שינויים ברמות חומצת שתן בסרום בהפרעות כליות Ⅱ

2. היפראוריצמיה והכליות

בהתחשב במסיסות חומצת השתן, ניתן להגדיר היפר-אוריצמיה כרמת חומצת שתן בסרום > 7.0 מ"ג/ד"ל, ללא קשר למין [11]. בגלל הכליותהם הנתיב העיקרי להפרשת חומצת שתן, הפחתה ב-GFR עלולה להוביל להיפראוריצמיה. דמות2 מראה מתאם בין ה-GFR המשוער (eGFR) ורמת חומצת השתן בסרום בקבוצה קוריאנית [12]. עלייה בספיגה החוזרת הצינורית הפרוקסימלית של חומצת שתן יכולה גם לגרום להיפראוריצמיה. הקשר של hyperuricemia עם iסיכון קרדיווסקולרי מוגברעשוי להיות מוסבר בחלקו על ידי הפעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין (RAS). כאשר היפר-אוריצמיה קלה נגרמה בחולדות על ידי אספקת חומצה אוקסונית בתזונה, לחץ הדם עלה, וביטוי רנין juxtaglomerular גדל [13]. פעילות רנין בפלזמה וריכוז אלדוסטרון בפלזמה עלו גם בחולדות עם היפר-אוריצמיה [14], אך הקשרים הללו לא היו ברורים במבוגרים עם יתר לחץ דם חיוני [15]. פעילות RAS תוך-כלית עלולה להיות מושפעת מהיפר-אוריצמיה בבני אדם [16].

איור 2. רמות חומצת שתן בסרום בהתאם לשינויים ב-eGFR. כמו eGFR יורד בחולים עםמחלת כליות כרונית, רמת חומצת השתן בסרום נוטה לעלות. קיצור: eGFR, קצב סינון גלומרולרי משוער. עיבוד מהמאמר של Oh et al. [12] לפי הרישיון הבינלאומי של Creative Commons Attribution 4.0.

לחץ כאן כדי לקבל צמחי מרפא טבעיים לטיפול ב-CKD

מעניין לציין כי לפבוקסוסטט עשויות להיות השפעות חיוביות על התקדמות הכלייתית Febuxostat האט את הירידה ב-eGFR במשך 6 חודשים ב-45 חולים עם CKD שלבים 3 ו-4, בהשוואה ל-48 בקבוצת הפלצבו (22. בחולי ניתוח לב עם aneGFR < 60 מ"ל/דקה /1.73 מ"ר, תפקוד הכליות נשמר יותר על ידי febuxostat מאשר על ידי allopurinol (23]. יש צורך בניסויים קליניים גדולים יותר כדי להשוות את ההשפעות של febuxostat ואלופורינול.

השאלה הבאה שיש לשקול היא האם היפר-אוריצמיה מגבירה את השכיחות של מחקרים תצפיתיים מדווחים באופן עקבי שהיפר-אוריצמיה מנבאת התפתחות CKD (24). עם זאת, התפקיד הפתוגני של חומצת שתן ב-CKD חדש אינו ברור וחב'. בדק לאחרונה את הקשר בין טיפול להורדת חומצת שתן לבין שכיחות CKD בקבוצה גדולה של יוצאי ארה"ב ללא CKD קיים ומצא כי בחולים עםתפקוד כליותבטווח הייחוס, eGFR > 60 מ"ל/דקה/1.73 מ' טיפול בהורדת חומצת שתן לא היה קשור לשימור תפקוד הכליות. בחולים עם רמות חומצת שתן בסרום הבסיסי של<8 mg/dL, uric-acid-lowering therapy was paradoxically associated with a higher risk of incident CKD, indicated by the development of an eGFR < 60 mL/min/1.73 m% or new-onset albuminuria (25 Therefore, evidence for the causal effect of uric acid on CKD is currently lacking. Properly powered randomized clinical trials in patients with no pre-existing CKD are necessary.

2.2. מחלת כליות סוכרתית (DKD)

היפראוריצמיה קשורה לעיתים קרובות לסוכרת (DM) (11), ונראה שתנגודת לאינסולין נמצאת בקורלציה עם רמות חומצת השתן בסרום ומתאם הפוך לפינוי הכלייתי של חומצת שתן 26. בנוסף, היפראוריצמיה עשויה להיות קשורה לסיכון מוגבר. של DKD בחולים עם סוג 2 DM (27]. עם זאת, הקשר הסיבתי בין hyperuricemia ל-DM או DKD לא תועד. מעכבי Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) הם תרופות קו ראשון ב-DKD בגלל ההגנה הקרדיונראלית שלהם. יש להם אפקט של הורדת חומצת שתן, אשר אושרה על ידי מטה-אנליזה של 62 ניסויים קליניים (28). טיפול עם מעכב SCLT2 הוריד בעקביות את ריכוזי חומצת השתן בסרום בסך של 34,941 חולים עם DM מסוג 2. כאשר הבסיס רמות חומצת השתן היו בתוך הגבול הנורמלי, מעכבי SGLT2 הפחיתו בדרך כלל את ריכוז חומצת השתן בסרום ב-0.60-0.75 mg/dL בניסויים שנמשכו 6-12 חודשים. זה הורדת חומצת שתן ההשפעה נגרמה במהירות תוך ימים ונמשכה לאורך ניסויים של 2-משך זמן [29].

