התקדמות המחקר של ההשפעות האנטיבקטריאליות בין תמציות צמחים ואנטיביוטיקה Ⅱ

3 מנגנון אנטיבקטריאלי סינרגטי של תמציות צמחים ואנטיביוטיקה

תמציות צמחים יכולות להגביר את הרגישות של חיידקים לאנטיביוטיקה על ידי עיכוב פעילותם של אנזימים הידרוליזה/שינוי אנטיביוטי, שינוי מטרות אנטיביוטיות, עיכוב זרימת משאבת הפלה, הגדלת חדירות הממברנה ועיכוב/ניקוי ביופילם.

צמח תרפיה טבעית לחלץ CISTANCHE עבורשפר אנטיביוטיקה

שירות תומך של Wecistanche

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

3.1 עיכוב של פעילות אנזים הידרוליזה/שינוי אנטיביוטי

-לקטמאז יכול לבצע הידרוליזה ולהרוס אנטיביוטיקה של פניצילין, צפלוספורין וקרבפנם, והוא הגורם העיקרי להשבתת אנטיביוטיקה, ובכך להגביר את עמידות החיידקים לאנטיביוטיקה -לקטאם[28]. תמציות צמחים משחזרות את הרגישות החיידקית לאנטיביוטיקה על ידי עיכוב פעילות ה-lactamase. טנג וחב'. מצא[29] כי ל-theaflavin-3,3'-digalate (TFDG) ו-lactam אנטיביוטיקה יש השפעה אנטיבקטריאלית סינרגטית על MRSA, וזיהה את המנגנון המעכב של TFDG על-lactamase על ידי הדמיית דינמיקה מולקולרית. נמצא ש-TFDG נקשר ל-Gln 242 ול-Ser 369, ובכך מעכב את פעילות ההידרוליזה של-lactamase והופך את MRSA לרגיש שוב לאנטיביוטיקה של-lactam. Karumathil et al. חקרו את ההשפעות של trans-cinnamaldehyde (TC) ו-eugenol (EG) בשילוב עם 7 -לקטם אנטיביוטיקה על Acinetobacter baumannii עמידים לריבוי תרופות ומצאו ש-TC ו-EG בשילוב עם אנטיביוטיקה יכולים לשפר את הרגישות של Acinetobacter baumannii לכל האנטיביוטיקה. במקביל, על פי תוצאות RT-qPCR, TC ו-EG הורידו את הביטוי של רוב הגנים הקשורים לעמידות לאנטיביוטיקה -lactam, במיוחד blaP ו-adeAB. הוכח כי TC ו-EG שולטים בזיהום של Acinetobacter עמיד לתרופות על ידי עיכוב פעילות-lactamase[30]. בנוסף, חומצה טאנית, אפיגאלוקאטצ'ין גאלאט[31], myricetin[32], שמן אתרי פלפל[33] וכו' יכולים לעכב את פעילות ה-lactamase במבחנה ולשפר את הפעילות האנטיבקטריאלית של אנטיביוטיקה.

3.2 עיכוב של זרימת משאבת זרימה

משאבות ספיקה (EP) הן מרכיבים חשובים בממברנת הפלזמה של כל החיידקים. הם מזהים ומשאבים אנטיביוטיקה מהתא לפני שהאנטיביוטיקה מגיעה ליעד המיועד, מקטינים את תכולת התרופה התוך-תאית ובכך מפתחים עמידות לאנטיביוטיקה. לצמחים יש מטבוליטים משניים בעלי מבנים כימיים מגוונים ותכונות פרמקולוגיות שונות. מחקרים רבים על תמציות של צמחי מרפא הראו שיש מולקולות שיכולות לחסום משאבות זרימה בחיידקים גראם-שליליים ו-גראם-חיוביים ולהחזיר את יעילות האנטיביוטיקה, כך שהאנטיביוטיקה מצטברת לריכוז מסוים בחיידק כדי להשיג קוטל חיידקים. אֵפֶקְט. כאשר נעשה שימוש ב- Genistein ו- Genistein בשילוב עם norfloxacin, רמת הביטוי התעתיק של NorA הייתה מווסתת משמעותית, וערך ה-MIC של norfloxacin הופחת פי 4, מה שהגביר את הפעילות האנטיבקטריאלית של אנטיביוטיקה קווינולון נגד MRSA[16]. דא וחב'. מצא ששמן אתרי פלפל יכול לשחזר את הפעילות האנטיבקטריאלית של טטרציקלין וציפרלקס נגד Staphylococcus aureus עמיד לריבוי תרופות. ספקטרום פליטת הקרינה אישר שהמנגנון האנטיבקטריאלי היה ששמן אתרי פלפל מעכב את הפעילות של משאבות זרימה של NorA ו-MepA[33]. כאשר הביפלבונואידים שהופקו מהמינים המקומיים של מזרח האמזונס בברזיל שימשו בשילוב עם נורפלוקסצין, הם יכלו לעכב את הגנים הפלוסים כגון QacA/B, Tetk ו-MsrA של Staphylococcus aureus, וערך ה-MIC של norfloxacin הופחת ב-8 פעמים[34]. דויוודי וחב'. הראה כי vinblastine יכול להפחית באופן משמעותי את המינון של טטרציקלין וסטרפטומיצין עבור מבודדים קליניים עמידים לריבוי תרופות (KG-P2), וגם יכול להפחית את כדאיות התא. משערים כי מנגנון היפוך ההתנגדות של וינבלסטין עשוי לנבוע מעיכוב של משאבות זרימה [35].

