5 convertase, אשר מבקע את C5 ל-C5a ו-C5b. C3a ו-C5a הן מולקולות פרו-דלקתיות. C5b, יחד עם C6, C7, C8 ו-C9, מובילים להיווצרות של קומפלקס התקפת הממברנה (MAC), מה שגורם לתמונת תאים.

מסלולים אלו מובילים להיווצרות של C3 convertase (C4bC2a עבור המסלולים הקלאסיים והלקטין או C3bBb עבור המסלול החלופי) המבקע את C3 ל-C3a ו-C3b. לאחר מכן משולבים C3b ליצירת C5 convertase (C4bC2aC3b עבור המסלולים הקלאסיים והלקטינים או C3bBbC3b עבור המסלול החלופי) שמבקע את C5 ל-C5a ו-C5b. C3a ו-C5a, הנקראים אנפילטוקסינים, הן מולקולות פרו-דלקתיות שבעקבות קשירה לקולטני התא הדלקתי שלהן, מעוררות שחרור של ציטוקינים פרו-דלקתיים וחומרים כלי דם. בינתיים, C3b עצמו מקדם אופסוניזציה. יחד עם C6, C7, C8 ו-C9, C5b מוביל להיווצרות קומפלקס התקפת הממברנה, וכתוצאה מכך תמוגה תאים (תאי אנדותל, חיידקים וכו') [6].

מערכת המשלים, בייחוד ההתקדמות הספונטנית, דורשת שליטה הדוקה, אשר מונחת על ידי מעכבים כגון פקטור H, פקטור I, חלבון כימוקטי מונוציטי (MCP) ו-CD55. חלבונים אלה מעורבים בנקודות ביקורת מרובות כדי להכיל את התגובה [6].

שקיעה גלומרולרית של קומפלקס התקף הממברנה דווחה בחלק גדול מהחולים עם מחלות כליה שונות אך ממוקמת באופן משתנה בהתאם למחלה, כגון לאורך דופן הנימים בנפרופתיה קרומית וזאבת; במזנגיום באימונוגלובולין A (IgA) נפרופתיה וזאבת; או בכל הגלומרולוס ב-C3 גלומרולופתיה (C3G), aHUS, ו-Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) הקשורות וסקוליטיס. מפתה לבדוק את היעילות של טיפולים נגד C5 במצבים אלה, אך התפקיד הסיבתי של מערכת המשלים נותר לא ברור ברוב המחלות הללו (טבלה 1) [7].

רוב הטיפולים שפותחו עד כה למיקוד C5 מעכבים את הביקוע של C5 ל-C5a ו-C5b, אך לתרופות אחרות יש מנגנון פעולה שונה - למשל, avacopan חוסם את הקולטן C5a, וסמדיזירן מעכב ייצור C5 בהפטוציטים. התכונות של תרופות מעכבות C5 אלו מוצגות באיור 2.

איור 2. טיפולים נגד C5. (א) סיכום של מנגנוני העיכוב השונים של המסלול הטרמינל. Cemdisiran, מעכב RNA, חוסם את הייצור של C5 בהפטוציטים. Eculizumab, eculizumab, crovalimab ונומקופאן מעכבים את הביקוע של C5 ל-C5a ו-C5b. Avacopan הוא אנטגוניסט לקולטן C5a המעורב בנתיבי דלקת. (ב) סיכום המאפיינים השונים של טיפולי אנטי-C5 במחלות כליה.

aHUS, תסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית; ANCA, נוגדן ציטופלזמי אנטי-נויטרופיל; IgAN, אימונוגלובולין A נפרופתיה; IV, תוך ורידי; MAb, נוגדן חד שבטי; MAC, קומפלקס התקפת ממברנה; RNAi, מעכב חומצה ריבונוקלאית; SC, תת עורי; TMA, מיקרואנגיופתיה טרומבוטית.

תמצית Cistanche

תסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית

במשך כמעט 10 שנים, טיפול אנטי-C5 עבור aHUS הניב תוצאות מרשימות, עם ירידה משמעותית במספר החולים בדיאליזה כרונית לאחר aHUS, עלייה בו-זמנית במספר החולים עם תפקוד כליות משומר, ועלייה דומה ב- מספר חולים עם שתלים מתפקדים לאחר השתלה עבור aHUS [8]. בשנת 2021, נתונים חדשים הפכו זמינים לגבי פרופיל הבטיחות, ההשלכות של הפסקת הטיפול והיתרונות של eculizumab, מעכב אנטי-C5 חדש.

