התקדמות באבחון וטיפול בגלומרולופתיה C3
Jul 10, 2023
ב-30 ביוני התמקד פרופסור חן ווי, מנהל המחלקה הנפרולוגית של בית החולים המסונף הראשון של אוניברסיטת סאן יאט-סן, בנושא "אבחון והתקדמות הטיפול ב-C3 גלומרולופתיה" במפגש האקדמי השנתי 2023 של ענף הנפרולוגיה של האגודה הרפואית של Zhejiang, ונשא נאום על גלומרולופתיה C3. הסקירה הכללית, האבחנה, מצב הטיפול והסיכוי של גלומרולופתיה (C3G) מוצגות.
סקירה כללית של C3G
פרופסור חן ווי הציג כי בשנים האחרונות רכשנו הבנה חשובה של הקשר בין משלים, מחלות כליות ומחלות מערכתיות, ועשינו פריצות דרך. ישנם שלושה מסלולים להפעלת משלים, כולל המסלול הקלאסי, מסלול הלקטין והמסלול החלופי. לשלושת המסלולים יש סוף משותף, שהוא היווצרות קומפלקס התקפת הממברנה, שבסופו של דבר מוביל להשפעות ציטוליטיות.
יותר ויותר מחקרים הראו שהשלמה היא "חרב פיפיות". מצד אחד, המשלים משתתף בתגובה הדלקתית ובתגובה החיסונית של גוף האדם, וממלא תפקיד בתפקוד ההגנה התקין של הגוף. מצד שני, השלמה מעורבת בהתרחשות והתפתחות של מחלות רבות. כאשר שלושת מסלולי המשלים מופעלים בצורה לא תקינה, קל לגרום לסדרה של נזק לאיברים. הכליה היא אחד האיברים המושפעים בקלות כאשר המשלים מופעל בצורה לא תקינה, וניתן לראות הפעלת משלים לא תקינה במחלות כליה שונות.
C3G מוגדר כשקיעה ברורה של משלים C3 תחת אימונופלואורסצנציה של פתולוגיה כלייתית, עם מעט או ללא שקיעת אימונוגלובולין (עוצמת שקיעת C3 שווה או יותר מ-2 דרגות גבוה יותר מגיבים חיסוניים אחרים), וזה סוג של משלים מסלול מחלות כליה מורכבות, כרוניות ונדירות הנגרמות כתוצאה מחוסר ויסות טרם נכנסו לרשימת המחלות הנדירות. ביופסיית כליה משלימה רק שקיעת C3 או בעיקר שקיעת C3. על פי ההפצה והמורפולוגיה של חומר צפוף אלקטרונים תחת מיקרוסקופ אלקטרונים, ניתן לחלק אותו לשני תת-סוגים: מחלת השקיעה צפופה (DDD) ו-C3 glomerulonephritis (C3GN).
תחת מיקרוסקופ אלקטרונים DDD, זה יכול לבוא לידי ביטוי כמשקעים הומוגניים, דמויי סטרימר/סרטים צפופים באלקטרונים בשכבה הקומפקטית של קרום הבסיס הגלומרולרי, שניתן לראות ב-33 אחוז מחולי C3G; תחת מיקרוסקופ אלקטרונים C3GN, הביטויים הם: מזונגיום גלומרולרי, משקעים תת עוריים פנימיים, תת-אפיתליאליים ו/או תוך-נאסאליים במספר אתרים נראו ב-66 אחוז מחולי C3G. מבחינת מאפיינים פתולוגיים, ל-C3GN עשויים להיות נגעים וסקולריים ברורים יותר ונגעים כרוניים (כולל גלומרולוסקלרוזיס ופיברוזיס אינטרסטיציאלי); DDD נוטה יותר לסבול מגלומרולונפריטיס סהרונית. ל-C3G יש דפוסים מורפולוגיים שונים תחת מיקרוסקופ האור, ביניהם גלומרולונפריטיס שגשוג mesangial ו-membranoproliferative glomerulonephritis שכיחות יותר.