3.3 עיכוב או הסרה של סרטי ביופילם

ביופילם היא קהילה מיקרוביאלית המחוברת למשטחים ביולוגיים ולא ביולוגיים. היווצרות ביופילם היא תהליך מורכב רב-שלבי הכולל המרת חיידקים מצורה פלנקטונית שוחה חופשית לצורה קבועה של יצירת ביופילם. הוא כולל בעיקר ארבעה שלבים עיקריים: התקשרות לפני השטח של עצמים, התפשטות, היווצרות מיקרוקולוניות והבשלה לקהילות מיקרוביאליות מובנות ועמידות [36]. יצירת ביופילמים תורמת להתפתחות עמידות לאנטיביוטיקה, וזו הסיבה העיקרית לכך שקשה לשלוט בזיהומים חיידקיים. תמציות צמחים יכולות לעכב יצירת ביופילם של חיידקים שונים, ולהשפיע הרסנית על ביופילם קיימים, לקדם את חדירתן של תרופות אנטיביוטיות, ובכך להפוך את העמידות לחיידקים. Kart et al. מצא כי [13] ניתן להפחית את ריכוז עיכוב הביופילמים המינימלי של ציפרלקס בשילוב עם כורכומין, בייקלאין ופרקסינויל פי 30 עד פי 60 בהשוואה לציפרלקס בלבד, מה שמעיד על כך שניתן להשתמש בתמציות צמחים בשילוב עם אנטיביוטיקה כדי לעכב או להעלים סרטים ביופיים. במחקרם של בהרי וחב'. [37], כאשר נעשה שימוש באזיתרומיצין ובגנטמיצין בשילוב עם כורכומין, היווצרות הביופילם של Pseudomonas aeruginosa הופחתה באופן משמעותי, והאפקט המעכב היה תלוי בריכוז. בנוסף, השילוב של 1/4 MIC (64 מיקרוגרם/מ"ל) azithromycin ו-1/4 MIC (32 מיקרוגרם/מ"ל) כורכומין הראה את ההשפעה המעכבת הגדולה ביותר על צמיחת סרטי ביופילם.

3.4 הגדל את חדירות הממברנה

חיידקים מסוימים מורידים את מילוי החלבונים הנקבוביים או תעלות חלבון סלקטיביות אחרות, וכתוצאה מכך מופחתת חדירות קרום התא לאנטיביוטיקה, ומפחיתה את כניסת התרופה לתאי חיידקים, ובכך מפתחת עמידות לאנטיביוטיקה. תמציות צמחים נקשרות לשומנים של ממברנות תאי חיידקים והורסות את מבנה דופן התא, מה שמוביל לפגיעה בשלמותה, שיפור חדירות קרום התא ותכולת אנטיביוטיקה תוך תאית, אובדן תכולת התא ומוות תאי[38]. Apinundecha et al. ראה את ההשפעות של שימוש משולב בג'ינג'ר וקלוקסצילין על MRSA באמצעות מיקרוסקופ אלקטרוני סריקה ומיקרוסקופ אלקטרונים העברה[39]. כאשר התרחש השימוש המשולב, הופיעו שקעים, סדקים, מבני שלפוחית ​​ותמוגגת תאים ברורה על פני השטח של תאי MRSA. הדליפה של דפנות תאי MRSA, ממברנות התא ותכולת התא השתנתה, וכמות האנטיביוטיקה שנכנסה לתא עלתה, והראתה השפעה אנטיבקטריאלית סינרגטית משמעותית. בנוסף, תמציות צמחים יכולות גם לשפר את חדירות קרום התא של חיידקים גראם שליליים. Qu et al. מצא כי לשימוש המשולב של טטרציקלין וקוורצטין הייתה השפעה הרסנית על שלמות קרום התא Escherichia coli, הגדלת החדירות שלו, העלאת רמות ה-galactosidase ופוספטאז אלקליין, הגדלת תכולת ה-ATP החוץ-תאית, והגברת ספיגת הטטרציקלין, ובכך. עיכוב צמיחת Escherichia coli והפיכת Escherichia coli עמיד לריבוי תרופות לרגיש שוב לטטרציקלין [15]. כאשר נעשה שימוש ב-baicalein בשילוב עם דוקסיציקלין, עוצמת הקרינה של propidium iodide (PI) ו-1-N-phenylnaphthylamine (NPN) והתכולה החוץ-תאית של -galactosidase ו-ATP עלתה. מחקרים אישרו כי השימוש המשולב בשתי התרופות יכול לעכב את הקישור של Mg2+ לליפיד A כדי להרוס את קרום התא של חיידקים גראם-שליליים, ובכך לעכב באופן סינרגטי את צמיחתם של חיידקים גראם-שליליים ולהפחית את התרופה שלהם. התנגדות [40].