לגבי הבטיחות של eculizumab, ניתוח בטיחות של {0}}שנה מקבוצת רישום של 865 מטופלים (535 מבוגרים ו-330 ילדים) שטופלו עם יותר מ- או שווה ל-1 דווח על מינון של eculizumab להתוויה של aHUS [9]. קבוצה זו הושוו ל-456 חולי aHUS שמעולם לא טופלו (307 מבוגרים ו-149 ילדים). זיהום מנינגוקוק התרחש בילד אחד ושני מבוגרים, המייצג 0.11 ו-0.17 אירועים, בהתאמה, לכל 100 שנות חולה. מבין שלושת החולים עם מחלות מנינגוקוק פולשניות, שניים לא קיבלו טיפול מונע אנטיביוטי. חולים אחרים היו גם בסיכון לזיהום חמור (למשל, זיהומי אספרגילוס או זיהומים עקב חיידקים מובלעים כגון Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae ו-Haemophilus influenzae), עם שיעור של 7.48 אירועים ל-100 שנות מטופל במבוגרים ו-5.15 אירועים למבוגרים. 100 שנות מטופל בילדים. לשם השוואה, בקבוצת הביקורת היו 6.17 ו-1.12 אירועים, בהתאמה, לכל 100 שנות מטופל. מוות אירע ב-4.7 אחוז מהמבוגרים שטופלו ו-1.8 אחוז מהילדים שטופלו. זיהום נותר הגורם העיקרי למוות, ואחראי ל-33 אחוז מהמקרים. בקבוצה המטופלת, המוות היה פחות שכיח בקבוצת המבוגרים שלא טופלו (9.9 אחוזים) אך תכופים יותר מאשר בילדים שלא טופלו (0 אחוז). הבדל זה יכול להיות מוסבר על ידי השפיות ההיפותטית של חולים מבוגרים שלא טופלו ועל ידי מחלה פחות חמורה במסגרת ילדים [9].

המידע המשמעותי על זיהומים פולשניים של מנינגוקוק אושר במחקר רישום הכולל חולי PNH ו-aHUS [10] ואלה עם neuromyelitis optica [11]. זה דווח בהתאמה כ-0.25 ו-0.54 אירועים לכל 100 שנות מטופל. עקב חיסון שיטתי נגד הסרוטיפים השונים של מנינגוקוקוס, ACYW ו-B, והשימוש בטיפול מונע בפניצילין, שיעור ההידבקות ירד באופן שגרתי מאז 2010 ושיעור התמותה נותר נמוך מאוד.

בהתחשב בסיכון לזיהום ובעלות הטיפול, יש לדון בהפסקת הטיפול ב-eculizumab ולשקול את הסיכון להישנות aHUS. מחקר פרוספקטיבי עדכני [12] שכלל 55 מטופלים (ילדים ומבוגרים כאחד) עם היסטוריה של aHUS שטופלו על ידי eculizumab חקר את התוצאה לאחר הפסקת התרופה. בקרב חולים אלו, ל-51 אחוזים הייתה וריאנט גן משלים הקשור ל-aHUS. מתוך חולים ללא וריאנטים גנטיים, רק אחד חווה הישנות. מקרה ייחודי זה סווג מחדש לאחר המחקר כפורפורה טרומבוציטופנית טרומבוטית מולדת (פעילות ADAMTS13 ב-5 אחוזים וגרסה פתוגנית בגן ADAMTS13). בקרב חולים שיש להם וריאנט בגנים משלימים, הישנות היו תכופות יותר (12 מתוך 28 חולים, 42.9 אחוזים). הישנות אלו התרחשו בעיקר במהלך או לאחר זיהום. לכן יש לפקח בקפידה על מטופלים, במיוחד סביב אפיזודות זיהומיות. ניתן להעריך יתר על המידה את שיעור ההישנות מכיוון ש-16 אחוז מהחולים כבר חוו יותר או שווה ל-1 הישנות לפני ההכללה [13]. ניתוח רב-משתני הראה סיכון מוגבר להישנות עבור החולים שטופלו ב-eculizumab עם C5b9 מסיס בפלזמה של מעל או שווה ל-300 ng/mL בתחילת המחקר. ההתקפים הללו טופלו ב-eculizumab, ו-11 מתוך 13 חולים החזירו את רמות הקריאטינין הבסיסיות שלהם. במהלך כל המחקר, אקוליזומאב לא ניתנה במשך חציון של 24 חודשים, והחיסכון בעלויות נאמד ב-€32,000,000 [12].