מעכבי SGLT2 מפחיתים את ריכוז חומצת השתן בסרום על ידי העלאת הצטברות חומצת שתן בכליות. עם זאת, המנגנונים המולקולריים שבאמצעותם מעכבי SCIT2 מפעילים פעולת uricosuric אינם ברורים. נראה כי מעכבי SGLT2 מעוררים היפר-אוריקוזוריה על-ידי הפחתת ספיגה חוזרת ולא על-ידי הגברת הפרשת חומצת שתן באבובית הפרוקסימלית איור 3). כפי שתואר לעיל, URAT1 ו-GLUT9 הם מובילי חומצת השתן העיקריים לספיגה מחדש. ל-GLUT9 יש שני איזופורמים, GLUT9a ו-GLUT9b, אשר מעבירים גם גלוקוז וגם חומצת שתן באבובית הפרוקסימלית (30]. בניגוד ל-GLUT9a, יש להניח ש-GLUT9b ממוקם בקרום האפיקלי והוא מוצף על ידי גלוקוזוריה מוגזמת כאשר SGLT2 מעוכב. יכולת ספיגה חוזרת של חומצת שתן פחתה באופן ניכר (29. מצד שני, התפקיד של URAT1 בהשפעה האוריקוזורית של עיכוב SGLT2 הוצע בעכברים [31]. הדבר הוצע גם בבני אדם מכיוון שאוריקוזוריה הנגרמת על ידי טיפול משולב עם אמפגליפלוזין ובנזברומרון לא היה שונה ממונותרפיה של benzbro.Marone (32]. לפיכך, נראה כי URAT1 הוא היעד של מעכבי SGLT2 לגרימת hyperuricosuria.

איור 3. מנגנונים פוטנציאליים שבאמצעותם מעכבי SGLT2 מגבירים את האוריקוזוריה באבובית הפרוקסימלית. URAT1 ו-GLUT9 הם המסלולים העיקריים לספיגה חוזרת של חומצת שתן. כאשר SGLT2 מעוכב על ידי מעכבי SGLT2, GLUT9b מוצף על ידי עודף גלוקוז והיכולת שלו להובלת חומצת שתן פוחתת. מעכבי SGLT2 יכולים גם לעכב את URAT1, מה שמגביר עוד יותר את האוריקוזוריה. ראשי תיבות: GLUT9, גלוקוז טרנספורטר 9; SGLT2, קוטרנספורטר נתרן-גלוקוז 2; URAT1, מעביר אוראט 1

2.3. ADTKD

ADTKD הוא נדירמחלת כליות גנטיתמאופיין בנזק צינורי ופיברוזיס בין-סטיציאלי שיכול להתקדם למחלת כליות סופנית. ליתר דיוק, ADTKD היא קבוצה של מצבים עם תורשה אוטוזומלית דומיננטית. מוטציות ב-UMOD ו-MUC1 הן הגורמים האופייניים ל-ADTKD, אך תוארו גם תת-סוגים נדירים אחרים (REN, SEC61A1), לא טיפוסיים (DNAJB11) או הטרוגניים (HNF1B). UMOD מקודד לאורמודולין, החלבון השכיח ביותר המופרש בשתן תקין, אך בעל תפקידים מרובים בלתי מזוהים בפיזיולוגיה של הכליות ובפתופיזיולוגיה. MUC1 מקודד מוצין אפיתל טרנסממברני-1 ויש לו תפקידים בהגנה על מחסום אפיתל. REN מקודד לפרפרנין, אשר הופך לפרונין ורנין, ויש לו תפקיד בוויסות לחץ הדם ואיזון האלקטרוליטים. HNF1B מקודד ה-homeodomain-containing transcription-factor hepatocyte nuclear factor 1 (HNF1), שיש לו תפקיד בהתפתחות של מספר איברים, כולל הכליות. בגלל מודעות מוגברת ובדיקות גנטיות, ADTKD הפכה למחלת הכליות המונוגנית התורשתית השלישית בשכיחותה במדינות מערביות, לאחר מחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית ומוטציות קולגן מסוג IV [34]. עד להגדרתה האחרונה כישות מחלה מובהקת, נעשה שימוש במונחים השונים הבאים לתיאור הפרעה זו: אורומודוליןמחלת כליות, מחלת כליות הקשורה לאורמודולין,מחלת כליות-1 mucin, נפרופתיה משפחתית היפר-אוריצמית לנוער, מחלת כליות ציסטית מדולרית סוג 1, מחלת כליות ציסטית מדולרית מסוג 2 ומחלת כליות הקשורה לרנין. מכיוון שהמונחים הללו היו מבלבלים או מטעים, קונצנזוס בינלאומי על ידימחלת כליותשיפור תוצאות גלובליות (KDIGO) הושג על מנת להשתמש במונח "מחלת כליות טובולואינטסטיציאלית דומיננטית אוטוזומלית", עם סיווג משנה המבוסס על פגמים גנטיים בסיסיים [34].