הפרוגנוזה של C3G גרועה. 50 אחוז מהחולים יפתחו מחלת כליות סופנית תוך 10 שנים לאחר האבחון, מתוכם, 70 אחוז מהילדים יפתחו מחלת כליות סופנית תוך 10 שנים לאחר האבחנה, ו-30 אחוז עד 50 אחוז מהחולים הבוגרים יפתחו מחלת כליות סופנית. בשלב של מחלת כליות בתוך 10 שנים לאחר האבחנה של מחלת כליות. מטופלים עם DDD שמופיעים בצורה חריפה יותר (עם גלומרולונפריטיס סהרונית) בגיל צעיר יותר נוטים יותר לפתח מחלת כליות סופנית. בנוסף, אם האטיולוגיה לא מזוהה ולא ניתן טיפול סימפטומטי, הפעלה חריגה של מסלול המעקף בחולי C3G לאחר השתלת כליה עלולה להוביל להישנות C3G. הישנות שלאחר ההשתלה ואובדן שתל אלו שכיחים בחולי C3G (50 אחוז עבור DDD ו-75 אחוז עבור C3GN).
הפתוגנזה של C3G היא הפעלה חריגה של מסלול המשלים החלופי המוביל לתצהיר C3. גורמים המניעים חוסר ויסות משלים כוללים: מוטציות גנים ו/או יצירת נוגדנים עצמיים, 25 אחוז מחולי C3G נושאים מוטציות של גנים משלימים, ו-30 אחוז מחולי C3G חיוביים באופן חריג לגנים משלימים. חוסר ויסות של מסלול המשלים האלטרנטיבי הוא מניע מרכזי בפתוגנזה של C3G, והאטיולוגיה שלו כוללת גורמים נרכשים (נוגדנים עצמיים) וגורמים גנטיים (וריאציה גנטית).
(1) נוגדנים עצמיים: הנוגדנים העצמיים העיקריים הקשורים ל-C3G הם C3 nephritis factor ו-C5 nephritis factor, אשר יכולים לייצב את האנזימים הממירים C3 ו-C5 ולהאריך את מחצית החיים שלהם. בנוסף, נכללים גם נוגדנים עצמיים נגד גורם H, גורם אנטי B ואנטי-C3b.
(2) שונות גנטית: חריגות גנטיות בגנים משלימים עלולות להניע הפעלת יתר של המסלול החלופי, כולל מוטציות בגנים C3, CFB, CFH, CFI ו-CFHR; פולימורפיזמים גנטיים בגנים CFH, C3, CFB ו-MCP; CFH-CFHR סידורים גנומיים של לוקוסים מביאים לחלבונים מוטנטיים. בנוסף, גלובולין חד שבטי יכול להפעיל את מסלול המשלים החלופי, המוביל ל-C3G.
המאפיינים הקליניים של C3G הם כדלקמן:
(1) מחלת כליות: לחולים ביטויים קליניים שונים, העשויים להתבטא כהמטוריה ו/או פרוטאינוריה אסימפטומטית, או תסמונת נפריטית חריפה, תסמונת נפרוטית, תסמונת נפריטית מתקדמת במהירות וכו'.
(2) קיום של נוגדנים עצמיים: כגון גורמי נפריטיס C3, C4 ו-C5 בסרום, או נוגדנים עצמיים של גורם H, גורם B.
(3) חוסר משלים: לכ-2/3 מחולי C3G יש רמות נמוכות של משלים C3.
(4) ביטויים וסיבוכים חוץ-כליים, כגון ליפודיסטרופיה מקומית, סיבוכי עיניים (דרוזן) וכו'.
המצב הנוכחי של האבחון והטיפול ב-C3G
האבחנה של C3G מסתמכת על היסטוריה קלינית, ביופסיה כלייתית (מיקרוסקופ אור, מיקרוסקופיה אימונופלואורסצנטית, מיקרוסקופיה אלקטרונית), בדיקות מעבדה ובדיקות גנטיות. "2021 KDIGO Guidelines for Glomerulonephritis" ציינו: (1) לפני האבחנה של C3G, לא לכלול גלומרולונפריטיס הקשורה לזיהום או גלומרולונפריטיס לאחר זיהום. (2) עבור מטופלים שאובחנו עם C3G בפעם הראשונה וגילו מעל או שווה ל-50 שנה, הערך האם קיים חלבון חד שבטי. בנוסף, C3G דורש אבחנה מבדלת מצורות אחרות של גלומרולונפריטיס.
מבחינת טיפול, אין כיום אסטרטגיית טיפול אופטימלית מוכרת עבור C3G ובדרך כלל מומלץ טיפול תומך מיטבי:
(1) ניהול לחץ דם: לחץ דם סיסטולי<120 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa).
(2) המינון המרבי הנסבל של מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין/חוסמי קולטן אנגיוטנסין II.
(3) העריכו את הסיכון הקרדיווסקולרי והתערבו כראוי לפי הצורך. עבור חולי C3G שעברו השתלת כליה, משטר הדיכוי החיסוני מותאם בדרך כלל לאחר השתלת כליה, ומתחיל טיפול במעכבי C5.
בפגישה זו הציג פרופסור צ'ן ווי את מחקר הטיפול של C3G.
(1) מחקר עוקבה רטרוספקטיבי הראה כי mycophenolate mofetil היה עדיף על אפשרויות טיפול קיימות אחרות בטיפול ב-C3G, אך עדיין נדרשים מחקרים פרוספקטיביים נוספים כדי לאשר.
(2) מחקר רטרוספקטיבי של מעכב האנטי-C5 eculizumab בטיפול ב-C3G הראה של-53 אחוז מהחולים לא הייתה הפוגה, והתועלת של eculizumab בחולי C3G הייתה מוגבלת.
(3) מסלול המשלים האלטרנטיבי הוא הגורם המניע העיקרי לפתוגנזה של C3G, וכרגע אין טיפול מאושר למטרה זו. עם זאת, מחקר קליני נוסף בתחום זה מתבצע. ביניהם, Iptacopan, שיש לו רמה גבוהה של קשב, יכול לעכב את גורם המשלים B, ובכך לעכב את המסלול האלטרנטיבי המשלים. מחקרים הראו כי Iptacopan מפחית את שקיעת C3G ו-C3 ומייצב את תפקוד הכליות בחולי השתלת כליה.
סיכום
בסוף הדו"ח, פרופסור צ'ן ווי הגיע למסקנה כי משלים הוא חרב פיפיות, נורמלי יכול לווסת את התגובה החיסונית, ובלתי נורמלי יכול להשתתף בהתרחשות של מחלות. C3G היא מחלת כליות נדירה הנגרמת על ידי חוסר תקינות של המסלול החלופי של המשלים. יש עדיין אתגרים גדולים באבחון בפרקטיקה הקלינית. יש צורך לשפר את ההבנה של הרופאים לגבי מחלה זו ולבסס תהליך אבחון וטיפול סטנדרטי עבור C3G. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לאבחנה המבדלת של C3G, לרבות דלקת כליות פוסט-זיהומית, מחלות הקשורות לגלובולינים חד שבטיים ודלקת נפריטיס הקשורה לתסביך החיסוני. נכון לעכשיו, טיפול ממוקד נגד משלים מספק אפשרות טיפול חדשה עבור C3G.
כיצד Cistanche מטפל במחלת כליות?
Cistanche היא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במצבים בריאותיים שונים, כולל מחלת כליות. הוא נגזר מהגבעולים המיובשים של Cistanche deserticola, צמח שמקורו במדבריות סין ומונגוליה. המרכיבים הפעילים העיקריים של cistanche הם פנילתנואידים גליקוזידים, אכינאקוסיד ואקטאוזיד, אשר נמצאו כבעלי השפעות מועילות על בריאות הכליות.
מחלת כליות, המכונה גם מחלת כליות, מתייחסת למצב בו הכליות אינן פועלות כראוי. זה יכול לגרום להצטברות של חומרי פסולת ורעלים בגוף, מה שמוביל לתסמינים וסיבוכים שונים. Cistanche עשוי לסייע בטיפול במחלת כליות באמצעות מספר מנגנונים.
ראשית, ל-cistanche נמצאה תכונות משתנות, כלומר היא יכולה להגביר את ייצור השתן ולסייע בסילוק חומרי פסולת מהגוף. זה יכול לעזור להקל על העומס על הכליות ולמנוע הצטברות של רעלים. על ידי קידום משתן, cistanche עשוי גם לסייע בהפחתת לחץ דם גבוה, סיבוך שכיח של מחלת כליות.
יתרה מכך, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות נוגדות חמצון. סטרס חמצוני, הנגרם מחוסר איזון בין ייצור הרדיקלים החופשיים לבין ההגנה נוגדת החמצון של הגוף, ממלא תפקיד מפתח בהתקדמות מחלת כליות. הן עוזרות לנטרל רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני, ובכך להגן על הכליות מנזק. הגליקוזידים הפנילאתנואידים המצויים ב-cistanche היו יעילים במיוחד בניקוי רדיקלים חופשיים ובעיכוב חמצון שומנים.
בנוסף, ל-cistanche נמצאה השפעות אנטי דלקתיות. דלקת היא גורם מפתח נוסף בהתפתחות והתקדמות של מחלת כליות. התכונות האנטי דלקתיות של Cistanche מסייעות בהפחתת ייצור ציטוקינים פרו דלקתיים ומעכבות את ההפעלה של מסלולי דלקת חובה, ובכך מקלות על דלקת בכליות.
יתר על כן, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות אימונומודולטוריות. במחלת כליות, מערכת החיסון יכולה להיות פגומה, מה שמוביל לדלקת מוגזמת ולנזק לרקמות. Cistanche עוזר לווסת את התגובה החיסונית על ידי וויסות הייצור והפעילות של תאי חיסון, כגון תאי T ומקרופאגים. ויסות חיסוני זה מסייע בהפחתת דלקת ומניעת נזק נוסף לכליות.
יתר על כן, נמצא כי cistanche משפר את תפקוד הכליות על ידי קידום התחדשות של צינורות כליה עם תאים. תאי אפיתל צינורי כליה ממלאים תפקיד מכריע בסינון ובספיגה מחדש של מוצרי פסולת ואלקטרוליטים. במחלת כליות, תאים אלו עלולים להינזק, מה שמוביל לפגיעה בתפקוד הכליות. היכולת של Cistanche לקדם את התחדשות התאים הללו מסייעת בשיקום תפקוד כליות תקין ושיפור בריאות הכליות הכללית.
בנוסף להשפעות הישירות הללו על הכליות, ל-cistanche נמצאה השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות בגוף. גישה הוליסטית זו לבריאות חשובה במיוחד במחלת כליות, מכיוון שהמצב משפיע לעיתים קרובות על מספר איברים ומערכות. הוכח כי ל-che יש השפעות הגנה על הכבד, הלב וכלי הדם, המושפעים בדרך כלל ממחלת כליות. על ידי קידום בריאותם של איברים אלה, cistanche מסייע לשפר את תפקוד הכליות הכולל ולמנוע סיבוכים נוספים.
לסיכום, cistanche היא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במחלת כליות. לרכיבים הפעילים שלו השפעות משתנות, נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות והתחדשות, המסייעות בשיפור תפקוד הכליות ומגן על הכליות מנזק נוסף. , ל-cistanche השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות, מה שהופך אותה לגישה הוליסטית לטיפול במחלת כליות.