Ravulizumab, נוגדן חד שבטי מואנש אחר המכוון לאותו אפיטופ על חלבון C5 כמו Eculizumab, הראה תוצאות מבטיחות ב-aHUS [14]. תרופה זו הונדסה מ-eculizumab כדי שתהיה לה זמן מחצית חיים ארוך יותר, וכתוצאה מכך קצב עירוי של כל 8 שבועות במקום כל שבועיים עם eculizumab. מחקר שלב III זה (ALXN1210-aHUS-311) הראה ש-eculizumab יכול לגרום לתגובת מיקרואנגיופתיה טרומבוטית (TMA) מלאה ב-53.6 אחוז מהחולים תוך 26 שבועות. שיפור בתפקוד הכלייתי נצפה ב-68% מהחולים, וגמילה מדיאליזה הייתה אפשרית ב-58% מהחולים בדיאליזה בתחילת המחקר. מחקר זה היה ניסוי חד-זרוע ולא תוכנן להשוות בין נטליזומאב לאקוליזומאב. במחקר C10-004 שהעריך את ההשפעה של eculizumab ב-aHUS, הושגו התוצאות הבאות [2]: הושגה תגובת TMA מלאה ב-56 אחוז מהחולים, כל שיפור בתפקוד הכלייתי ב-54 אחוז מהחולים מבין אלו שעברו דיאליזה בקו הבסיס, ניתן היה לגמול 83 אחוזים מהטכניקה הזו. עם זאת, ההבדל בשיעורי גמילה מדיאליזה בין נטליזומאב לאקוליזומאב (58 אחוז לעומת 83 אחוז) העלה חששות [15]. ניתן להסביר זאת על ידי ההגדרות והאוכלוסיות השונות שנכללו בשני המחקרים. האוכלוסיות היו שונות עם הכללת 1) מרכזים אסייתיים עם תגובה כלייתית פחות מלאה באופן מובהק ו-2) פחות חולים עם וריאנט פתוגני בגנים הקשורים למשלים (57 אחוזים בקבוצת האקוליזומאב לעומת 31 אחוזים בקבוצת האקוליזומאב) [16 ]. הזמן החציוני להשגת תגובת TMA מלאה גדל גם בקרב חולים שטופלו ב-eculizumab (86 ימים לעומת 57 ימים). בתוך תקופת ההארכה של מחקר ALXN1210- aHUS-311 [16], ארבעה חולים נוספים השיגו תגובות TMA מלאות, והגדילו את קבוצת התגובה לטיפול ל-61 אחוז מכלל החולים, ואת הכליות התגובה הייתה לאורך זמן. פרופיל הבטיחות של ranibizumab דומה ל-eculizumab במחקרים הראשוניים והמורחבים אך עדיין דורש אישור בקבוצות גדולות יותר. Ravulizumab נחקר גם בילדים ובמתבגרים ונראה בטוח ויעיל במחקר פרוספקטיבי לא מבוקר הכולל 18 חולים שלא קיבלו בעבר מעכבי משלים [17].

ה-crovalimab בעל מולקולה יחידה תיבחן במחקר שלב III (COMMUTE-a ו-p) לאינדיקציה של aHUS במבוגרים או ילדים. Crovalimab הוא מעכב C5 ארוך טווח שניתן לתת לו תת עורי.

המסקנה היא כדלקמן.

• טיפולים נגד C5 טומנים בחובם סיכון לסיבוכים זיהומיים בסביבה האמיתית, אך ניתן לשנות את הסיכון לזיהום חודרני במנינגוקוק עם חיסונים מתאימים וטיפול אנטיביוטי מונע.

• ניתן להפסיק את הטיפול ב-Eculizumab בחולי aHUS, מה שמוביל לשיעור הישנות של<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab, טיפול נוסף נגד C5, עם זמן מחצית חיים ארוך יותר, יעיל ב-aHUS, אך אי-נחיתותו בהשוואה ל-eculizumab לא הוכחה עד כה בניסויים השוואתיים.

אבקת Cistanche

מיקרואנגיופתיות פקקתיות אחרות

בעוד שהתפקיד הסיבתי של המסלול האלטרנטיבי מתואר היטב ב-aHUS, הוא פחות ברור בצורות אחרות של TMAs, למשל, Shiga toxin-associated hemolytic urem syndrome (STEC-HUS) או TMAs שניוני [18]. אם המסלול האלטרנטיבי אינו התנועה הראשונית של נגעים בכליות, אז טיפולים אנטי-C5 לא יהיו יעילים.

במהלך התפרצות 2011 של STEC-HUS בצפון אירופה (בעיקר גרמניה), eculizumab הוערך בשני מחקרים רטרוספקטיביים גדולים ולא הראה יעילות עבור תוצאות כליות או תמותה [19,20]. דיווחי מקרים מרובים וסדרות מקרים הוכיחו יתרון פוטנציאלי של eculizumab ב-TMA משניים, אך כל הדיווחים הם רטרוספקטיביים, חסרים קבוצות בקרה, והיעילות היחסית כפופה להטיית פרסום [21,22].

פרופילים דומים של חולים אינם מוצגים במחקרים גנטיים של aHUS או צורות אחרות של TMA. בעוד וריאנט נדיר (תדירות אללים < 0.1 אחוז) בגנים משלימים או נוגדנים נגד פקטור H נמצא ב-50% עד 60% מהחולים עם aHUS, הוא קיים רק ב-5% בערך של STEC -HUS ומקרי HUS משניים [23,24]. לעומת זאת, ניתן להיתקל ב-aHUS ראשוני לאחר השתלת כליה כהישנות של המחלה הראשונית, במהלך או לאחר ההריון, ובמהלך יתר לחץ דם ממאיר; במקרים אלה, גרסאות נדירות נמצאות ב-29 אחוז, 56 אחוז ו-51 אחוז מהחולים בהתאמה [25-27]. חשוב לזכור כי ניתוחים גנטיים ב-TMAs מורכבים לפירוש ודורשים מומחיות של מעבדה מיוחדת. בנוסף, מכיוון שהתוצאות אינן זמינות במהירות, לא ניתן לדחות את הניהול הטיפולי עד לביצוע ניתוח גנטי.

