מחלת אלצהיימר נופלת תחת הקטגוריה של מחלות נוירודגנרטיביות כרוניות

אנא צור קשר עם oscar.xiao@wecistanche.com למידע נוסף

תַקצִיר:פוליפנולים תזונתיים כוללים מגוון רחב של מטבוליטים משניים המצויים בטבע, כגון פירות, ירקות, תה צמחים, יין, מוצרי קקאו וכו'. מבחינה מבנית, הם נגזרות או איזומרים של חומצה פנולית ואיזופלבונואידים ובעלי מאפיינים מקדמי בריאות נסתרים. , כגון נוגדי חמצון, אנטי אייג'ינג, אנטי סרטניים ועוד רבים. השימוש בפוליפנולים כאלה במלחמה במלחמה הנוירו-פתולוגית המשתוללת בדור הזה הוא נושא שנוי במחלוקת סוער. לאחרונה, מחלת אלצהיימר (AD) מתגלה כמחלה הנוירופתולוגית השכיחה ביותר, והורסת את פרנסתם של מיליונים בדרך זו או אחרת. כל התערבות טיפולית לצמצום התקדמותה בדור הבא הייתה לשווא עד היום. שימוש בפוליפנולים תזונתיים כדי לבנות את המתרס סביבו הולך להיות אסטרטגיה יעילה, תוך התחשבות בפוטנציאל החבוי שלהם להתמודד עם אירועים רב גורמים המתרחשים תחת פתולוגיה כזו. מלבד תכונות נוגדות החמצון החזקות שלהם, מדווחים כי לפוליפנולים המופיעים באופן טבעי יש השפעות נוירו-פרוקטטיביות על ידי אפנון מסלול הביוגנזיס A במחלת אלצהיימר. לפיכך, בסקירה זו, אני מתמקד בגילוי הסודות הכמוסים של פוליפנולים תזונתיים והיתרונות המכניסטיים שלהם למלחמה במלחמה עם פתולוגיה הקשורה אליהם.

מילות מפתח:עמילואיד; כמו כורכומין; קוורצטין; הומאוסטזיס; קלציית מתכת

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

1. הקדמה

מחלת האלצהיימר נכנסת לקטגוריה של מחלות ניווניות כרוניות ונחשבת לגורם השכיח ביותר לדמנציה ברחבי העולם. נתונים סטטיסטיים מצביעים על כך שכ-40 מיליון אנשים סובלים מדמנציה הקשורה לגיל ברחבי העולם, ומספר זה אמור להיות מוכפל בכ-2050 [1]. למחלת האלצהיימר יש נוירופתולוגיה מתועדת היטב, המאופיינת ביצירת פלאקים עמילואידים חוץ-תאיים ו-Tau neurofibrillary tangles תוך-תאיים (NFTs) באונה הטמפורלית המדיאלית ובמבנים ניאו-קורטיקליים במוח [2]. העמילואיד, המכונה גם פלאק סנילי (SPs), מורכב בעיקר ממרכיבים חלבוניים הנקראים פפטידים A, אשר נוצרים על ידי ביקוע של חלבון קדם העמילואיד הגדול (APP)[3]. APP מבוקע ברצף על ידי שני אנזימים, y-secretase ו-secretase (BACE1), המייצרים בעיקר את A 38, A 40 ו-A 42 בתור הגרסאות הנפוצות ביותר. על פי "השערת העמילואיד", הצטברות של A במוח מעוררת מפל שגורם להיווצרות סבכים נוירו-פיברילריים באמצעות היפר-פוספורילציה של חלבון טאו וגם יוזמת תגובות ביוכימיות רב-פקטוריאליות, החל מדלקת מקומית, שחרור ציטוקינים, עקה חמצונית ואקסיטוטוקסיות [{ {14}}].אוטפלבנואידכתוצאה מכך, שינויים מבניים מתקדמים בתאי עצב שמסביב המאופיינים באובדן סינפסה, חוסר האיזון בין נוירוטרנסמיטורים (למשל, אצטילכולין, דופמין) ומוות נוירונים מובילים בסופו של דבר לכשל קוגניטיבי בחולי AD [3,7-9]. למחלת האלצהיימר יש משך חציוני של 10 שנים. ככל שהמחלה מתקדמת, החולים מדווחים על קשיים בתקשורת, תפקוד ביצועי, זיהוי כיוון, יכולות למידה וחשיבה קוגניטיבית [9,10]. פרמטרים שונים כמו גורמים גנטיים, אפיגנטיים, סביבתיים, אורח חיים ומחלות נלוות תורמים גם הם להתקדמות של הפרעה ניוונית מורכבת זו. בעשור האחרון, נעשו מאמצים אדירים במחקר קליני כדי להבין את הפתוגנזה של מחלת אלצהיימר וכן בפיתוח תרופות חדשות למחלת אלצהיימר. עם זאת, מספר תרופות רלוונטיות קלינית כגון לבודופה וטטרבנזין זמינות כדי לשכך את הסימפטומים של מחלת האלצהיימר ולעכב את התקדמות המחלה ההרסנית הזו [11-14]. מחלת אלצהיימר מטופלת באמצעות מעכבי אצטילכולין אסטראז (AChEI) ו-N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAR) antagonist memantine. תופעות לוואי יכולות להופיע אפילו עם תרופות בטוחות למדי כמו AChEls וממנטין. זה יכול להוביל לירידה באיכות החיים, למפלי מרשם שגויים, או אפילו למוות, ולכן חיוני לקבל מידע על תופעות לוואי אפשריות [15]. בשל טיפולים רפואיים מוגבלים ותופעות לוואי קשות, ישנה דרישה מיידית לגישות אלטרנטיביות, מניעה ותזונתיות שיכולות לרסן את הביטוי וההתקדמות של מחלת האלצהיימר. בהתחשב בכך, בוצעו מספר מחקרים כדי להבהיר את ההיבט המועיל של תזונה במניעת התקדמות המחלה [16-18]. גופי העדויות ההולכים וגדלים מצביעים על כך שהצריכה הגבוהה של ויטמינים כגון ויטמין C, E, פלבנואידים, PUFA (חומצת שומן בלתי רוויה), פולית, פוליפנולים והגבלות תזונתיות אחרות קשורה לסיכון מופחת למחלת אלצהיימר [{{12 }}]. בשנים האחרונות, הדיאטה הים תיכונית זוכה לתשומת לב רבה לא רק להורדת הסיכון להפרעות נוירודגנרטיביות אלא גם משום שצריכתה קשורה לביטוי מופחת של מחלות לב וכלי דם ומגוון סוגי סרטן [22]. יתרה מכך, פרויקט ההזדקנות של Washington Heights-Inwood Columbia מספק גם רמזים לקשר החיובי של הדיאטה הים תיכונית עם סיכון נמוך יותר למחלת אלצהיימר ולחסרים קוגניטיביים נלווים [23]. התזונה הים תיכונית היא תזונה מועשרת בצמחים עם תכולה גבוהה של פיטוכימיקלים הנקראים פוליפנולים. פוליפנולים הם חומרים הקיימים באופן טבעי בצמחים, בפירות ובירקות וידועים כבעלי השפעות נוירו-פרוטקטיביות. ישנם מקורות תזונתיים חשובים רבים לפוליפנולים, כולל פירות (תפוח, פירות יער, קקאו), ירקות, עשבי תיבול, דגנים, יין אדום, אגוזים, תה, בצל וזרעים [22]. דווח כי פוליפנולים תזונתיים מונעים את הביטויים הפתולוגיים של מחלת אלצהיימר בשל יכולתם לחצות את מחסום הדם-מוח [24,25]. ההשפעות הנוירו-פרוקטיטיביות שמפגינות פוליפנולים תזונתיים עשויות להיות בגלל תכונותיהם נוגדות החמצון והאנטי דלקתיות, אך עדויות נסיבתיות מצביעות גם על כך שתפקידם המועיל מיוחס למסלולים ולמטרות טיפוליות חדשות על ידי מווסת מסלולי איתות תוך-תאיים, ביטוי גנים ופעילות אנזימים במחלות ניווניות. מחלות [26-29]. סקירה זו מתארת ​​באופן ביקורתי את התפקיד הטיפולי של פוליפנולים תזונתיים בשיפור התקדמות מחלת האלצהיימר על ידי מיקוד לנוירו-פתופיזיולוגיה של המחלה, בהתבסס על הספרות המדעית העדכנית ביותר.