3.5 שינוי יעד אנטיביוטי

הרעילות הסלקטיבית של אנטיביוטיקה רבות לחיידקים נובעת מהזיקה והספציפיות הגבוהות שלהן למטרות חיידקיות. לאחר הקישור למטרה, תפקוד התא המקביל מעוכב, ובכך משפיע על צמיחת חיידקים או אפילו מוות. אחד הגורמים המרכזיים של עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה הוא השינוי המבני או השינוי של המטרה האנטיביוטית. חלבון קושר פניצילין 2a (PBP2a) הוא אנזים המזרז את תגובת ההצלבה בין שני גבעולי פפטידים סמוכים במהלך הביוסינתזה של פפטידוגליקן, אשר יכול להפחית את הפעילות האנטיבקטריאלית של אנטיביוטיקה -לקטאם ובכך לגרום לעמידות לאנטיביוטיקה. תמציות צמחים יכולות להגביר את הזיקה של חיידקים לאנטיביוטיקה -לקטאם על ידי עיכוב PBP2a, מה שהופך אותם לרגישים לאנטיביוטיקה שוב. צ'אנג ואחרים. מצא שהשילוב של טרמזון ואוקסצילין במינון נמוך הפחית את הביטוי של mecA והפעיל את השפעתו האנטיבקטריאלית על ידי ויסות שלילי של PBP2a של MRSA, ובכך הפחית את ההתנגדות שלו. וואנג וחב'. מצא כי [42], כאשר טרנס-סינמאלדהיד היה משולב עם שמונה אנטיביוטיקה, ניתן להפחית את מינון האנטיביוטיקה פי 2 עד 16. כאשר נותחו ההשפעות של טרנס-צ'ינמאלדהיד על גן השעתוק mecA ו-PBP2a של MRSA על ידי RT-PCR ו-Western-blot, נמצא כי הן שעתוק הגנים והן רמות החלבון הושפעו באופן משמעותי, מה שמצביע על כך שהמנגנון העיקרי שלו היה הפחתת ייצור של PBP2a. Vankwani et al. אישר את ההשפעה המעכבת של קליפת גזע מורינגה ואמפיצילין על-לקטמאז על ידי דה-צבע של יוד, ואישר את ההשפעה החוסמת על ביטוי PBP2a על-ידי תוצאות כתם מערבי, והחזיר את הרגישות של MRSA לאנטיביוטיקה -לקטאם [43].

4 סיכום ואאוטלוק

עקב שימוש לא רציונלי או אפילו שימוש לרעה באנטיביוטיקה, עמידות חיידקים הופכת חמורה יותר ויותר, מה שמאיים ברצינות על בריאותם של בני אדם ובעלי חיים. תמציות צמחים, כגון טרפנים, אלקלואידים, פלבנואידים וכו', אשר מדווחים כיום כבעלי פעילות אנטיבקטריאלית, בעלות פעילות אנטיבקטריאלית טובה, מפחיתות עמידות לחיידקים, מעכבים או אפילו הופכים עמידות חיידקים, אך בשימוש לבד, תקופת ההשפעה האנטיבקטריאלית ארוכה , המינון גדול, והוא עדיין בשלבי מחקר מוקדמים. על מנת למנוע ולבקר טוב יותר זיהומים חיידקיים ולשפר את היעילות, יש לחזק את מחקר היישום המשולב עם אנטיביוטיקה, להפחית את המינון של תמציות צמחים ואנטיביוטיקה, יש להפחית את תופעות הלוואי הרעילות הנגרמות משימוש רחב בתרופות. מופחתת, יש להפחית את רגישות החיידקים לאנטיביוטיקה, ולהאט את יצירתם של זנים עמידים על ידי הפחתת עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה.

תמציות צמחים משפרות את הרגישות של חיידקים לאנטיביוטיקה על ידי עיכוב פעילותם של אנזימים הידרוליזה/שינוי אנטיביוטי, שינוי מטרות אנטיביוטיות, עיכוב זרימת משאבת הפלה, הגדלת חדירות הממברנה ועיכוב/ניקוי ביופילם, מתן אסטרטגיה ישימה להפחתת עמידות חיידקים. למרות שהשילוב של תמציות צמחים ואנטיביוטיקה הראה השפעות אנטיבקטריאליות סינרגיסטיות במחקרים עדכניים רבים, הוא לא הצליח להשיג את ההשפעה האנטיבקטריאלית הרצויה במחקרים הבאים, אשר קשורה לעיתים קרובות להסתמכות יתר על מחקרים ניסויים חוץ גופיים ומודלים ניסויים בבעלי חיים. לכן, חקירה מעמיקה של המנגנון האנטיבקטריאלי in vivo של תמציות צמחים ובשילוב עם בדיקות מאמץ קליניות מרובות נותרה המוקד של מחקר עתידי, על מנת לסנן ולפתח משטרי תרופות משולבות חדשות ויעילות כדי להתגבר על הפגמים הנוכחיים של השימוש המשולב של תמציות צמחים ואנטיביוטיקה.

הפניות

[1] ZHUO H, ZHANG X, LI M, ZHANG Q, et al. תכונות אנטיבקטריאליות ואנטי דלקתיות של פפטיד אנטי מיקרוביאלי חדש שמקורו

LL-37[J]. אנטיביוטיקה (באזל),2022,11(6):754.

[2] HUANG Z, YUAN T, CHEN J, et al. פעילויות נוירולוגיות ונוגדות חמצון של חלקי קוטביות שונים של תמציות הגינקו

עלה biloba וקנה שורש Zingiber officinale מיונגג'ואו[J]. Frontiers in Chemistry,2022 7 בספטמבר;10:984495.

[3] SUN L, TANG Z, WANG M, et al. חקירה של מרכיבים אנטי-מיקרוביאליים בזרע Psoralea corylifolia L. ומנגנון קשור נגד

Staphylococcus aureus עמיד למתיצילין. [J]Molecules,2022,27(20):6952.

[4] איסלאם מ"א, אכתר ז, חסן מ"ז, ואח'. דפוס חלוקת אנטיביוטיקה בבתי מרקחת לפי גישה, שעון, מילואים של ארגון הבריאות העולמי

סיווג (AWaRe) בבנגלדש[J]. אנטיביוטיקה (באזל),2022,11(2):247.

[5] CHOI SR, BRITIGAN BE, NARAYANASAMY P. ננו-חלקיקי גליום(III) ממוקדי חילוף החומרים בברזל/המה פעילים נגד תאיים

ו-Pseudomonas aeruginosa תוך תאי ו-Acinetobacter baumannii[J]. סוכנים אנטי-מיקרוביאליים וכימותרפיה,2019,63(4):ה02643-18.

[6] MCINNES RS, MCCALLUM GE, LAMBERTE LE, et al. העברה אופקית של גנים עמידות לאנטיביוטיקה במעיים האנושיים

מיקרוביום [J]. חוות דעת נוכחית במיקרוביולוגיה, 2020,53:35-43.

[7] SUBRAMANIAM G, GIRISH M. עמידות לאנטיביוטיקה-גורם להופעה חוזרת של זיהומים[J]. כתב העת ההודי של

Pediatrics,2020,87(11):937-944.

[8] ROCHA DC, DA SILVA ROCHA C, TAVARES DS, et al. אנטיביוטיקה וטרינרית ופיזיולוגיה של צמחים: סקירה [J]. המדע של ה

סביבה כוללת,2021,767:144902.

[9] LI Z, LI M, ZHANG Z, et al. אנטיביוטיקה בסביבות מימיות של סין: סקירה ומטה-אנליזה [J]. אקוטוקסיקולוגיה וסביבה

בטיחות, 2020,199:110668.

[10] LIU XH, LU SY, GUO W, et al. אנטיביוטיקה בסביבות המים: סקירה של אגמים, סין[J]. המדע של הטוטאל

סביבה,627, 1195-1208.

[11] SUN Y, ZHANG M, OU Z, et al. מיקרוביום פנימי, מטבוליטים של חיידקים וצמחים, תרכובות כימיות ותסמיני אסטמה אצל ג'וניור

תלמידי תיכון: מחקר של עמותה רב-מרכזית במלזיה[J]. European Respiratory Journal,2022,60(5):2200260.

[12] TAN Z, DENG J, YE Q, et al. הפעילות האנטיבקטריאלית של פלבנואידים שמקורם טבעי [J]. נושאים נוכחיים ברפואה

Chemistry,2022,22(12):1009-1019.

[13] KART D, REÇBER T, NEMUTLU E, et al. ריכוזים תת-מעכבים של ציפרלקס בלבד ושילובים עם צמחים

תרכובות נגד ביופילמים של P. aeruginosa והשפעותיהן על הפרופיל המטבולומי של ביופילמים של P. aeruginosa[J]. אנטיביוטיקה

(באזל).2021,10(4):414