כדי לעקוף בעיה זו, מבחן פונקציונלי כמו ניתוח ex vivo פותח על ידי קבוצות מחקר שונות [28]. היא מורכבת מדגירה של סרום מטופל במבחנה על תאי אנדותל מתורבתים (בעיקר תאי אנדותל עורי מיקרו-וסקולרי אנושי [HMEC-1] מונצחים) וכימות משקעי C5b9 באמצעות מיקרוסקופיה קונפוקלית. תוצאות מבטיחות פורסמו לגבי aHUS, כאשר שיקוע גבוה של C5b9 צוין בשלב החריף של aHUS, אשר פוחת לאחר הפוגה. מעניין שכאשר תאי HMEC-1 מופעלים על ידי אדנוזין דיפוספט, חולים בהפוגה או אפילו אלו שהם נשאים אסימפטומטיים של וריאנטים פתוגניים בגנים משלימים הראו שקיעה מוגברת של C5b9 [28]. בדיקה זו הוערכה בחולי יתר לחץ דם ממאיר והראתה כי ב-26 חולים, ל-18 הייתה שקיעה מאסיבית של C5b9; בנוסף, תת-קבוצה זו כללה את כל החולים עם וריאנט פתוגני בגנים משלימים (9 מתוך 18, 50 אחוזים) [29]. בדיקה זו הוערכה גם ב-TMA שניוניים אחרים, ושפעול משלים ex vivo נמצאה בשיעור של מטופלים שנעו בין 59% ל-100% [30-32], עם כמה עדויות עקיפות ליעילות eculizumab. יש להדגיש כי קשה לבצע בדיקה פונקציונלית זו במעבדות שאינן מתמחות, ולכן טרם פותחה בדיקה חזקה המאפשרת זיהוי מהיר של aHUS בתיווך משלים. בנוסף, חסרות עדויות קליניות חזקות ליעילותן של תרופות אנטי-C5 ב-HUS משני.

השנה, Alexion Pharmaceuticals (בוסטון, MA, ארה"ב) השיקה ניסוי קליני אקראי מבוקר פלצבו כדי להעריך את היעילות של eculizumab בכמה TMAs משניים (NCT04743804) אך לא כולל, למשל, מטופלות בהריון או חולות סרטן. AKARI Therapeutics (ניו יורק, ניו יורק, ארה"ב) תעריך גם את nomakopan ב-TMA הקשור להשתלת תאי גזע המטופואיטית בילדים במהלך ניסוי שלב III, פתוח, לא מבוקר (NCT04784455). מחקרים אלה יגדילו את הידע שלנו על עיכוב C5 ב-TMA משניים.

תוסף Cistanche

C3 גלומרולופתיה

C3G, כולל מחלת הפקדה צפופה (DDD) ו-C3 glomerulonephritis (C3GN), היא מחלה נוספת הכרוכה בחוסר ויסות של המסלול החלופי. חלק מהחולים נושאים וריאנט נדיר בגנים הקשורים לקומפלמנט, ולאחרים יש נוגדנים אוטומטיים המאפשרים C3 ו/או C5 convertase, כמו גורמים נפריטיים C3 ו-C5 [33]. מחלה זו יכולה תיאורטית להפיק תועלת מעיכוב C5.

קשה להעריך את השכיחות של מחלה נדירה זו ועשויה להשתנות בין 1 ל-3 מקרים, בהתאמה, לכל 1,000,000 אנשים [33] ומכיוון שהסיווג ב-C3G עדיין לא מוגדר היטב , בעייתי לבצע ניסויים מבוקרים אקראיים. עד כה, שני מחקרים רטרוספקטיביים [34,35] ושני מחקרים פרוספקטיביים לא מבוקרים ניסו להעריך את היעילות של eculizumab בהתוויה זו [36,37]. המחקר הראשון בשנת 2012 היה מחקר הוכחת מושג שהעריך את היעילות של eculizumab בשישה חולים (שלושה עם DDD ושלושה עם C3GN) עם ביופסיה פרוטוקולית לאחר שנה של טיפול. כסמן מנבא פוטנציאלי לתגובה לטיפול, החוקרים הציעו רמה גבוהה של מסיס C5b9 בסרום בתחילת הטיפול ב-eculizumab. sC5b9 מוגבר זה התייחס רק לשלושה חולים מתוך השישה; לשניים מהם הייתה תגובה קלינית טובה [36]. שני הניסויים הבאים היו סדרות רטרוספקטיביות, הראשון דיווח על שבעה חולים (חמישה עם C3GN ושניים עם DDD) [35] והשני העריך את כל 26 החולים עם C3G שטופלו על ידי eculizumab ממרשם צרפתי [34]. Welte et al. [35] דיווחו על תוצאות חיוביות (שיפור או ייצוב של תפקוד הכליות) בחמישה מתוך שבעת החולים שלהם. מחקר הרישום הצרפתי דיווח על תגובה קלינית כוללת ב-23% ותגובה קלינית חלקית ב-23% נוספים מהחולים, בהתאמה. גורמים הקשורים לתגובה הקלינית הכוללת כללו שיעור גדול יותר של גלומרולונפריטיס מתקדם במהירות, עם קצב סינון גלומרולרי מוערך נמוך בתחילת ה-eculizumab ונוכחות של סהרונים תאיים בביופסיות. לא נצפה הבדל סטטיסטי ברמת הסרום של C5b9 המסיס במחקר זה [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3.5 גרם. רק שלושה מתוך 10 החולים השיגו תגובה לטיפול (שניים חלקיים והפוגה מלאה), המוגדרת על ידי הפחתה של 50 אחוז מהפרוטאינוריה והפרשה של<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

נותר לקבוע אם החלק הפרוקסימלי של מפל המשלים, למשל, C3, C3a ו-C3b, למעשה אינו ממלא תפקיד מרכזי במחלה זו. כדי לענות על שאלה זו, יש תוכניות לחקור שלוש מולקולות ב-C3G: iptacopan, מעכב פקטור B; danicopan, מעכב פקטור D; ו-narsoplimab, מעכב מסלול הלקטין.

לסיכום, eculizumab יכול להועיל לחלק מהמטופלים, כגון אלו עם צורות סהרוניות של C3G. עם זאת, תצפיות אלו מבוססות על מספר נמוך של חולים ואין לראות בהן המלצות.

דלקת כלי דם של נוגדנים ציטופלזמיים אנטי-נויטרופיליים

ידוע כי הפתוגנזה של דלקת כלי דם הקשורה ל-ANCA מערבת את מערכת המשלים. נויטרופילים ממלאים תפקיד מרכזי במחלה זו, ולאחר שעברו הכנה על ידי ציטוקינים, הם אחראים לנגעים באנדותל. במקביל, נויטרופילים גורמים לשחרור פרופרדין ופקטור B, שהם חיוניים להפעלת מסלול חלופי. המסלול האלטרנטיבי מביא ליצירת C5a, אשר מגביר את התגובה הדלקתית על ידי גיוס והכנה של נויטרופילים אחרים [38,39].

במודל ניסיוני של וירוסים הקשורים לאדנו בעכברים, נמצא ש-C5a ו-C5aR היו שחקני מפתח בנגעים בכלי הדם [40]. לאחר מכן, avacopan, אנטגוניסט פומי של קולטני C5a, הוערך בשני מחקרי שלב II (CLEAR ו-CLASSIC). מחקר CLEAR הראה את אי-הנחיתות של avacopan לתגובה הקלינית ולפרופיל הבטיחות בפתולוגיה זו [41]. למרות שהניסוי הוגדר כמחקר אי-נחיתות, היו סימנים ליעילות רבה יותר עבור avacopan כאשר שוקלים את ציון הפעילות של בירמינגהם וסקוליטיס (BVAS). המחקר כלל 67 מטופלים שחולקו לשלוש קבוצות מחקר: פרדניזון במינון גבוה (60 מ"ג ליום), פרדניזון במינון נמוך יותר (20 מ"ג ליום) בתוספת 30 מ"ג של אוואקופן פעמיים ביום, ו-30 מ"ג של אבקופן פעמיים ביום לבד. מחקר CLASSIC העריך שני מינונים שונים של avacopan (10 או 30 מ"ג פעמיים ביום) בשילוב עם טיפול סטנדרטי (SOC) לעומת SOC בלבד [42]. זה גם הראה פרופיל בטיחות טוב ונראה היה שמינון גבוה יותר של avacopan מפחית את הזמן עד להפוגה.

לאחרונה, היו דיווחים ממחקר שלב III (ADVOCATE) [43] שנועד להשוות קורטיקוסטרואידים לעומת avacopan, שניהם עם cyclophosphamide או rituximab. קבוצת הקורטיקוסטרואידים קיבלה מינון מופחת של פרדניזון עד ליום 140, מותאם למשקל ולגיל של כל מטופל. זה תואם מינון התחלתי של 60 מ"ג של פרדניזון למבוגר השוקל או שווה ל-55 ק"ג. קבוצת avacopan קיבלה 30 מ"ג פעמיים ביום במהלך 52 השבועות של תקופת המחקר. שתי הקבוצות קיבלו גם פלצבו וריטוקסימאב למשך 4 שבועות או ציקלופוספמיד למשך 12 שבועות, ולאחר מכן אזתיופרין בשבוע 15. השימוש בגלוקוקורטיקואידים אושר במהלך תקופת הסקר, ו-75 אחוז מהחולים קיבלו מינון שווה ערך של פרדניזון של 46.7 ± 53.2 מ"ג ליום בקבוצת האבקופן.

לא נצפו הבדלים בין שתי הקבוצות לגבי הפוגה בשבוע 26 (72.3 אחוזים לעומת 70.1 אחוזים, בהתאמה, עבור avacopan וקורטיקוסטרואידים), אך avacopan הייתה עדיפה בהשגת הפוגה מתמשכת בשבוע 52 (65.7 אחוזים לעומת 54.9 אחוזים, בהתאמה). . זוהי פריצת דרך חשובה לטיפולים אנטי-משלימים מכיוון שהיא יכולה להפחית את התחלואה הזיהומית הקשורה למחלה זו (כל זיהום ב-68.1 אחוזים לעומת 75.6 אחוזים, בהתאמה, וכל זיהום אופורטוניסטי רציני ב-3.6 אחוזים לעומת 6.7 אחוזים, בהתאמה; עבור אוואקופן ופרדניזון).

עם זאת, משטר ההפחתה של קבוצת הפרדניזון מוטלת בספק עם הפסקה של הגלוקוקורטיקואידים בשבוע 20. ההפסקה הייתה מהירה יותר מאשר במחקרים אחרים ב-ANCA וסקוליטיס כפי שהודגם על ידי מחקר PEXIVAS, ששמר גלוקוקורטיקואידים לפחות עד שבוע 52, אפילו במחקר. משטר מינון מופחת [44]. מטה-אנליזה גם הראתה שקורסים ארוכים יותר של גלוקוקורטיקואידים היו קשורים עם פחות הישנות [45]. גמילה מהירה זו מגלוקוקורטיקואידים עלולה להגביר את שיעור ההתקפים בשבוע 52 כאשר, במקביל, טיפול מתמשך היה זמין בקבוצת האבקופן. מצד שני, זה יכול לזלזל בסיכון הזיהומי של משטר ארוך יותר של גלוקוקורטיקואידים.

לסיכום, אוואקופן יכול להחליף חלקית גלוקוקורטיקואידים ב-ANCA וסקוליטיס כדי להפחית את תופעות הלוואי הידועות של קורטיזון, עם הגבולות כפי שתוארו קודם לכן - כלומר עירוי של גלוקוקורטיקואידים בחולי אבקופן וגמילה מהירה של גלוקוקורטיקואידים בקבוצה השנייה.

קפסולות Cistanche

אימונוגלובולין A נפרופתיה וזאבת נפריטיס

IgA nephropathy (IgAN) היא גורם שכיח מאוד לגלומרולונפריטיס ברחבי העולם וכתוצאה מכך למחלת כליות כרונית. נראה שמערכת המשלים מעורבת במחלה, כאשר מחקרי מובהקות כלל-גנום מזהים את משפחת הגנים CFHR כמוקד רגישות, עם השפעות מנוגדות לגנים בודדים של CFHR; לדוגמה, מחסור הומוזיגוטי של CFHR1/CFHR3 הוא מגן, בעוד שרמות מוגברת של FHR5 בפלזמה היא גורם סיכון בלתי תלוי [46]. נצפים משקעים מנזגיאליים תכופים של IgA עם C3 ו-C5b9, ואף קיים מתאם אפשרי בין עוצמת השקיעה של C5b9 לבין חומרת המחלה [7].

מחקרים ניסיוניים במודל עכבר IgAN הוכיחו גם שלזני הנוקאאוט עבור C3aR או C5aR יש שקיעת IgA נמוכה יותר במזנגיום. השימוש באנטגוניסטים של C3aR ו-C5aR הפחית את שגשוג התאים המושרה על ידי IgA וייצור של אינטרלוקין-6 ו-MCP-1, המעורבים בנתיבי דלקת [47]. דיווחי מקרה מעטים מדווחים על השפעה חיובית פוטנציאלית של עיכוב C5 [48,49], אך טרם פורסמו ניסויי ביקורת אקראיים.

מחקר שלב II הושק בשנת 2015 להערכת האנטגוניסט C5aR avacopan ב-IgAN (NCT02384317), אך עדיין אין תוצאות זמינות. מחקר של Cemdisiran (NCT03841448) מתוכנן להתוויה זו. Cemdisiran הוא מעכב RNA המכוון ספציפית לכבד וחוסם את ייצור הכבד של C5. היעילות והבטיחות של eculizumab (NCT04564339) יוערכו בחולים עם פרוליפרטיבית לופוס נפריטיס או IgAN בניסויים קליניים שלב II.

לופוס נפריטיס היא ביטוי קליני תכוף של זאבת אריתמטוזוס מערכתית. מחלה זו קשורה לשקיעה של הקומפלקס החיסוני עם מרכיב המשלים של המסלול הקלאסי ("תבנית בית מלא") בכליות. כמה מודלים של עכברים הראו שזה יכול להיות מועיל לכוון C3aR או C5aR כדי להפחית דלקת בכליות [50].