Cistanche יכול אנטי אייג'ינג

2. מנגנונים מולקולריים ופתולוגיה של מחלת אלצהיימר

מחלת אלצהיימר מוגדרת באופן פתולוגי על ידי ניוון סינפטי ונוירוני הדרגתי והופעת פלאקים עמילואידים אבחנתיים המורכבים מאגרגטים של פפטיד פיבריל-עמילואיד וסבך נוירו-פיברילרי הכוללים חוטי חלבון טאו היפר-פוספוריל. בעוד שפלאקים וסבכים נחשבו לראשונה כמתווכים העיקריים של רעילות עצבית במחלת אלצהיימר, מחקר חדש קבע את החשיבות של אוליגומרים מסיסים-עמילואידים ומולקולות טאו [30], (איורים 1 ו-2).

3. אסטרטגיות טיפוליות המבוססות על תסמינים של מחלת אלצהיימר

למרות שמחלת האלצהיימר מוכרת כבעיית בריאות הציבור, אושרו רק שתי סוגים של תרופות לטיפול בה: מעכבי אנזים כולינסטראז ואנטגוניסטים של N-methyl d-aspartate (NMDA) [2]. במהלך התקדמות מחלת האלצהיימר, נצפית הפחתה בביו-סינתזה של אצטילכולין. מעכבי אצטיל כולין אסטראז (AChEls) חוסמים באופן ספציפי את הפעילות של אנזימי כולינסטראז, מה שגורם לעלייה ברמות ACh במרווח הסינפטי. כתוצאה מכך, חסימת פעילות אצטילכולין אסטראז (AChE) היא אחת הדרכים הנפוצות ביותר להילחם בתסמיני מחלת האלצהיימר.

התרופה המאושרת הראשונה של מעכבי כולין אסטראז הייתה Tacrine (tetrahydroaminoacri-dine) לטיפול בתסמיני מחלת אלצהיימר, המגבירה ACh בנוירונים, אך במהלך מספר ניסויים, נמצאו שיש לה השפעות כבדיות [2,33]. כיום, מספר AChEls זמינים בשוק, כגון Donepezil, rivastigmine ו-galantamine, והם משמשים באופן פופולרי לטיפול בסימפטומים של מחלת אלצהיימר [11-14].

אסטרטגיה נוספת שעשויה לסייע בטיפול במחלת אלצהיימר היא שימוש באנטגוניסט של NMDA. קולטן NMDA ממלא תפקיד דומיננטי בהתקדמות מחלת האלצהיימר. עם גירוי של הקולטן NMDA, זרימת Ca2 פלוס מפעילה מסלול איתות המפעיל את ההפעלה של גנים המעורבים ביצירת פוטנציאל ארוך טווח (LTP). גירוי יתר של NMDARs מביא לעלייה חריגה בזרימת Ca2t אשר גורמת לנזק אקציטוטוקסי, תפקוד לקוי סינפטי, מוות של תאים אפופטוטיים וירידה קוגניטיבית [34,35]. מגוון רחב של אנטגוניסטים של NMDAR, כגון Memantine ו-RL-208, פותחו לטיפול בתסמינים בינוניים עד חמורים של מחלת אלצהיימר [36-38]. תרופות אלו משמשות כדי להקל על חולים בתסמיני מחלת האלצהיימר, אך נדרשות מיד גישות חזקות, סלקטיביות ויעילות לטיפול במחלת אלצהיימר ובהפרעות דמנציה קשורות אחרות.

4. אסטרטגיות טיפוליות המבוססות על התמקדות בסממני אלצהיימר שונים

4.1.גישת קלציית מתכת

גישת קלציית מתכת היא תחום מתפתח שיכול להיות יעיל בניהול מחלת האלצהיימר. ניתן להסיק תמיכה לכך מהמחקרים שבהם הם מצאו שכאשר עוברים קשר עם יוני מתכת כגון Cu2 plus, Zn2 plus ו-Fe2 plus, נטיית צבירה עולה עם עלייה שלאחר מכן בתגובת הלחץ החמצוני [39,40] . כבר, קלציית מתכת זוהתה כאחד המנגנונים הקשורים לתגובת ההגנה של כמה פוליפנולים [28]. למרות שהשפעת קלציית המתכת על התקדמות הפתולוגיה של אלצהיימר נמצאת בשלבים המתהווים שלה, לרמת יוני המתכת יש שונות גבוהה בין קבוצות גיל שונות.