חולי ADTKD טיפוסיים יכולים להופיע עם אזוטמיה אסימפטומטית שנמצאה במקרה במהלך בדיקות מעבדה שגרתיות [35]. יש לחשוד באבחנה זו כאשר CKD מתקדם באיטיות מלווה בהיעדר פרוטאינוריה משמעותית עם משקעי שתן תפלים, לחץ דם תקין או מוגבר מעט, כליות בגודל נורמלי או קטן והיסטוריה משפחתית חיובית של CKD מתקדם [33,34] . אבחנה מדויקת יכולה להיעשות גנטית, וביופסיה של כליה בדרך כלל מיותרת מכיוון שהיא מראה פיברוזיס אינטרסטיציאלי לא ספציפי וניוון צינורי [35].

יש לציין כי היפר-אוריצמיה וגאוט משני הם רמזים קליניים חשובים לאבחון של ADTKD. בחולים עם ADTKD-UMOD ו-ADTKD-REN, היפר-אוריצמיה מתרחשת לעיתים קרובות בילדות, וגאוט בתחילת העשרה יכול להופיע במהלך שנות העשרה עם היפר-אוריצמיה היפו-אוריקומית [34,36]. למרות שהמנגנונים המולקולריים שבאמצעותם נגרמת היפר-אוריצמיה אינם מוגדרים בבירור, ניתן להעלות על הדעת התאמות צינוריות פרוקסימליות בתגובה להתכווצויות נפח פלזמה הנגרמות על ידי נפרופתיה מאבדת מלח ב-ADTKD-UMOD ואנמיה ויתר לחץ דם ב-ADTKD-REN. תגובה מפצה באבובית הפרוקסימלית עשויה ללוות את הספיגה החוזרת המוגברת של חומצת שתן ולהוביל להיפר-אוריצמיה [37]. לעכברי נוק-אאוט מיושנים של uromodulin, בנוסף להיפר-אוריצמיה ויתר לחץ דם, הייתה וויסות על של טרנספורטר חומצת שתן URAT1 ושל מחליף נתרן-מימן 3 (NHE3) באבובית הפרוקסימלית [38].

לעומת זאת, ל-ADTKD-MUC1 יש שכיחות של היפר-אוריצמיה וגאוט בדומה לאלו של מחלות כליה מתקדמות אחרות [39]. כמו במקרים אחרים של CKD, אלופורינול ופבוקוסטט מסומנים להורדת רמות חומצת השתן בסרום. היפראוריצמיה והיפומגנזמיה הם מאפייני מעבדה אופייניים ב-ADTKD-HNF1B. בפרט, היפר-אוריצמיה דווחה ב-37% מהמטופלים בילדים עם התחלה מוקדמת בינקות [40] וב-20% מהחולים המבוגרים [41]. יש להסביר את הסיבה לכך שהיפר-אוריצמיה מדווחת בתדירות גבוהה יותר אצל תינוקות. בזבוז מגנזיום כלייתי ב-ADTKD-HNF1B עשוי להיות קשור לממצא כי שעתוק של FXYD2, תת-היחידה של Na+/K+ -ATPase, מווסת על ידי HNF1 באבובית הדיסטלית [42]. בצינורית המפותלת הדיסטלית, קליטת Mg2+ בין תאית מונעת על ידי פעילות Na+/K+ -ATPase, השולטת בפוטנציאל הממברנה בקרום האפיקלי [34]

2.4. טיאזיד ומשתני לולאה

היפראוריצמיה מסובכת לעתים קרובות על ידי שימוש במשתנים, ומשתני תיאזיד ומשתני לולאה הם הגורמים העיקריים להיפראוריצמיה משנית [43]. היפר-אוריצמיה הנגרמת על ידי משתן עשויה להופיע תוך מספר ימים לאחר תחילת הטיפול התרופתי, נראה תלוי במינון ונמשך במהלך תקופת המתן [43,44]

משתני תיאזיד ומשתני לולאה יכולים, באופן ישיר ועקיף, להגביר את הספיגה החוזרת של חומצת שתן באבובית הפרוקסימלית. האינטראקציה הישירה של משתנים עם מעבירי חומצת שתן עלולה להתרחש ספיגה או הפרשה חוזרת של חומצת שתן, ודלדול נפח הנגרמת על ידי משתן מגביר בעקיפין את הספיגה החוזרת של חומצת השתן על ידי הצינורית הפרוקסימלית (45). איור 4 ממחיש את מסלולי ההפרשה של תיאזיד ומשתני לולאה למסירה לאתרי הפעולה הצינוריים ואת העיכוב או הגירוי הפוטנציאלי של מעבירי חומצת שתן באבובית הפרוקסימלית. משתני תיאזיד ומשתני לולאה חודרים לתא הצינורי הפרוקסימלי דרך אניונים אורגניים הממוקמים בזולטרלית OAT1 ו-OAT3, והם עשויים לצאת דרך URAT1 או NPT4 הממוקמים אפיקלית (46) מצד שני, URAT1 הוא הטרנספורטר העיקרי לספיגה מחדש של חומצת שתן, ו-OAT1 ו-NPT4 הם המסלולים העיקריים להפרשת חומצת שתן. לכן, קשירה תחרותית בין משתנים וחומצת שתן עבור OAT1 ו-OAT3 הבסיסית, ו-NPT4 אפיקלית תפחית את הפרשת חומצת השתן על ידי הצינורית הפרוקסימלית. ה-URAT1 הממוקם apical פועל כמחליף אניונים ועשוי לספוג מחדש חומצת שתן בתמורה להפרשת תיאזיד או משתני לולאה (471 לפיכך, הפחתה בהפרשת חומצת השתן, כמו גם עלייה בספיגה מחדש של חומצת שתן על ידי הצינורית הפרוקסימלית, להוביל להיפראוריצמיה הנגרמת על ידי משתן.

איור 4. מנגנונים פוטנציאליים שבאמצעותם תיאזיד ומשתני לולאה מפחיתים את האוריקוזוריה באבובית הפרוקסימלית. URAT1 הוא הטרנספורטר העיקרי לספיגה חוזרת של חומצת שתן, ו-OAT1 ו-NPT4 הם המסלולים העיקריים להפרשת חומצת שתן. תרופות משתני תיאזיד ומשתני לולאה נכנסות לתא הצינורי הפרוקסימלי באופן בסיסי דרך OAT1 ו-OAT3 ויוצאות דרך URAT1 או NPT4 הממוקמים אפיקלית. קשירה תחרותית בין משתנים וחומצת שתן עבור OAT1 ו-OAT3 הבסיסית וה-NPT4 האפיקלית תפחית את הפרשת חומצת השתן על ידי הצינורית הפרוקסימלית. ה-URAT1 הממוקם apical פועל כמחליף אניונים ועשוי לספוג מחדש חומצת שתן בתמורה להפרשת תיאזיד או משתני לולאה. לכן, ירידה בהפרשת חומצת השתן, כמו גם עלייה בספיגה מחדש של חומצת השתן על ידי הצינורית הפרוקסימלית, תוביל למשתן. היפראוריצמיה נגרמת. קיצורים: GLUT9, טרנספורטר גלוקוז 9NPT4, טרנספורטר פוספט אנאורגני 4 תלוי נתרן; OAT1, טרנספורטר אניונים אורגניים 1OAT3, טרנספורטר אניונים אורגניים 3; URAT1, transport urate 1.

3. היפוריקמיה והכליות

היפוריקמיה, המוגדרת כרמת חומצת שתן בסרום < 2.0 מ"ג/ד"ל (11), יכולה להיווצר על ידי בזבוז כלייתי של חומצת שתן. בהתחשב בערכים נורמליים של הפרשה חלקית של חומצת שתן (~10%) , התפקיד המהותי של הכליות קרוב יותר לשימור ולא לסילוק של חומצת שתן. לפיכך, תפקוד לקוי של הובלת חומצת שתן באבובית הפרוקסימלית מוביל להיפואוריצמיה. במקרים רבים, היפואוריצמיה עלולה להיעלם מעיניו מכיוון שהיא מתרחשת בדרך כלל ללא תסמינים יש לחקור את ההשלכות הקליניות שלו.

3.1. היפורצימיה בכליות

היפואוריצמיה הנגרמת על ידי פגם בצינורי הכלייתי כונתה "היפואוריצמיה כלייתית", ומוטציות אובדן תפקוד של הגנים SLC22A12 ו-SLC2A9 נקראות היפואוריצמיה כלייתית מסוג 1 וסוג 2, בהתאמה [48]. הגנים SLC22A12 ו-SLC2A9 מקודדים את URAT1 הממוקם אפיקלי ואת GLUT9 הממוקם בזולטרלית, בהתאמה, מעבירי חומצת השתן החוזרת ספיגה העיקרית באבובית הפרוקסימלית. בהיפואוריצמיה כלייתית מסוג 1 או 2, ההפרשה החלקית של חומצת שתן עולה להרבה יותר מ-10% למרות רמה נמוכה מאוד של חומצת שתן בסרום. חולים עם היפואוריצמיה כלייתית יכולים להופיע עם המטוריה, אורוליתיאזיס ו-AKI הנגרמת על ידי פעילות גופנית.

בין מוטציות שונות בגן SLC22A12, W258X (rs121907892) היה דומיננטי בחולים עם היפואוריצמיה כלייתית מסוג 1 בדיווחים מיפן [49] ומקוריאה [50]. בעוד שהיפואוריצמיה כלייתית מסוג 1 מתרחשת בעיקר בילדים אסייתים, מקרים של היפואוריצמיה כלייתית מסוג 2 דווחו בחלקים שונים של העולם, כולל אסיה, המזרח התיכון ואירופה. חולים עם היפואוריצמיה כלייתית מסוג 2 אובחנו לעתים קרובות במהלך הבגרות [51].

AKI הנגרמת על ידי פעילות גופנית היא הצגה קלינית חשובה של היפואוריצמיה בכליות. ניתן להבדיל בין AKI הקשור לרבדומיוליזה בגלל היעדר רמות גבוהות של קריאטינין קינאז ומיוגלובינוריה. נתוני שתן תואמים אזוטמיה טרום-כלייתית, ותפקוד כליותמשתפר בהדרגה עם הידרציה. הממצאים האופייניים של טומוגרפיה ממוחשבת הם התכווצות כלי דם כלייתית או שיפורי ניגודיות מושהים בצורת טריז מרובים בכליות [52]. הסיבה לכך ש-AKI הנגרמת על ידי פעילות גופנית יכולה להופיע בחולים עם היפואוריצמיה בכליות אינה ברורה. שני היבטים שונים נצפו בפתוגנזה של פגיעות כליות: רמת חומצת שתן נמוכה בסרום ורמת חומצת שתן גבוהה בשתן. באופן מעניין, חומצת שתן עשויה לתפקד כנוגד חמצון בפלזמה ויכולה לפעול כפרו-אוקסידנט בתוך התא [53]. בחולים עם היפו-אוריצמיה, הפעילות נוגדת החמצון של חומצת השתן מוצפת על ידי הריכוז האדיר של מיני חמצן תגובתיים המיוצרים על ידי פעילות גופנית ממצה. לפיכך, אובדן פעילות נוגדת החמצון בפלזמה עלול להוביל להתכווצות כלי דם ולנזק אנדותל, ולהתקדם ל-AKI [54]. על פי נקודת המבט האחרת, בכליות של היפואוריצמיה כלייתית לאחר פעילות גופנית מאומצת, דלקת אינטנסיבית עשויה להיות מגורה על ידי ריכוז תוך-לומינלי גבוה של חומצת שתן בצינור הישר הפרוקסימלי ובאיבר העולה העולה של הלולאה של הנלה [55]. האות הדלקתי של משפחת pyrin domain-containing domain pyrin-domain-קושר האוליגומריזציה הקשור ל-AKI המושרה על ידי פעילות גופנית בעכברי URAT 1-uricase כפול נוק-אאוט הוחלש על ידי טיפול להורדת חומצת שתן באמצעות אלופורינול או טופירוקסוסטט [56].

3.2. תסמונת פאנקוני

תסמונת Fanconi נגרמת על ידי אי תפקוד צינורי פרוקסימלי כללי ומתבטאת בפוספטוריה, גלוקוזוריה כלייתית, אמינואצידוריה, פרוטאינוריה צינורית וחמצת צינורית פרוקסימלית כלייתית [57]. היא משנית למחלה מערכתית במקרים רבים, והיא נקראת תסמונת פנקוני כליות (RFS) כאשר היא מוגבלת כלייתית. מכיוון שהצינורית הפרוקסימלית היא מקטע הנפרון היחיד המסוגל לטפל בחומצת שתן בכליות, היפואוריצמיה והיפר-אוריקוזוריה הם גם רמזים חשובים לאבחון של תסמונת פנקוני.

האטיולוגיה של RFS כוללת הפרעות תורשתיות ונרכשות ו-RFS, כאשר הוא מאובחן במבוגרים, קשור לרוב לרעילות תרופתית [58]. החומרים המעורבים לעתים קרובות כוללים cisplatin, ifosfamide, tenofovir, sodium valproate ואנטיביוטיקה של aminoglycoside [59]. כאשר תרופות אלו מצטברות בתאים הצינוריים הפרוקסימליים בגלל פקק תנועה בין הכניסה הבזו-צדדית ליציאה הקודקודית, מתרחשים דלדול וחוסר תפקוד של ה-DNA המיטוכונדריאלי, מה שעלול לגרום בסופו של דבר לסוג של טובולופתיה פרוקסימלית המאופיינת בתסמונת AKI ותסמונת Fanconi [60].

עם התקדמות בגנטיקה מולקולרית, זוהו שלוש צורות גנטיות של RFS: Fanconi renotubular syndrome (FRTS) סוג 1, 2 ו-3 [57]. אלה נחשבו בעבר כתסמונת Fanconi אידיופטית, אך עדיין מדווחים מקרים של RFS אידיופתי של מבוגרים [61]. FRTS1 עובר בתורשה בצורה אוטוזומלית דומיננטית וקשור לאי ספיקת כליות מתקדמת. הגן והתוצר הגן שהשתנו ב-FRTS1 לא זוהו, אך מוקד הגנים של מחלה זו מופה לכרומוזום אנושי 15q15.3 [62]. FRTS2 מאופיין בבזבוז פוספט ורככת והוא נגרם על ידי מוטציה ב-SLC34A1, המקודדת לטרנספורטר הפוספט NaPi-IIa [63]. FRTS3 הוא אב הטיפוס של RFS המאופיין ללא אי ספיקת כליות [57] ובתורשה אוטוזומלית דומיננטית של מוטציית missense הטרוזיגטית בגן EHHADH [64].

3.3. מחלת הקורונה 2019 (COVID-19)

מעורבות כליות בחולים עם נגיף הקורונה-19 היא שכיחה ויכולה לנוע בין הפרעות בשתן ל-AKI הדורשים טיפול חלופי כליות. ה-AKI הקשור ל-COVID-19- קשור לתמותה גבוהה ומשמש כגורם סיכון עצמאי לכל גורם למוות בבית חולים בחולים עם COVID-19 [65]. על פי ביופסיות כליות וסדרות נתיחות, פגיעה צינורית חריפה היא הפתולוגיה הכלייתית הדומיננטית, אם כי נמצאו פתולוגיות גלומרולריות, כגון גלומרולופתיה מתמוטטת ומיקרואנגיופתיה טרומבוטית [66].

למרות שנזק לכליות עלול לנבוע מגורמים המודינמיים ותגובות חיסוניות לא מתפקדות בחולים עם COVID-19 [67], יש גם עדויות מסוימות לזיהום ישיר בכליות שנגרם על ידי תסמונת נשימה חריפה חמורה וירוס קורונה 2 (SARS-CoV{{4) }}). SARS-CoV-2 זוהה בכליות של חולים עם COVID-19 באמצעות אימונוהיסטוכימיה, אימונופלואורסצנציה, תמלול הפוך בזמן אמת-תגובת שרשרת של פולימראז, הכלאה באתרו ומיקרוסקופ אלקטרונים [68]. מכיוון שהמטרה של קולטן האנזים 2 הממיר אנגיוטנסין של SARS-CoV-2 מתבטאת מאוד בתאי אבובות פרוקסימליים, Werion et al. חקרו ביטויים ספציפיים של תפקוד לקוי של צינורית פרוקסימלית בחולים עם COVID-19 [69]. בקבוצה של 49 חולים שנזקקו לאשפוז, נמצאו פרוטאינוריה במשקל מולקולרי נמוך, אמינו-חומצית ניטראלית וטיפול לקוי בחומצת שתן או פוספט. בין המאפיינים הללו של תפקוד לקוי של צינורית פרוקסימלית, היפואוריצמיה עם אוריקוזוריה לא מתאימה הייתה קשורה באופן עצמאי לחומרת המחלה ולעלייה משמעותית בסיכון לאי ספיקת נשימה, מה שהצריך אוורור מכני פולשני. המחברים תיעדו גם פגיעה בולטת בצינורית פרוקסימלית עם אובדן גבול המברשת, נמק צינורי חריף, פסולת תוך-לומינלית וירידה ניכרת בביטוי של מגלין בגבול המברשת. חלקיקים הדומים לנגיף קורונה זוהו בתאים הצינוריים הפרוקסימליים על ידי מיקרוסקופ אלקטרוני שידור [69].

תוצאות אלו אושרו על ידי שתי קבוצות עצמאיות שכללו 192 ו-325 חולים שאושפזו עם COVID-19 בבריסל, בלגיה [70]. אותה מסקנה הוסקה כי בחולי COVID-19 הזקוקים לאשפוז, היפואוריצמיה שכיחה וקשורה לחומרת המחלה ולהתקדמות לאי ספיקת נשימה. ממצאים דומים דווחו ממטופל בילדים [71] ומקבוצה סינית שכללה 1854 מטופלים [72].

3.4. הפרעות היפונתרמיות: SIAD, RSW והיפונתרמיה הנגרמת על ידי תיאזיד

מספר הפרעות היפונתרמיות קשורות לשינוי ברמות חומצת השתן בסרום. בעוד שרמת חומצת השתן בסרום תקינה או מוגברת בהיפונתרמיה היפו-וולמית, היפו-אוריצמיה קשורה בדרך כלל ל-SIAD, CSW/RSW והיפונתרמיה הנגרמת על ידי תיאזיד.

3.4.1. SIAD

שתי תכונות משלימות של החזקת מים, חומצת שתן בסרום < 4 מ"ג/ד"ל וחנקן אוריאה בדם (BUN) < 10 מ"ג/ד"ל, שימושיות מאוד באבחון של SIAD [73]. היפורצימיה ב-SIAD היא תוצאה של פינוי מוגבר של חומצת שתן הקשור להפחתה בספיגת חומצת שתן פרוקסימלית צינורית [74]. תיקון היפונתרמיה על ידי הגבלת מים מנרמל את פינוי חומצת השתן, למרות הפרשה בלתי מתאימה מתמשכת של ארגינין וזופרסין [75]. עם זאת, המנגנון של ירידה בספיגה חוזרת של חומצת שתן צינורית ב-SIAD אינו ברור. בנבדקים עם היפונתרמיה הנגרמת על ידי דסמופרסין, הפרשה חלקית של חומצת שתן לא הייתה מוגברת, שלא כמו בחולים היפונתרמיים עם SIAD [76]. תוצאות אלו מצביעות על תפקיד של גירוי קולטן וזופרסין V1 (V1R) בעלייה בפינוי חומצת השתן הכלייתית. עשרים שנה מאוחר יותר, Taniguchi et al. בדק השערה זו ברמה של מעבירי חומצת שתן בכליות [77] והראה כי לחולדות שטופלו בטרליפרסין הייתה ירידה בוויסות GLUT9 (לספיגה חוזרת של חומצת שתן) ווויסות עלייה של ABCG2 ו- NPT1 (להפרשת חומצת שתן) בקשר עם היפואוריצמיה ו הפרשה חלקית מוגברת של חומצת שתן. אפשר גם להעלות על הדעת שהספיגה מחדש הפרא-תאית של חומצת שתן עשויה להיות מדוכאת על ידי איתות V1R באבובית הפרוקסימלית.

3.4.2. CSW/RSW

CSW תואר לראשונה בשנת 1950 משלושה חולים עם היפונתרמיה, עדות קלינית לדלדול נפח (למשל, יתר לחץ דם, טכיקרדיה בלתי מוסברת, לחץ ורידי מרכזי נמוך, אזוטמיה פרה-כליתית, ריכוז המומקול או אלקלוזה מטבולית), ובזבוז נתרן כלייתי בסביבה. של צורות שונות של מחלת המוח [78]. בנוסף, משערים שפתולוגיות תוך גולגולתיות משבשות את המסלולים העצביים הנרחבים לכליות, וכתוצאה מכך לבזבוז מלח והיפווולמיה. עם זאת, ההערכה המדויקת של מצב הנפח אינה זמינה מבחינה קלינית, והשגת אבחנה מבדלת בין CSW ל-SIAD היא קשה. שני המצבים מופיעים עם היפונתרמיה עם אוסמולליות פלזמה נמוכה, אוסמולליות שתן מוגברת בצורה לא הולמת, ריכוז נתרן בשתן בדרך כלל מעל 40 mmol/L וריכוז חומצת שתן נמוכה בסרום עקב הפרשה חלקית מוגברת של חומצת שתן [79]. לפיכך, לחולי CSW יש שילוב יוצא דופן של היפובולמיה והיפואוריצמיה.

נותרה מחלוקת לגבי קיומו ושכיחותו של CSW [80]. למרות שבעה עשורים של חקירה, עדיין לא הוכח הבסיס הפתופיזיולוגי לנטריאורזיס ו-uricosuria של CSW. האמונה הכללית היא ש-CSW מתרחש לעתים רחוקות ויכול להיות תת-סוג של SIAD [81]. עם זאת, Maesaka et al. דיווחו כי CSW אינו נדיר ומופיע לעתים קרובות יותר בחולים ללא מחלות מוחיות מאשר אלו עם מחלות מוחיות [82], והם הציעו שינוי בטרמינולוגיה מ-CSW ל-RSW [83]. בנוסף, המחברים הללו הדגישו את המאפיינים של CSW/RSW בהשוואה ל-SIAD; באופן ספציפי, היפואוריצמיה והפרשה חלקית מוגברת של חומצת שתן נמשכות בעקבות תיקון היפונתרמיה [84], ופגם צינורי פרוקסימלי זה מלווה לעתים קרובות בהפרשה חלקית מוגברת של פוספט [85]. יש צורך במחקרים פרוספקטיביים של קבוצות גדולות יותר של חולים כדי לאשר את המשמעות האבחנתית של פרמטרים אלה.

3.4.3. היפונתרמיה הנגרמת על ידי תיאזיד

כפי שתואר לעיל, ניתן לגרום להיפראוריצמיה על ידי שימוש ב- thiazide ומשתני לולאה. עם זאת, היפואוריצמיה היא ממצא מעבדתי אופייני כאשר היפונתרמיה נגרמת על ידי משתני תיאזיד. מחקרים קודמים הראו שלחולים עם היפונתרמיה הנגרמת על ידי תיאזיד יש מאפיינים קליניים של SIADH, כולל ריכוז חומצת שתן נמוך בסרום ורמת BUN נמוכה [86], וניתן להסביר את המנגנון של היפונתרמיה הנגרמת על ידי תיאזיד על ידי נפרוגני. antidiuresis [87]. כיצד מופרעת הובלת חומצת שתן על ידי אצירת מים כלייתית המושרה על ידי תיאזיד נותרה לקבל תשובה.

4. מסקנות

רמות חומצת השתן בסרום משתנות על ידי שינויים בהפרשה הכלייתית של חומצת שתן. למרות שהיפר-אוריצמיה ו-CKD קשורים לעתים קרובות, התפקידים הפתוגניים של hype ruricemia בשכיחות והתקדמות CKD עדיין לא ברורים. ב-DKD, מעכבי SGLT2 מפעילים אפקט uricosuric על ידי עיכוב טרנספורטרי חומצת שתן באבובית הפרוקסימלית. יתר אוריצמיה וגאוט הם הביטויים הקליניים העיקריים ב-ADTKD, מחלת כליות שסומנה לאחרונה כתורשתי. היפואוריצמיה כלייתית הנגרמת על ידי מוטציות אובדן תפקוד של URAT1 או GLUT9 רגישות ל-AKI הנגרמת על ידי פעילות גופנית, כנראה בגלל הפרשת יתר של חומצת שתן בשתן. היפורצימיה הנובעת מבזבוז חומצת שתן כלייתית היא מרכיב של תסמונת Fanconi, אשר עשויה להיות תורשתית או נרכשת. תסמונת Fanconi הכלייתית הנגרמת על ידי תרופות יכולה להיות מוסברת על ידי פגיעה במיטוכונדריה באבובית הפרוקסימלית. היפוריקמיה קשורה לפציעה צינורית פרוקסימלית ב-COVID-19 וקשורה לחומרת המחלה, כולל אי ​​ספיקת נשימה. בין הפרעות היפו-נטרימיה, היפו-אוריצמיה היא ממצא מעבדתי אופייני ב-SIAD, CSW/RSW והיפונתרמיה הנגרמת על ידי תיאזיד. יש להבהיר את המנגנונים המולקולריים שבאמצעותם הובלת חומצת השתן אינה מווסתת בהפרעות נפח או איזון מים.

הפניות

1. Áלווארז-לאריו, ב.; מקארón-Vicente, J. חומצת שתן ואבולוציה.ראומטולוגיה2010, 49, 2010–2015. [CrossRef] [PubMed] 

2. Koo, BS; ג'ונג, HJ; בן, CN; קים, SH; קים, HJ; קים, GH; יוני, JB התפלגות רמות חומצת שתן בסרום ושכיחות של היפר- והיפו-אוריצמיה באוכלוסיה כללית קוריאנית של 172,970.מתמחה J. קוריאני. Med.2021, 36, S264–S272. [CrossRef] [PubMed] 

3. הלפרין קונס, VL; וודוורד, OM הבדלי מין בטיפול באורטים.Int. י.מול. Sci.2020, 21, 4269. [CrossRef] [PubMed] 

4. צ'ו, סק; צ'אנג, י.; קים, I.; Ryu, S. קשר בצורת U בין רמת חומצת שתן בסרום וסיכון לתמותה: מחקר עוקבה.דלקת פרקים ראומטול.2018, 70, 1122–1132. [CrossRef] [PubMed] 

5. ינאי, ח.; אדאצ'י, ח.; נקשימה, מ.; Katsuyama, H. הבנה ביולוגית וקלינית מולקולרית של הפתופיזיולוגיה והטיפולים של היפר-אוריצמיה והקשר שלה עם תסמונת מטבולית, מחלות לב וכלי דם ומחלת כליות כרונית.Int. י.מול. Sci.2021, 22, 9221. [CrossRef] [PubMed] 

6. Chung, S.; Kim, GH מעבירי אורט בכליה: מה רופאים צריכים לדעת.לחץ דם אלקטרוליט.2021, 19, 1–9. [CrossRef] [PubMed]

7. טאן, פ"ק; Ostertag, TM; Miner, JN מנגנון של עיכוב זיקה גבוהה של טרנספורטר האוראט האנושי URAT1.Sci. נציג2016, 6, 34995. 

8. חמאדה, ט.; איכידא, ק.; Hosoyamada, M.; מיזוטה, ע.; Yanagihara, K.; סונויאמה, ק.; סוגיהארה, ש.; איגאווה, או.; הוסויה, ט.; אוטהארה, א.; et al. פעולה אוריקוזורית של לוזארטן באמצעות עיכוב של טרנספורטר אוראט 1 (URAT 1) בחולים עם יתר לחץ דם.אמ. J. Hypertens.2008, 21, 1157–1162. [CrossRef] 

9. שמש, ח.; Qu, Q.; קו, ג'; לו, XY; פנג, י.; זנג, י.; Wang, G. פולימורפיזמים של גנים URAT1 משפיעים על פעולת ה-uricosuric של losartan בחולים עם יתר לחץ דם עם hyperuricemia.פרמקוגנומיה2015, 16, 855–863. [CrossRef] 

10. וו, ל.; מניפה, י.; וואנג, י.; לי, ז; מאו, ד.; Zhuang, W. ההשפעה של פולימורפיזם URAT1 על הטיפול בלוסארטן של יתר לחץ דם והיפר-אוריצמיה.ג'יי קלין. מַעבָּדָה. אנאלי.2021, 35, e23949. [CrossRef]

שירות תומך:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

לִקְנוֹת:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop