גיל והסיכון התלוי ב-EGFR לתוצאות קליניות שליליות Ⅱ

גיל והקשר בין eGFR ותמותה מכל הסיבות קשר יחסי (יחס סיכון)

במחקר CKD-PC, עקומת יחס הסיכון המותאם הקשור ל-eGFR נמוך יותר בהדרגה לעומת ערך ייחוס קבוע הפכה פחות תלולה (כלומר גדלה במידה פחותה) עם הגיל [3]. יחס שיעור התמותה היחסי (eGFR 45 לעומת 80 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר) ירד עם עליית הגיל (איור 2, לוח ימין למעלה). באמצעות eGFR ייחוס נפוץ של 80 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר לכל קטגוריית גיל, יחס הסיכון המותאם לתמותה החל לעלות באופן משמעותי כאשר ה-eGFR היה בערך<60 mL/min/1.73 m2 across all age groups. This finding of relative change in "speed" was adopted to support the use of a single eGFR threshold for defining CKD [19]. However, change in speed does not inform about the distance the disease has traveled by level of exposure and modifier (eGFR and age, respectively), and thus cannot stand alone in the assessment of these associations. In other words, we cannot understand the distance traveled (risk at certain time horizons of interest) from the change in speed.

לחץ כאן כדי לקבל CISTANCH לבריאות הכליות

נושא נוסף שיש לקחת בחשבון בעת ​​דיווח על מדדים יחסיים הוא שהאסוציאציות היחסיות תלויות בבחירת קטגוריית ההתייחסות. אם אנחנו מסכימים שה-eGFR יורד עם הגיל, עלינו להשתמש בקטגוריית התייחסות eGFR מותאמת לגיל. במקום להשתמש ב-eGFR ייחוס משותף לכל הגילאים [3], ניתוח מחדש של הנתונים ששינו את קטגוריית ההתייחסות בכל קבוצת גיל הגיע לתוצאות שונות לכאורה: יחסי הסיכון לתמותה גדלו באופן דומה כאשר סף CKD היה גדל מ-60 ל-75 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר אצל אנשים בגילאי 18-54 שנים, נשמר שווה ל-60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר בגילאי 55-64, וירד ל-45 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר בגילאים גדולים יותר מ-65 שנים או שווה ל-65 שנים [14]. כאשר משתמשים במדדים יחסיים של שיוך, הבחירה בקטגוריית ההתייחסות חשובה.

שיעור מוחלט

במחקר CKD-PC [3], עקומת שיעורי התמותה האבסולוטיים הקשורים ל-eGFR נמוך יותר הייתה תלולה יותר עם הגיל, מה שמצביע על כך שההבדלים בשיעורי התמותה הקשורים ל-eGFR יורדים בהדרגה היו גדולים יותר בקטגוריות הגיל המבוגר יותר מאשר בקטגוריות הגיל הצעירות יותר. לדוגמה, ההבדל בשיעורי התמותה בין eGFR של 45 לעומת 80 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר היה 27.2 מקרי מוות לכל 1000 שנות אדם לגיל שמעלה או שווה ל-75 שנים ו-9.0 מקרי מוות לכל 1000 איש- שנים לגילאי 18-54 שנים (איור 2, לוחות עליונים). השוואת הבדלים בשיעורי התמותה (מהירויות במקום מרחקים) בין קבוצות גיל היא בעייתית [14], מכיוון שהתמותה עולה עם הגיל, וכתוצאה מכך סיכוני תמותה בסיסיים שונים בין קבוצות הגיל. בנוסף, ההשלכה של אדם צעיר (נניח 40-בן) שימות בעשר השנים הבאות שונה מאוד מאדם זקן (80-בן שנה) שמת בעשר השנים הבאות . לבסוף, לעיתים רחוקות שיעורי התמותה קבועים [20].

סיכון מוחלט

Absolute risk data overcome the limitations of relative associations (which are reference-sensitive) or rates (interpretationand time-variability). Absolute risk data can be obtained after controlling for confounding by regression (adjusted cumulative incidence functions from cause-specific or sub-hazard regression models [9, 10]) or stratification. A Canadian population-based cohort study reported data on the underlying mortality risks in people 65 years or older with normal or mild albuminuria. In this study including 127 132 people who had CKD according to current eGFR criteria (a fixed threshold of 60 mL/min/1.73 m2), as many as 54 342 (43%) were 65 years or older and had a baseline eGFR of 45–59 mL/min/1.73 m2 with normal or mild albuminuria. The difference in the 5-year absolute risk of death between people with an eGFR of 45–59 mL/min/1.73 m2 and those with an eGFR of 60–89 mL/min/1.73 m2 (non-CKD controls) was minimal in age groups 65–74 and ≥75 years (Fig. 3, top panels). While 5-year mortality risk was higher for eGFR of 15– 44 mL/min/1.73 m2 within each age subgroup (65–69, 70–74, 75– 79 and ≥ 80 years), the difference between eGFR 45–59 and 60–89 mL/min/1.73 m2 was small in all age categories >65 שנים (איור 4, לוח עליון). איור 5 מציג את התפלגות הסיכון של 5-שנה לפי סוג אירוע (דאכילה ואי ספיקת כליות) מעל גיל מטופל כמשתנה רציף. הקשר בין גיל לסיכון ל5-שנה השתנה רק במעט על ידי רמות eGFR של 45-59 ו-60-89 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר אצל קשישים עם אלבומינוריה רגילה או קלה (רוב הקשישים עם CKD לפי לקריטריונים הנוכחיים של eGFR; איור 4, לוח תחתון) [7].

איור 2: שיעורים יחסיים ומוחלטים של תמותה ו-ESKD הקשורים ל-eGFR לפי קטגוריות גיל (מחקר CKD-PC). ESKD הוגדר כהתחלה של דיאליזה, השתלת כליה או מוות שקודם כתוצאה ממחלת כליות מלבד פגיעה כלייתית חריפה. הנתונים היו ממחקר CKD-PC [3]. לוחות שמאל: תמותה מוחלטת (למעלה) ושיעורי ESKD (למטה) הקשורים ל-eGFR של 45 לעומת 80 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר על פני קטגוריות גיל. לוחות ימין: הבדלים ויחסים בין שיעורי התמותה (למעלה) ושיעורי ESKD (למטה) הקשורים לשינוי ב-eGFR מ-45 ל-80 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר.

כישלון קשר יחסי (יחס סיכון)

נתונים ממחקר CKD-PC מראים שהסכנות היחסיות של ESKD עם eGFR נמוך יותר היו דומות בין קטגוריות גיל, למעט קשר חזק יותר בקבוצת הגיל הצעירה ביותר עם eGFR של 41-51 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר [3 ]. מה המשמעות של חוסר לכאורה זה של ראיות לאינטראקציה? בהשוואה ל-eGFR ייחוס של 80 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, רמת eGFR של<60 mL/min/1.73 m2 was associated with an increased hazard of ESKD in both younger and older adults [3]. Does the increased relative hazard of ESKD at eGFR <60 mL/min/1.73m2 across all age groups support the use of a single eGFR threshold for defining CKD?

שיעור מוחלט

באותו מחקר, המחברים דיווחו על שיעורי היארעות ממוצעים של ESKD לפי eGFR בכל קטגוריית גיל [3]. שיעורי ESKD היו קרובים ל-0 עבור eGFR גדול או שווה ל-60 מ"ל/דקה/ 1.73 מ"ר וניתן להעריך רק כאשר ה-eGFR היה מתחת ל-45 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, במיוחד עבור מבוגרים אנשים: 23.0 ו-9.8 מקרים לכל 1000 שנות אדם לגילאי 65-74 ומעלה או שווה ל-75 שנים, בהתאמה [3]. ההבדל בשיעור ה-ESKD הקשור ל-eGFR של 45 לעומת 80 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר נראה קטן יותר עם העלייה בגיל (לדוגמה, 45.1 לעומת 8.0 מקרים לכל 1000 שנות אדם עבור גיל גדול או שווה ל-75 לעומת 18-54 שנים; איור 2, לוחות תחתונים), אם כי "ההבדלים בסיכון המוחלט לא היו משמעותיים למעט טווח GFR מוגבל שבו שיעור שכיחות ה-ESKD הממוצע המתואם היה גבוה יותר בקבוצת הגיל הצעירה ביותר" [3]. בעוד שהפרשנות הנכונה של סיכונים יחסיים דורשת מידע על מדדים מוחלטים של התרחשות מחלה, עלינו לזכור שהכותבים דיווחו על שיעורים, לא על סיכונים. שיעור הוא "מהירות" ולכן מספק רק מידע עקיף על הסיכונים המוחלטים על פני מרווח זמן. הערכות של המוחלטסיכון לאי ספיקת כליותיעזור לנו להבין טוב יותר את ההשפעה של ירידה ב-eGFR עלתוצאה של אי ספיקת כליותעל פני קבוצות גיל.

סיכון מוחלט

למרות שהסיכון היחסי של ESKD עולה באופן דרמטי עם eGFR נמוך יותר ללא קשר לגיל,סיכון לאי ספיקת כליותהופך קטן יותר עם הגיל. בהתחשב בקשישים עם אלבומינוריה רגילה או קלה, גם אם הסיכון היחסי של ESKD גבוה יותר עבור eGFR של 45–59 לעומת 60–89 מ"ל/דקה/ 1.73 מ"ר, הסיכונים המוחלטים לאי ספיקת כליות לאחר 5 שנים הם נמוך מאוד (נמוך כמו 0.1%) ולפיכך בעל רלוונטיות קלינית מפוקפקת (איור 3, לוח תחתון). לעומת זאת, 5-הסיכון המוחלט למוות גבוה מאוד (9.7% ו-7.3% בקרב אנשים בגילאי 65-74, בהתאמה; איור 3, לוח עליון) [7]. בהתמקדות במדדים יחסיים, ייתכן שדעתנו מוסחת כששמים לב שהסיכון של {{20}}שנה לאי ספיקת כליות גבוה פי אחד עד שניים באנשים עם eGFR 45-59 לעומת 60-89 מ"ל/דקה/ 1.73 מ"ר עד גיל 80 שנה ואז הוא עשוי להיות נמוך יותר לאחר גיל 80 שנה (איור 5, לוח ימין). עם זאת, בהסתכלות על טווח הסיכון של שני האירועים (תוויות קרציות בציר ה-y) אנו רואים מה באמת חשוב: אצל קשישים עם אלבומינוריה רגילה או קלה עם גיל מבוגר הסיכון של 5-שנה למוות עולה מ-5% ל- 100%, בעוד ש5-הסיכון לשנה לאי ספיקת כליות נע בין 0.01% ל-0.1%, ללא קשר אם eGFR הוא מעל או מתחת ל-45 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר.
לשם המחשה, הבה נחזור על דוגמה לאופניים. נניח שיש שני זוגות אופנוענים, אחד בן 65 ואחד בן 85. עבור כל זוג אופנוענים, לאדם אחד יש eGFR של 45–59 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר ולאחד 60-89 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר. האדם עם eGFR נמוך יותר נוסע מהר יותר לעבר כל אחד מהאירועים. עם זאת, מיקומו של כל זוג אופנוענים במסלול המחלה תלוי בגיל. בכל אופק זמן נתון ממקור זמן שבו eGFR וגיל מוערכים, זוגות מבוגרים יעברו מסע ארוך יותר במסלול התמותה (יש סיכוי גבוה יותר למות) ומרחק מינימלי במסלול לעבר אי ספיקת כליות (יעברו נסיעה חלק קטן מהמסע לעבראי ספיקת כליות). ההפך יקרה לזוג הצעיר (איור 6).

יש לציין, מדדים מוחלטים תלויים בגורמים רבים, שיש לשקול אותם בקפידה בעת פענוח ממצאי המחקר [3, 7]. לדוגמה, מחקר CKD-PC העריך שיעורים מוחלטים עבור ערך נתון של eGFR בתוך קטגוריית גיל באמצעות מודלים של רגרסיה. הערכת תעריפים (כלומר הערכת מהירות) אינה צריכה לקחת בחשבון אירועים מתחרים. עם זאת, לא ניתן לגזור סיכונים מתעריפים ישירות בנוכחות סיכונים מתחרים. המחקר הקנדי דיווח על סיכונים מוחלטים, כולל סיכונים מתחרים, מרובדים לפי eGFR וגיל. בנוסף, האוכלוסייה הנחקרת, ולפיכך הסיכונים הבסיסיים, שונים בשני המחקרים. המחקר הקנדי השתמש בנתונים מבוססי אוכלוסיה וכלל אנשים עם CKD המוגדר כ-eGFR מתמשך מתחת לסף במשך יותר מ-3 חודשים (בהתאם להמלצת ההנחיה [21]), והניתוחים העיקריים שלו התמקדו בקשישים עם אלבומינוריה רגילה או קלה, עבור שהגדרת CKD נתונה במחלוקת. מחקר ה-CKD-PC כלל סיכון כללי וסיכון קרדיווסקולרי גבוהעוקבות כמו גם עוקבות CKD (האם CKD הוגדר כהפחתה מתמשכת של eGFR מתחת לסף למשך תקופה מסוימת לא ברור), ורק 7.3% ממשתתפי CKD-PC היו בני 75 ומעלה. לבסוף, במחקר CKD-PC, ESKD לא הייתה הגדרה מקיפה של אי ספיקת כליות. הבחירה להימנע מהחלפת כליות ולבחור בטיפול שמרני באי ספיקת כליות שכיחה יותר בגיל מבוגר יותר [18].

איור 4: סיכונים יחסיים ומוחלטים למוות ואי ספיקת כליות בגיל 5 שנים, לפי eGFR וקטגוריות גיל (65-69, 70-74, 75-79, גדול או שווה ל-80 שנים) באנשים עם אלבומינוריה רגילה/קלה . נתון זה הוא מ-Liu et al., Accounting for Age in the Definition of Chronic Kidney Disease (2021), באישור JAMA Intern Med [7].סיכונים לאי ספיקת כליות(KF) ומוות לאחר 5 שנים לפי אינדקס eGFR (eGFR בסיסי) וגיל אצל קשישים עם אלבומינוריה רגילה/קלה.