4.2. אסטרטגיית שיבוש סיבים עמילואידים

המאפיינים המעניינים ביותר המגדירים את מחלת האלצהיימר הם יצירת סיב A והיפר-פוספורילציה של חלבון au [4, A41]. מיקוד ישיר לתהליך הקשור לביוגנזה שלהם הוא הצעה מעניינת לבחון. התערבות בתוכנית רעילה זו יכולה להיות מושגת על ידי ישויות מולקולריות המציגות את המאפיין של יצירת אדדוקט עם A אשר מקטין את נטיית הצבירה שלהם. יתר על כן, המרת החלבון המסיס לצורה בלתי מסיסה עם היווצרות אדדוקטים נמצאה קשורה לירידה בתגובת הרעילות שלהם במצבי אלצהיימר [42,43].

4.3.גישה נוגדת חמצון

נראה שלחץ חמצוני הוא תורם עיקרי להתקדמות הפתולוגיה של אלצהיימר [44]. גישות המפחיתות את עומס החמצון יעילות בשיפור מחלת האלצהיימר [45,46]. בכיוון זה, ניתן לחקור נוגדי חמצון פוטנציאליים, שיכולים להיות בעלי יעילות בניהול מחלת האלצהיימר.

4.4. מיקוד להומיאוסטזיס של חלבון

היווצרות אגרגט A נובעת מחוסר איזון במנגנון הומאוסטזיס החלבון בתוך התאים. תגובה חלבון לא מקופלת (UPR) היא תגובה כזו המופעלת בתגובה לכל חלבון מופרע. אסטרטגיות המשתמשות בהפעלה פתאומית של UPR יעילות בשיפור הפתולוגיה של מחלת האלצהיימר [47]. יתר על כן, חלבונים לא מובנים או פגומים נתונים לתהליך הפירוק בתיווך של המערכת הפרוטאזומלית של האוביקוויטין (UPS). תגובות UPS לקויות קשורות להחמרה של תגובות פתולוגיות של אלצהיימר [48,49]. לכן, שמירה על הומאוסטזיס של UPS יכולה להיות גישה יעילה למלחמה בתגובה הפתולוגית של מחלת האלצהיימר.

4.5. גישה אנטי דלקתית למחלת אלצהיימר

אשדות דלקתיות המופעלות על ידי הזדקנות נחשבות למלאות תפקיד חשוב בוויסות מהלך ההזדקנות הקשור להפרעות נוירודגנרטיביות [50]. תפקידם של אשדות דלקתיות בהגברת הפתולוגיה של אלצהיימר הוכח בעבר [51]. לפיכך, התמקדות באירועים דלקתיים אלו היא גישה יעילה המשמשת ליתרון טיפולי במחלת אלצהיימר.

4.6. גישות תזונתיות למחלת אלצהיימר

מספר מחקרים הציעו את התפקיד הטיפולי של תזונה ותזונה בהתקדמות וניהול מחלת האלצהיימר. התזונה הים תיכונית צברה פופולריות בקרב האוכלוסייה בשל הקשר שלה לתחלואה ותמותה נמוכים הקשורים למחלות נוירודגנרטיביות [16,52].פוריטנים ויטמין cהתזונה הים תיכונית ידועה כמועשרת בפוליפנולים שכן היא מאופיינת בצריכה גבוהה יחסית של פירות וירקות שהם מקורות עשירים לפוליפנולים. Scarmeas et al.,2007 [53], חקרו האם צריכה גבוהה של פוליפנולים בצורה של פירות וירקות קשורה לסיכון מופחת למחלת אלצהיימר. עם זאת, ישנם מספר מחקרים המראים כי השימוש בפוליפנולים מפחית את הופעת הדלקת, מצב הקשור קשר הדוק למספר מחלות כרוניות ומצבים בריאותיים [26,54].

5. יסודות של פוליפנולים תזונתיים

פוליפנולים תזונתיים מהווים את המעמד העיקרי של נוגדי חמצון הנצרכים על בסיס יומי ברחבי העולם, והשימוש בהם לבריאות האדם זכה לתשומת לב עצומה. פוליפנולים ממלאים תפקיד חשוב במניעת מגוון מחלות, במיוחד מחלות לב וכלי דם, סרטן, סוכרת ומחלות ניווניות, על פי עדויות הולכות וגדלות [22,55]. פוליפנולים נחשבים כנוגדי חמצון חזקים הפועלים נגד עקה חמצונית הנגרמת על ידי הצטברות עודפת של רדיקלים חופשיים. בשנים האחרונות, ראיות מסוימות הצביעו גם על כך שמעבר לפעילותם הפופולרית נוגדת החמצון, הם עשויים להצליח על ידי אפנון מסלולי איתות של תאים [56,57]. מבחינה מבנית, פוליפנולים הם קבוצה של תרכובות טבעיות המורכבות מטבעות פנוליות. הם מאופיינים רשמית בנוכחות של טבעת ארומטית במבנה שלהם, עם רמות שונות של חלק הידרוקסיל המחובר אליהם. מבחינה מבנית, זוהו עד כה כ-8000 צורות מבניות שונות של תרכובות פוליפנוליות אלו הנמצאות במקורות מזון שונים. פירות ומשקאות מייצגים את המקור העיקרי של פוליפנולים תזונתיים, ואחריהם ירקות, דגנים וקטניות יבשות. דווח שלקבוצות פוליפנולים שונות עשויות להיות יציבות, זמינות ביולוגית ותפקודים פיזיולוגיים שונים [58]. תרכובות פוליפנוליות אלו מסווגות עוד כדיפרולואילמתאן, סטילבנים, פלבנואידים, חומצות פנוליות וטאנינים (איור 3).sistancheדווח כי לקבוצות פוליפנולים שונות עשויות להיות יציבות, זמינות ביולוגית ותפקודים פיזיולוגיים שונים. חומצה פנולית מהווה שליש מהצריכה התזונתית שלנו ושני השליש הנותרים תורמים על ידי פלבנואידים. מחלקה עיקרית בין חומצות פנוליות מורכבת מחומצות הידרוקסינמיות כמו חומצה קפאית, הקיימת בצורה מאסטרית עם חומצה כלורוגנית. הם מתגלים כבעלי תכונות אנטי-סרטניות באמצעות תפקידם בהפרעה לתהליך הניטרוסילציה במערכת הביולוגית. מצד שני, פלבנואידים מסווגים לאנתוציאנין (צבעוני בטבע ונמצא בעיקר בפירות וירקות צבעוניים) וקנתקסנטין (חסר צבע מסווג בהמשך תחת פלבונים, פלבנולים, פלבנים, איזופלבונים). לסטילבנים (למשל, טרנס-רזברטרול) יש 1 מאפיין ,2-קבוצת דיפנילאתילן ונמצאים בצורות המונומריות והאוליגומריות שלהם בטבע. טאנין הוא הצורה המסיסה במים של פוליפנול תזונתי בעל משקל מולקולרי בטווח של 500 עד 3000.מה זה cistancheל-Diferuloylmethane יש טבעות ארומטיות המוחלפות בהידרוקסילים. הם קשורים עוד יותר על ידי קבוצות קרבוניל המכילות שרשראות אליפטיות. פוליפנולים אלה זמינים בקלות בפירות (תפוח, ענבים, פירות יער), עשבי תיבול ירקות, דגנים, בצל, יין אדום וכו'.

6. תפקיד הפוליפנולים בלחץ חמצוני ומחלת אלצהיימר

מחלת אלצהיימר היא הגורם השכיח ביותר לנכות בקרב מבוגרים מעל גיל 65. נראה כי תפקידו של עקה חמצונית בהתחלה או בשיפור של מפל פתולוגי זה הוא גורם חשוב. באופן כללי, עקה חמצונית היא מצב של חוסר איזון בין מערכות חמצון ונוגדי חמצון לטובת מכונות חמצון. מקור עיקרי ללחץ חמצוני הוא ההמרה של חמצן לרדיקל סופראוקסיד, אשר בהמשך, עם הוספת אלקטרון אחד נוסף, הופך למי חמצן. מי חמצן עם חמצון נוסף מייצר רדיקלי הידרוקסיל עם פוטנציאל חמצוני גבוה. נמצא שהם מחמצנים חלבונים, שומנים וחומצות גרעין במידה רבה, ובכך מביאים לשינוי בתפקוד הביולוגי שלהם. בתא נורמלי, 98 אחוז מהחמצן נצרך על ידי שרשרת העברת האלקטרונים ו-2 האחוזים הנותרים הופכים לסופראוקסיד אשר טופלה על ידי מערכת ההגנה האנטי-אוקסידטיבית התאית. כדי למנוע מהמיטוכונדריה נזק חמצוני, המערכת שלנו פיתחה מנגנונים שונים. Mn-SOD, שנמצא במטריקס המיטוכונדריאלי, מסייע בהפחתת הסופראוקסיד המיוצר במהלך הנשימה [59,60]. הנוכחות של Cu-Zn-SOD במרחב הציטוזולי של התאים מפחיתה עוד יותר את ההשפעות של רדיקלי סופראוקסיד ומי חמצן [61]. בקרום המיטוכונדריאלי עצמו, ציטוכרום C גם עוזר לחדש חמצן מולקולרי מרדיקלי סופראוקסיד [62]. יתר על כן, גלוטתיון פרוקסידאז וקטלאז הם שני קווי הגנה נוספים שנבנו על ידי המערכת התאית כדי להילחם בלחץ חמצוני [63]. עם ההזדקנות, רמת הלחץ החמצוני עולה, מה שמשנה עוד יותר את הארכיטקטורה המולקולרית של הסביבה התאית. עלייה זו בעקה חמצונית היא גורם סיבתי להתפתחות מחלת אלצהיימר, אשר ניכר מהתגובות הרעילות ביותר הנראות בנחושת A בהשוואה ל-A [64]. נחושת היא מתווך של מתח חמצוני בתיווך רדיקלי הידרוקסיל. לכן, מתח חמצוני ממלא תפקיד משמעותי בהתפתחות הפתולוגיה של מחלת האלצהיימר. בנוסף, רמה מוגברת של אבץ באזורים הקשורים לקוגניציה, כגון ניאוקורטקס, אמיגדלה והיפוקמפוס, מוסיפה ראיות נוספות לתגובות חמצון מזורזות מתכת ותפקידן בפתולוגיות של אלצהיימר [65,66]. לכן, כל גורם או ישות מולקולרית שיכולים להביא לשיווי משקל בין מנגנוני ההגנה האנטי-אוקסידטיביים הללו יהיו חשובים למניעת מחלת האלצהיימר. פוליפנולים תזונתיים מתאימים באופן מושלם לקריטריונים לעיל. הוכח כי פוליפנולים מפעילים פונקציה נוגדת חמצון או ישירות דרך ניקוי רדיקלים חופשיים או על ידי הגדלת היכולת של מערכת ההגנה האנדוגנית. בין הפוליפנולים, חומצה דיהידרוקפאית נמצאה כבעלת יכולת ניקוי רדיקלים חופשיים [66]. נמצא כי גלוטתיון פרוקסידאז וסופראוקסיד דיסמוטאז נגרמות לאחר מריחת כורכומין וקוורצטין [67-70]. כמו כן, נמצא כי הידרוקסיטירוסול משפיע על הפעילות של קטלאז וסופראוקסיד דיסמוטאז (SOD)[71,72]. פונקציה נוגדת חמצון כזו מתוזמרת עוד יותר על ידי אפנון של ציר KEAP-ARE, המהווה קונטרה חשובה ללחץ חמצוני וקסנוביוטי. נמצא כי אפיגאלוטקטין וקוורצטין משפיעים על ציר ARE זה כדי להפחית את הנטל החמצוני [73,74] (איור 4). יתר על כן, אפנון כורכומין של ציר ARE באמצעות אפנון NRF2 נמצא כמגביר את הפונקציונליות של Glutathione S-Transferase P1 [75].

7. פוליפנולים נבחרים המשמשים בטיפול נגד מחלת אלצהיימר

7.1.מעורבות מכאנית של כורכומין במחלת אלצהיימר

בין פוליפנולים תזונתיים, השימוש בכורכומין ביבשת דרום אסיה תועד במשך מאות שנים. ההשפעות האנטי דלקתיות, האנטי בקטריאליות והאנטי קרצינוגניות שלו הביאו לשימוש נרחב גם בשיטות האיורוודיות. בתמציות טבעיות שבודדו מקנה שורש כורכום, נמצאו צורות שונות של כורכומין, הנקראות ביחד כורכומין כמו כורכומין (כורכומין-I), דסמתוקסי-כורכומין (כורכומין-Ⅱ), ביסדמתוקסי-כורכומין (כורכומין-II) [76]. הפעולה הקולקטיבית שלהם אחראית לאפקט המגן הנראה במקרים של פתולוגיות שונות.אנטי אייג'ינג cistancheבמקרה של מחלת אלצהיימר, מחקר מבוסס אוכלוסיה שנערך להשוואת מקרי מחלת האלצהיימר זיהה פי 4.4- שכיחות גבוהה יותר של מחלת אלצהיימר באוכלוסיית ארה"ב בקבוצת הגיל 70-79 בהשוואה לשיעור המקרים בהודו. הסיבה לכך הוסברה להיות השימוש התזונתי הנפוץ בכורכום המכיל כורכומין כמרכיב העיקרי [77,78]. מספר מחקרים מדעיים כבר זיהו את הכורכומין כמפריע לביוגנזה של A וגם מסייע בפינוי המרבצים שלו, ובכך מונע היווצרות של אגרגטים A [21,27,79]. בשל תפקיד החמצון בהתפתחות מחלת אלצהיימר, ההשפעה נוגדת החמצון הקשורה לכורכומין עשויה למלא תפקיד מפתח בהשפעות המיטיבות הנראות לאחר שימוש בכורכומין במחלת אלצהיימר. השפעות כאלה של כורכומין ברמה מולקולרית מתואמות על ידי NF-k , שהוא גורם שעתוק ראשוני שאחראי לתזמור של אשדות דלקתיות [29]. במצב תקין, יחידות NF-k נחסמות מהפעלה על ידי ה-IKB kinase. עם זאת, תחת גירויים דלקתיים, שליטה מתווכת IkB קינאז מוקלת שמכוונת את NF-k לתוצאות של ייבוא ​​גרעיני באינדוקציה של הביטוי של המתווכים הדלקתיים. להיפך, נמצא כי מתן כורכומין מעכב את הפעלת NF-k שהוא תורם עיקרי להשפעות אנטי דלקתיות הקשורות לכורכומין. השפעות אלו נובעות מפעולה מעכבת מכוונת כורכומין על קינאז IKB [80]. לפיכך, ניתן לנתח עוד יותר פוליפנולים תזונתיים בעלי יכולת לווסת תגובה דלקתית מכוונת NF-k כדי לפתוח את הפוטנציאל הטיפולי שלהם במחלת אלצהיימר. מלבד ההפעלה הזו של NRF-2, היא גם אחת מהתגובות התאיות שנראו לאחר יישום כורכומין, הפועלת עוד יותר על אלמנט התגובה נוגד החמצון (ARE) כדי לגרום לביטוי של גנים המכילים ARE כגון קטלאז, גלוטתיון פרוקסידאז וסופראוקסיד דיסמוטאז (SOD) [81]. כל הגורמים המגיבים הללו קשורים עוזרים לתאים להפחית את עומס החמצון של התא ומכאן לעצור את ביצוע התוכנית הנוירודגנרטיבית.

מצד שני, למספר פוליפנולים תזונתיים כמו כורכומין וקוורצטין יש גם את היכולת לווסת את מסלול הביוגנזיס A. חלבון ה-Amyloid Precursor (APP) מעובד דרך מסלולים עמילואידוגניים ולא-עמילואידגנים. מסלולים לא--עמילואידגנים יוצרים שברי Sapporo ו-p3, ואילו המסלולים העמילואידגנים יוצרים פפטידים sAPP ו-A המובילים לפלאקים עמילואידים. מתווכים שונים אחרים מעובדים באופן רציף על ידי a-Secretase, -Secretase ו-y-Secretase ליצירת p3, C83, C99 ו- APP Intracellular Domain (AICD), המשתחררים לחלל תוך תאי או חוץ תאי. דווח כי כורכומין מפגין את היכולת להיקשר לפפטיד העמילואיד(A) ולעכב או לווסת את חילוף החומרים של חלבון מבשר העמילואיד(APP)(איור 5)[82].

באופן כללי, נראה כי ההשפעות המועילות שנראו לאחר כורכומין בפתולוגיה של מחלת אלצהיימר מתואמות על ידי השפעותיו על ויסות מסלולי חמצון, אנטי דלקתיים וביוגנזה A בפתולוגיה של מחלת אלצהיימר.

7.2. קוורצטין: פלבנואיד למחלת אלצהיימר

Quercetin, פוליפנול מסווג תחת פלבנואידים, קיים בצמחים, פירות וירקות גבוהים יותר הנצרכים על בסיס יומי, למשל, בצל, תפוחים, פירות יער, אספרגוס וכו', [68,83]. התכונות הדלקתיות והאנטי-אוקסידטיביות שלהם אחראיות לרוב ההשפעות הנראות בתנאים שונים [17]. הפוטנציאל האנטי-אוקסידטיבי שלהם נובע מנוכחותם של שני פרמקפורים, כלומר, הידרוקסיל בעמדות C-3 וקטכול שעוזרים לנטרל מיני חמצן תגובתיים (ROS). השפעה עקיפה על פעילויות AMPK עוזרת גם לעכב את עומס החמצון המכוון NADPH אוקסידאז. השפעות נוגדות חמצון אחרות נגרמות על ידי הפעלת ציר ה-NRF2-ARE [18,68]. בתנאים כמו מחלת אלצהיימר, פונקציה נוגדת חמצון כזו יחד עם השפעתה על ייצור A קשורה להשפעות נוירו-פרוקטטיביות הנראות בתנאים כאלה. התערבות בביוגנזה A מושגת על ידי השפעה על עיבוד חלבון מבשר עמילואיד (APP) באמצעות עיכוב פעילות -Secretase (BACE) [84]. שנית, באמצעות העיכוב של NFk, קוורצטין גם מווסת את עיבוד APP (איור 5) [85]. השפעות נוספות שנראו לאחר מתן קוורצטין הן עיכוב תחרותי של אצטילכולין אסטראז (AChE) ובוטירילכולינאסטראז (BuChE) שעוזר להעלות את רמת האצטילכולין האחראית לשיפור היכולות הקוגניטיביות במקרים של אלצהיימר קל או בינוני [86]. בשל התפקודים הנוירו-פרוטקטיביים הנראים בטיפול בקוורצטין, הבעיה היחידה שיוצרת מכשולים ביישומו הקליני היא בעיית הזמינות הביולוגית הנמוכה המתרחשת עקב שינוי (מתילציה, סולפטציה) של הקוורצטין במעיים אשר מקטין את הריכוז האפקטיבי שלו [24] ,87,88]. למרות שניתן להשתמש במינונים גבוהים של קוורצטין כדי להשיג ריכוז יעיל, בניסויים חוץ-גופיים, מינונים גבוהים נמצאו רעילים, בעוד שהשפעות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות נראו במינונים נמוכים [89]. דאגה נוספת לגבי השימוש של quercetin כחומר נוירו-פרוטקטיבי הוא תכונות חדירת מחסום דם-מוח (BBB) ​​גרועות שלו [90]. מתן ישיר של quercetin דרך תוך ורידי ותוך-צפקי שימש כדי להשיג ריכוז נוירו-מגן יעיל [19]. לכן, יש צורך לעבוד על חששות הזמינות הביולוגית בנוגע לשימוש בקוורצטין במסגרות קליניות.

7.3.Tanic Acid: An A Buster

חומצה טאנית היא פוליפנול שמקורו בצמחים (תותים, תפוח, שעורה, קפה, תה, חמוציות) השייך למחלקת הטאנינים הניתנים להידרוליזה אשר נמצאו כבעל יתרונות בריאותיים רבים [91]. רמות פילמור בטאנין קובעות את הזמינות הביולוגית והיעילות הטיפולית שלהם, מבחינה מבנית, חומצה טאנית קשורה ל-EGCG וצפויה להיות לה דרכי פעולה קשורות. במחלת אלצהיימר, נמצא שיש להם השפעה על עיבוד חלבון ה-Amyloid Precursor (APP) על ידי עיכוב המחשוף באתר - באמצעות פעולתם המעכבת על פעילות -Secretase (איור 5). אירועים אלו מביאים בסופו של דבר לירידה בסינתזה של A ונמצאים כבעלי קשר עם תפקוד קוגניטיבי משופר במחלת אלצהיימר [92]. תכונות פנימיות אחרות, כגון אנטי דלקתיות, נוגדות חמצון, אנטי קרצינוגניות ואנטי מיקרוביאליות [93], צפויות להיות בעלות השפעות נוספות על ידי שיפור ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות שלה. עם זאת, החדירה הנמוכה של חומצת טאנית בדם-מוח דורשת פיתוח שיטות להגברת הזמינות הביולוגית שלה. עטיפה של חומצה טאנית בליפוזומים היא שיטה כזו שנמצאה יעילה בהגברת יעילות חדירת BBB של חומצה טאנית [94]. טכנולוגיות אחרות שיכולות להגביר את הזמינות הביולוגית של חומצת טאני יחד עם ירידה ברעילות יכולות לעזור להגביר את היעילות של שימוש בפוליפנולים בתזונה במחלות ניווניות.

7.4.מעורבות מכנית של אפיגאלוטקכין-3-גלאט (EGCG) במחלת אלצהיימר

EGCG היא התרכובת הפוליפנולית הקיימת בתה ירוק. יכולתו המדהימה לפעול כמשבש פיבריל A הופכת אותו לתרכובת יעילה לשימוש בטיפול במחלת אלצהיימר 【95,96】. מבחינה מכאנית, EGCG עובר אינטראקציות יוניות עם סיבי Aß המבוססים על קשרי מימן וכן אינטראקציות לא קוטביות ליצירת אדדוקט [95,97]. היווצרות אדדוקט כזו מפחיתה את נטיית ההצטברות של סיבים אלו ומפחיתה את התהליך הנוירו-דגנרטיבי הקשור בפתולוגיה של מחלת האלצהיימר. נצפתה גם היווצרות אדדוקט עם חלבונים עמילואידוגניים אחרים [98]. זה מסמל שההשפעה הישירה של EGCG על קינטיקה A היא התורם העיקרי ליעילות הטיפולית שלה נגד הפתולוגיה של מחלת אלצהיימר. יתר על כן, אפנון מכוון EGCG של פעילות ה-Secretase מפחית את היווצרות החלבון המבשר של עמילואיד, אשר מדכא לאחר מכן אגרגציה A [99]. בנוסף, השפעות אנטי דלקתיות הקשורות ל-EGCG עשויות לנבוע מתפקידה בדיכוי הפעלת מיקרוגליה אשר עשויה לווסת את מהלך מחלת האלצהיימר [99,100].