לסיכום, מחלות גלומרולריות אחרות כמו IgAN או לופוס נפריטיס יכולות להפיק תועלת מטיפולים אנטי-משלימים, אך אין עדות ממשית ליעילות זמינה עד כה.

סיכום

בשנים האחרונות, היו תוצאות יוצאות דופן מעיכוב C5 ב-aHUS ראשוני, כולל אלו שהופעלו על ידי הריון או לאחר השתלת כליה, והיו תוצאות מעניינות מהאנטגוניסט C5aR ב-ANCA וסקוליטיס. יש לחקור את היעילות של תרופות אלו בניסויים קליניים גדולים יותר ולהעריך בהקשר של TMA משני. מספר ניסויים מתנהלים כעת. מעכבי C5 חדשים וארוכי טווח, כגון רניביזומאב או קרובלימאב, עשויים להקל על העומס של טיפולים כרוניים. צורות תת עוריות ופאליות של מעכבי משלים עשויות גם לשפר את הסבילות והציות לטיפול. חשוב לציין, החסימה של C5 דורשת ניטור קפדני כמו גם חיסון נגד מנינגוקוק ואנטי-ביותרפיה מונעת כדי להפחית את הסיכון הזיהומי הגלום בתרופות אלו.

הפניות

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. מעכב המשלים אקוליזומאב בהמוגלובינריה לילית התקפית. N Engl J Med 2006;355:1233–1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al. מעכב משלים טרמינלי eculizumab בחולים מבוגרים עם תסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית: ניסוי חד-זרוע, תווית פתוחה. Am J Kidney Dis 2016;68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2017;390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. מעכב משלים טרמינלי eculizumab בתסמונת המוליטית-אורמית לא טיפוסית. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. יעילות ובטיחות של eculizumab בתסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית מהארכות 2-שנה של מחקרי שלב 2. כליות אינט 2015;87:1061–1073.

6. Walport MJ. מַשׁלִים. חלק ראשון מבין שניים. N Engl J Med 2001;344:1058–1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. שקיעה של קומפלקס התקפת הממברנה בכליות אנושיות בריאות וחולות. פרונט אימונול 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, et al. השימוש בחסימת משלים מותאמת אישית חולל מהפכה בתוצאות הקליניות לאחר השתלת כליה ואפידמיולוגיה כלייתית של תסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית. J Am Soc Nephrol 2019;30:2449– 2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Eculizumab בטיחות: ניסיון של חמש שנים מהמרשם העולמי של תסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית. Kidney Int Rep 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al. Eculizumab בהמוגלובינריה לילית התקפית ותסמונת המוליטית אורמית לא טיפוסית: 10-ניתוח מעקב תרופתי בשנה. Br J Haematol 2019;185:297–310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J, et al. בטיחות ויעילות לטווח ארוך של eculizumab ב-Aquaporin -4 IgG חיובי NMOSD. Ann Neurol 2021;89:1088–1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et al. הפסקת הטיפול ב-Eculizumab בילדים ומבוגרים עם תסמונת המוליטית-אורמית לא טיפוסית: מחקר פרוספקטיבי רב-מרכזי. Blood 2021;137:2438– 2449.

13. ברודסקי ר.א. Eculizumab ו-aHUS: להפסיק או לא. דם 2021; 137:2419–2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. מעכב C5 ארוך הטווח, eculizumab, יעיל ובטוח בחולים מבוגרים עם תסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית, נאיבי להשלים טיפול במעכבים. כליות אינט 2020;97:1287–1296.

15. Menne J. האם Ravulizumab הוא טיפול הבחירה החדש לתסמונת המוליטית אורמית לא טיפוסית (aHUS)? כליות אינט 2020;97:1106– 1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. יעילות ובטיחות לטווח ארוך של מעכב המשלים C5 ארוכי טווח eculizumab לטיפול בתסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית במבוגרים. Kidney Int Rep 2021;6:1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al. מעכב C5 ארוך הטווח, eculizumab, יעיל ובטוח בחולים ילדים עם תסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית, נאיבי להשלים טיפול במעכבים. כליות אינט 2021;100:225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. משלים במיקרואנגיופתיה פקקת משנית. Kidney Int Rep 2021;6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et al. הטיפול התומך הטוב ביותר וחילופי פלזמה טיפוליים עם או בלי eculizumab בתסמונת המוליטית-אורמית הנגרמת על ידי E. coli O104:H4 המייצר שיגה רעלן: ניתוח של הרישום הגרמני STEC-HUS. Nephrol Dial Transplant 2012;27:3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et al. אימות של אסטרטגיות טיפול עבור תסמונת אורמית המוליטית המוליטית של Escherichia coli O104:H4: מחקר מקרה-ביקורת. BMJ 2012;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. מעכבי משלים שימושיים בתסמונות אורמיות המוליטיות משניות. כליות אינט 2019; 96:826–829.

22. Duineveld C, Wetzels J. מעכבי משלים אינם שימושיים בתסמונות אורמיות המוליטיות משניות. כליות אינט 2019; 96:829–833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P, et al. וריאנטים של גנים משלימים ותסמונת אורמית המוליטית המייצר רעל Shiga Escherichia coli: מחקר גנטי וקליני רטרוספקטיבי. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:364– 377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et al. לתסמונות אורמיות המוליטיות לא טיפוסיות ומשניות יש מצגים ברורים וללא גורמי סיכון גנטיים משותפים. כליות אינט 2019;95:1443– 1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, et al. תסמונת אורמית המוליטית בהריון ולאחר לידה. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. השפעת גרסאות חירום יתר לחץ דם וגרסאות משלימות נדירות על המצגת והתוצאה של תסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית. Haematologica 2019;104:2501–2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et al. מיקרואנגיופתיה טרומבוטית דה נובו הקשורה למוטציה משלימה בעקבות השתלת כליה. Am J Transplant 2008;8:1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, et al. דינמיקה של הפעלת משלים ב-aHUS וכיצד לנטר טיפול באקוליזומאב. דם 2014;124:1715–1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. גורמי אבחון וסיכון לליקויים משלימים במיקרואנגיופתיה חירום יתר לחץ דם ופקקת. יתר לחץ דם 2020;75:422–430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, et al. בדיקת Ex vivo של הפעלת משלים על אנדותל לטיפול פרטני באקוליזומאב בתסמונת אורמית המוליטית. Am J Kidney Dis 2019;74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P, et al. הפעלת משלים ומיקרואנגיופתיות פקקת. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719–1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. נוף פונקציונלי וגנטי של חוסר ויסות משלים לאורך הספקטרום של מיקרואנגיופתיה טרומבוטית והשלכותיה הפוטנציאליות על תוצאות קליניות. Kidney Int Rep 2021;6:1099–1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM, et al. גלומרולופתיה C3: הבנת מחלת כליות נדירה המונעת משלים. Nat Rev Nephrol 2019;15:129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. דפוסי תגובה קלינית לאקוליזומאב בחולים עם גלומרולופתיה C3. Am J Kidney Dis 2018;72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. טיפול בגלומרולופתיה C3 עם אקוליזומאב. BMC Nephrol 2018;19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Eculizumab למחלת משקעים צפופים וגלומרולונפריטיס C3. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et al. חסימת C5 convertase בגלומרולונפריטיס ממברנופרוליפרטיבי: ניסוי קליני בעל זרוע אחת. Am J Kidney Dis 2019;74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. פתוגנזה והתערבויות טיפוליות עבור דלקת כלי דם הקשורים ל-ANCA. Nat Rev Rheumatol 2019;15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. פתוגנזה של דלקת כלי דם הקשורה ל-ANCA: תובנות אחרונות ממודלים של בעלי חיים. Curr Opin Rheumatol 2012;24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. חסימת קולטן C5a (CD88) מגינה מפני MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L, et al. ניסוי אקראי של מעכב קולטן C5a avacopan בדלקת כלי דם הקשורה ל-ANCA. J Am Soc Nephrol 2017;28:2756–2767.

42. מרקל PA, Niles J, Jimenez R, et al. טיפול משלים עם avacopan, מעכב קולטן c5a דרך הפה, בחולים עם דלקת כלי דם הקשורה לנוגדנים ציטופלסמיים אנטי-נויטרופיליים. ACR Open Rheumatol 2020;2:662–671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; קבוצת לימוד ADVOCATE. Avacopan לטיפול בדלקת כלי דם הקשורה ל-ANCA. N Engl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. חילופי פלזמה וגלוקוקורטיקואידים בדלקת כלי דם חמורה הקשורה ל-ANCA. N Engl J Med 2020;382:622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. השפעות משך הטיפול בגלוקוקורטיקואידים על שיעור הישנות בנוגדן ציטופלסמי הקשור לנוגדנים אנטי-נויטרופיליים: מטה-אנליזה. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1166–1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. מעכבי משלים בניסויים קליניים למחלות גלומרולריות. פרונט אימונול 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T, et al. התמקדות בקולטני C3a/C5a מעכבת שגשוג תאי מזנגיה אנושיים ומקלה על נפרופתיה של אימונוגלובולין A בעכברים. Clin Exp Immunol 2017;189:60–70.

48. רינג T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH. שימוש באקוליזומאב בנפרופתיה סהרונית של IgA: הוכחה לעיקרון ולחידה? Clin Kidney J 2015;8:489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Eculizumab טיפול להצלה של תפקוד כליות בנפרופתיה IgA. Pediatr Nephrol 2014;29:2225–2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. מערכת המשלים היא יעד טיפולי פוטנציאלי במחלות ראומטיות. Nat Rev Rheumatol 2017;13:538–547.

אלכסיס וריון, אריק רונדאו

מחלקת טיפול נמרץ ונפרולוגיה חריפה, SINRA, בית החולים Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, פריז, צרפת