7.5. טרנס-רזברטרול (RV), מווסת הומאוסטזיס חלבוני במחלת אלצהיימר

הומאוסטזיס חלבוני הוא הדרישה המוקדמת לצורך הקיומי של תא בגוף. מנגנונים שונים פועלים כדי לשמור על סביבת התפקוד התקינה של חלבון. אחד מהם הוא תגובת החלבון הנפרשת (UPR) המופעלת בכל פעם שיש פגמים במהלך תהליך קיפול החלבון ב-ER ובמיטוכונדריה. חלבונים מופרעים נתונים לפירוק, והחומרים המתקבלים ממוחזרים לסיבוב הבא של אירוע סינתזת החלבון. עם זאת, UPR פתאומי מוביל לתוצאות בלתי צפויות. במקרה של מחלת אלצהיימר, UPR מוגזם קשור להתקדמות הפתולוגיה. נמצא כי פוליפנולים תזונתיים כגון Trans-resveratrol (RV) מחלישים את ה-UPR הזה כדי להשפיע על פתוגנזה של מחלת אלצהיימר [101]. ניתן להסיק את UPR כמתווך חשוב של ה-RV מהדרישה של UBL-5 ו-XBP-1(החלבונים העיקריים הקשורים לתגובת UPR במיטוכונדריה וב-ER, בהתאמה) להשפעות מכוונות במורד הזרם של RV [ 102]. תגובה עיקרית שנראתה לאחר טיפול ב-RV במקרה של מחלת אלצהיימר היא ירידה של פי 2.5- בתצהיר פלאק[103]אשר היה קשור להשפעה של RV על הגדלת קצב הפרשת A כמו גם קידום מערכת Ubiquitin-Proteasome (UPS), שעוזרת לנקות את A הפרועה ומכאן קשורה לשיפור התוצאה של מחלת אלצהיימר [104]. אירועים מולקולריים שונים כגון הפעלת SIRT1 דרך AMPK תורמים בעיקר לתיווך השפעתו של RV [105]. SIRT1, באמצעות פעילות הדה-אצטילציה הפנימית שלו, מתווך את הדה-אצטילציה של חלבון p-tau המסייע לפינוי שלו באמצעות UPS [ 106]. לפיכך, יש לחקור את הזיהוי של פוליפנולים תזונתיים קשורים שיכולים להשפיע על אירועי הומאוסטזיס של חלבון בהקשר של פיתוח אסטרטגיה טיפולית לניהול מהלך מחלת האלצהיימר. לפי Capiralla וחב', [107| רזברטרול גם מפגין פעילות אנטי דלקתית נגד הפעלה של מיקרוגליה מעוררת A באמצעות מפל איתות TLR4/NF-k B/STAT.

8. היבטים קליניים ופרה-קליניים של פוליפנולים תזונתיים

במשך 2 העשורים האחרונים, נעשו מאמצים אדירים לחשוף את היעילות הקלינית של פוליפנולים תזונתיים במחלות שונות. על ידי חיפוש PUBMED עם מונח החיפוש "polyphenols", פורסמו 10,718 מחקרים על פוליפנולים תזונתיים בין השנים 2001 ל-2010, שגדלו ל-31,452 בין 2011 ל-2020. זו הייתה עלייה בערך 3-בעניין של חוקרים חשיפת תפקידם של פוליפנולים תזונתיים בשיטות מחלה שונות. עד כה, רק בשנתיים האחרונות, פורסמו 5725 מחקרים. לפיכך, מחקר פוליפנול תזונתי הוא דרך מעניינת שניתן לחקור עבור יתרון קליני. בצד הקליני, לפי השיטה שדווחה בעבר [108, עם שימוש בפורטל החיפוש https://clinicaltrials.gov/(נגיש ב-4 בינואר 2022) לזיהוי מחקרים קליניים הקשורים לפוליפנולים באמצעות מונח החיפוש: מחלה: "אלצהיימר dis-ease"מונחים נוספים: "פוליפנולים או פלבנואידים או פלבנואלים או אנתוציאנידינים או אנתוציאנינים או איזופלבונים או איזופלבונים או פלבנולים או פלבנולים או פלבנונים או פלבנונולים או לא-פלבנואידים או אנתוציאנידינים או אנתוציאנינים או איזופלבונים או פלבנולים או פלבנולים או פלבנונים או פלבנונולים או לא-פלבנואידים או אנתוציאנידינים או אנתוציאנינים או איזופלבונים או פלבנולים או פלבנולים או פלבנונים או פלבנונולים או לא-פלבנואידים או חומצות פנוליות או פנוליות, או מחקרים קליניים של חומצות פנוליות, או שיש מחקרים קליניים של חומצות אמינים או ליגונים. , ארבעה מחקרים הושלמו ושלושה נוספים עדיין בשלב הגיוס. פלבנואידים היו הנבדקים ביותר לבדיקת יעילות טיפולית. מחקר אחד השתמש בסויה איזופלבון לבדיקת יעילותו הקלינית. בניסויים ראשוניים, הם מצאו השפעות חיוביות של איזופלבון סויה על שיפור ביצועים קוגניטיביים במבוגרים מבוגרים [109]. בהסתכלות על ממצאים מבטיחים שכאלה, סויה איזופלבון הוערכה עוד יותר על השפעותיו על ההתרשמות בעקבות הביצועים הקוגניטיביים של חולי מחלת אלצהיימר אצל אנשים מבוגרים (גברים ונשים). למרות שמחקר זה על חולי מחלת אלצהיימר לא מצא כל השפעה משמעותית של סויה איזופלבון על שיפור הביצועים הקוגניטיביים של חולי אלצהיימר, הם כן מצאו קשר בין שטף מילולי משופר וזריזות זריזה עם עלייה בשווי (מטבוליט של איזופלבון סויה) )[109] גורמים שונים עשויים להיות קשורים לתגובה הדיפרנציאלית שנראתה כצפוי בתחילה. המחקר נעשה על חולי מחלת אלצהיימר מבוגרים מאוד (גיל ממוצע של 76.3). מאחר שמחלת האלצהיימר מושפעת מגיל, חקירה נרחבת יותר הכוללת קבוצות גיל צעירות עשויה להציע תובנות נוספות לגבי השימוש הטיפולי באיזופלבון סויה בטיפול בפתולוגיה של מחלת האלצהיימר. בשורה דומה, ניסוי נוסף העריך את אחד האיזופלבונים המצויים בסויה, כלומר Genistein, נבדק לאחרונה על השפעתו על טיפול במצבי מחלת אלצהיימר (ClinicalTrials.gov מזהה: NCT01982578). המחקר התבסס על העובדה המדעית שבמחקרים בבעלי חיים, Genistein הצליח להעלות את רמת ה-PPARg (פרוקסיזום proliferator-activated receptor-gamma) אשר יוצר דימרים עם הקולטן Retinoid X כדי להפעיל אפוליפופרוטאין (ApoE) שעוזר בפירוק עמילואיד -בטא פפטידים. תכונות מחלישות כאלה של מחלת אלצהיימר של Genistein צפויות לתרום בעיקר לעומס מופחת של חלבון עמילואיד-בטא. השפעות דומות צפויות מהניסוי הקליני שהסתיים לאחרונה והממצאים הקליניים ממחקר זה צפויים מוקדם יותר. שני המחקרים לעיל מסמלים את היתרונות הפוטנציאליים של מוצרי מזון סויה בשיפור התפקודים הקוגניטיביים ולכן יש צורך בבדיקה נוספת בגיאוגרפיה ובאתניות שונות.

שימוש במזון פונקציונלי הוא גישה חלופית להתערבויות פרמצבטיות ישירות להתמודדות עם מחלת האלצהיימר. מחקר אחד כזה שמשתמש בתזונה מעורבת של תוספי מזון כולל פוליפנולים של תה ירוק, ג'ינסנוזיד ופפטידי קולגן ימיים שנבדקו על השפעתם על מניעת סימנים פתולוגיים של מחלת אלצהיימר. מחקר זה הסתיים רק בדצמבר 2019 והתוצאות ממנו עדיין אינן זמינות ברשות הציבור (ClinicalTrials.gov מזהה: NCT04279418). יתר על כן, גישות חדשות שונות הופעלו לאחרונה לביצוע ניסויים קליניים של פוליפנולים. ביניהם, נבדק ניסוי באמצעות דואר לאספקת פלבונולים קקאו ומולטי ויטמינים למשתתפים ולאחר מכן הערכת הביצועים הקוגניטיביים שלהם באמצעות שאלון מבוסס טלפון כדי לחקור את התכונות המשפרות את הלב וכלי הדם והקוגניטיביים של פלבנולים קקאו בשילוב עם תוספי מולטי ויטמין [110].

בחיפוש נוסף, עד כה רק באמצעות המונחים הנוספים שהוזכרו לעיל, הושלמו כ-793 מחקרים. ברוב המחקרים שנערכו עד כה, חציר סיפק פוליפנולים בתמצית, בתרכובת טהורה או במקור מזון עשיר. בין פוליפנולים, מזונות תזונתיים עשירים (גרגרים, קקאו ושוקולד מריר, תפוזים, מיץ תפוזים, דגנים, יין אדום, שמן זית, תה ירוק, סויה, רימונים, תפוחים, קפה, תפוחי אדמה, קטניות, בירה, אגוזי לוז, שקדים, ארטישוק , ומנגו) היו בעלי עניין רב בעשורים האחרונים של מחקרים קליניים. בצורת תרכובת טהורה, הפלבנולים היו הנחקרים ביותר, ואחריהם אנתוציאנידינים. ובכל זאת, קיים רפרטואר גדול של פוליפנולים תזונתיים שניתן לנצל כדי להשיג יתרונות טיפוליים במחלות ניווניות.

9. כיוונים עתידיים בחקר פוליפנולים תזונתיים עבור מחלת אלצהיימר

בשנים האחרונות בוצע מחקר רב כדי להבהיר את היתרונות של פוליפנולים שמקורם בצמחים בטיפול בהפרעות נוירופתולוגיות, כולל מחלת אלצהיימר. ישנן עדויות מסוימות המצביעות על כך שההשפעות הפתופיזיולוגיות של התסמונת המטבולית משתנות בהצלחה על ידי צריכת פוליפנולים בתזונה [20,107,111.112. עבור כל חומר טיפולי שייחקר לטיפול במחלה הנוירודגנרטיבית, הוא צריך להיות בעל יכולת לחצות את מחסום הדם-מוח. בין פוליפנולים תזונתיים, נמצא כי כורכומין [113] ורזברטרול [55] חוצים את ארכיטקטורת BBB, מה שהופך אותם למועמדים אידיאליים לפיתוח אסטרטגיה נוירו-פרוקטיבית. שיקול חשוב נוסף לשימוש בהם הוא הזמינות הביולוגית שלהם בגוף לאחר מתן. נראה שכורכומין מגיע לגבול השיא בתוך 48 שעות במוח לאחר מתן פומי [113]. נתיבי מתן אחרים, כגון תוך צפקית (ip), מתן דרך הפה ושריר, הצליחו אף הם להגדיל את הזמינות הביולוגית של הכורכומין [114]. חיי מדף קצרים הם גם דאגה נוספת לגבי השימוש בכורכומין. נראה כי כורכומין עובר גלוקורונידציה (ליצירת כורכומין גלוקורונידים) ושינוי על ידי סולפטים במערכת המעיים ובסביבה הכבדית אשר מקטין את הזמינות הביולוגית שלהם. פוליפנולים תזונתיים אחרים, כמו רזברטרול וכו', סובלים גם הם מסוג זה של זמינות ביולוגית. לכן, אסטרטגיות שונות המשתמשות בעיכוב תהליך הגלוקורונידציה יהיו יעילות בהגברת ריכוז הכורכומין. פיפרין היא ישות כזו הקיימת בפלפל שחור (piper nigrum) שנמצא כמעכב יעיל של תהליך הגלוקורונידציה. שימוש ב-Piperine בשילוב עם כורכומין נמצא יעיל להגברת הזמינות הביולוגית הטיפולית של כורכומין [115]. מלבד הגדלת הזמינות הביולוגית, תגובה רעילה בצורת כיבים, היפר-קרטוזיס וכדומה, נראתה במתן כורכומין כרוני למשך שנתיים יותר (National Toxicological Program, 1993). למרות שהמינון הטיפולי הכרוני בו נעשה שימוש במחקר גבוה בהרבה מרמת ההמלצה, הוא מדגיש את הצורך לבחון את השימוש הבטוח בכורכומין בגבולות. בניגוד לכך, אסטרטגיה נוספת שניתן להשתמש בה כדי להגביר את היעילות הטיפולית של כורכומין היא שימוש באסטרטגיות קומבינטוריות, למשל, נמצא כי חומצה אסקורבית בשילוב עם כורכומין מגבירה את התגובה האנטי דלקתית [116]. סוכנים נוירו-פרוטקטיביים אחרים, כגון רזברטרול ואפיגאלוטקכין [117], נוצלו גם הם לגישה סינרגטית זו. התוצאה החיובית של גישות סינרגיות כאלה מעידה על הצורך להרחיב את האופקים והיקפה של גישה זו כדי להתמודד עם האיום של מחלת האלצהיימר.

מאמר זה מופק מ- Antioxidants 2022, 11, 554. https://doi.org/10.3390/antiox11030554 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants