תסמונת דלקתית רב-מערכתית של מבוגרים לאחר קוביד-19 ומיקרואנגיופתיה טרומבוטית

למידע נוסף:ali.ma@wecistanche.com

Idris Boudhabhay, et al

רקע כללי:

מחלת הקורונה 2019 (קוביד-19) מגיפה השפיעה על מיליוני אנשים ברחבי העולם. סדרה קלינית של דמוי קוואסאקירב מערכתיתinflammatory תִסמוֹנֶת(MIS), המתרחשת לאחר זיהום ב-SARS-CoV-2, תוארו בילדים (MIS-C) ומבוגרים (MIS-A), אך הפתופיזיולוגיה עדיין לא ידועה.

הצגת מקרה:

אנו מתארים מקרה של פוסט-קוביד-19 MIS-A בגבר בן 46- עם כליות שהוכחו בביופסיהפקקתמיקרואנגיופתיה(תמ"א). עיכוב משלים ספציפי עם eculizumab הופעל באופן מיידי והוביל לשיפור דרמטי בתפקוד הכליות.

סיכום:

המקרה שלנו מצביע על כך ש-TMA יכול למלא תפקיד מרכזי בפתופיזיולוגיה של פוסט-קוביד-19 MIS-A, מה שהופך את חוסמי המשלים לאופציה טיפולית מעניינת. ל- Cistanche יש השפעה טובה של שיפור חסינות לטיפולרב מערכתיתדַלַקתִיתִסמוֹנֶתותרומבוטימיקרואנגיופתיה.

מילות מפתח:מיקרואנגיופתיה טרומבוטית, רב מערכתיתדַלַקתִיתִסמוֹנֶת, קוביד-19, מערכת משלים, eculizumab, דיווח מקרה

לחץ אל Cistanches לחסינות

מבוא

מחלת הקורונה 2019 (קוביד-19) מגיפה הנגרמת על ידי SARS-CoV-2 השפיעה על מיליוני אנשים ברחבי העולם. אצל מבוגרים,קוביד-19 מאופיין בדרך כלל בדלקת ריאות אינטרסטיציאלית חמורה והיפראקטיבציה של המפל הדלקתי (1). ישנן עדויות הולכות וגדלות לכך ש-COVID-19 משפיע על מערכת האנדותל, מה שמוביל לתפקוד לקוי של האנדותל המאופיין במצב פרו-דלקתי ופרו-קרישי (2-5). סדרות קליניות של תסמונת דלקת רב מערכתית דמוית קוואסאקי (MIS), המתרחשת לאחר פינוי ויראלי, תוארו בילדים (MIS-C) (6-9). לאחרונה תוארו סדרות מקרים דומות של MIS במבוגרים (MIS-A) (10-15). עם זאת, הפתופיזיולוגיה של MIS נותרה לא ידועה. אנו מדווחים על מקרה של MIS-A עם ביופסיה שהוכחהפקקתמיקרואנגיופתיה(TMA) טופלה בהצלחה ב-eculizumab.

הצגת מקרה

מטופל בן 46- ממוצא מערב אפריקאי אושפז בבית החולים שלנו בשל חירום יתר לחץ דם (189/123 מ"מ כספית) וחום. היה לו היסטוריה אישית של יתר לחץ דם עורקי והשמנת יתר (BMI=36 ק"ג/מ"ר) והיסטוריה משפחתית של יתר לחץ דם עורקי. אין קודםקוביד-19 דווחו תסמינים, והמטופל לא נטל תרופות שנרשמו או ללא מרשם. הבדיקה הגופנית הייתה תקינה. SARS-CoV-2 PCR של ספוגית האף-לוע הייתה שלילית (חזרה פעמיים), אךקוביד-19 הסרולוגיה הייתה חיובית עבור IgG (80 UA/mL, חיובית אם > 12 UA/mL, Immunoassay YHLO iFlash 1800) ושלילי עבור IgM. בדיקת CT Thoracoabdominopelvic לא הייתה ראויה לציון. חקירות ראשונות גילו מצב דלקתי, אנמיה, טרומבוציטופניה ופגיעה בכליות חריפה (AKI). רמת הקריאטינין בסרום (SCR) הייתה 169 מיקרומול/ליטר וקשורה ל-1 גרם ליום פרוטאינוריה, פיוריה אספטית, ללא המטוריה ונטריאורזה נמוכה (< 20="" mmol/l).="" c-reactive="" protein="" (crp)="" level="" was="" 312="" mg/l="" and="" neutrophil="" count="" was="" 18.7="" g/l="" (table="" 1).="" on="" day="" 4,="" the="" patient="" presented="" with="" evanescent="" facial="" erythema="" and="" developed="" acute="" myocardial="" dysfunction="" with="" reduced="" left="" ventricular="" ejection="" fraction="" (40%),="" pericardial="" effusion,="" and="" elevation="" of="" highsensitivity="" troponin="" (hstroponin).="" taking="" into="" account="" the="" frequency="" of="" vascular="" thromboses="" related="" to="">קוביד-19, הוחלה נוגדת קרישה טיפולית עם הפרין. ביום החמישי הופיעה ליקוי נוירולוגי עם תרדמת, שהובילה לאינטובציה ואוורור מכני. ניתוח נוזלים במוח השדרה לא היה ראוי לציון. אותות MRI periventricular supratentorial לא תקינים האחראים להגבלת הדיפוזיה העידו על דלקת כלי דם חריפה. לא הוכנס טיפול מדכא חיסון בגלל שאיבת קנה הנשימה חיובית במקביל ל-Enterobacter aerogenes, שטופלה ב-trimethoprim-sulfamethoxazole. ביום 7, תפקוד שריר הלב והכליות החמיר (SCR 660 µmol/L), מה שהצריך התחלת דובוטמין וטיפול חלופי כליות לסירוגין (RRT). בוצעה ביופסיה של כליה. מיקרוסקופ אור גילה נגעים אופייניים של TMA, כולל פקקות פיברין בתוך גלומרולי ושינויים אינטימיים מיקסואידים של עורקים ועורקי כליות קטנים עד בינוניים. הגלומרולי הנותרים היו תקינים ללא היפר-תאיות. חלחול אינטרסטיציאלי משמעותי, המורכב בעיקר מנויטרופילים, היה אחראי לאבובוליטיס חמור ולנמק צינורי חריף בינוני (איור 1A). מחקר אימונופלואורסצנטי הראה משקעים מבודדים משלימים C3c חיוביים ללא הוכחות למשקעי IgG, IgA, IgM, C1q או C4d (איור 1B). מחקר האימונוכימיה הראה משקעי C5b-9 באותה לוקליזציה (איור 1C). הבדיקה האימונולוגית מוצגת בטבלה 2. פעילות ADAMTS13 ירדה באופן מתון אך לא הגיעה לנקודת הסף לאבחון של ארגמן טרומבוציטופני טרומבוטי. הערכת עיבוד משלימה מצאה C5b מסיס מוגבר-9 (sC5b-9) עם רמות נמוכות של C4 ו-C3 בסרום (טבלה 2). קריוגלובולינמיה הייתה שלילית. כל רצפי הקידוד של גנים CFH, CFI, MCP, C3, CFB ו-THBD נותחו על ידי רצף הדור הבא. הגדרנו וריאנט כנדיר כאשר תדירות האללים המינוריים שלו הייתה מתחת ל-1 אחוז באוכלוסייה הכללית. לא זוהו וריאנטים נדירים בששת הגנים המשלימים המעורבים בתסמונת המוליטית אורמית לא טיפוסית (aHUS).

ביום 8, החלה עיכוב משלים ספציפי עם eculizumab (900 מ"ג). שלושה ימים לאחר מכן, תפקוד הלב והליקוי הנוירולוגי השתפרו, תפוקת השתן עלתה וקריאטינין בדם ירד, מה שמאפשר נסיגה של דובוטמין, RRT ואוורור מכני (טבלה 1). ביום ה-15, המטופל קיבל מנה שנייה ואחרונה של אקוליזומאב (900 מ"ג). ביום ה-30, המטופל שוחרר מבית החולים, עם SCR 109 מיקרומול/ליטר ו-MRI לבבי שלא הראו תפליט פריקרדיאלי, ללא תוצאות של היפוקינזיה סגמנטלית ושבר פליטת חדר שמאל של 50 אחוז. שישה חודשים לאחר מכן, המטופל חזר לפעילות רגילה בחיי היומיום. תפקוד החדר השמאלי השתפר, למרות יתר לחץ דם עורקי מתמשך. SCR הוא 82 µmol/L, ללא אלבומינוריה משמעותית (טבלאות 1 ו-2).

Cistancheיש השפעה טובה של שיפורחֲסִינוּת

דיון ומסקנה

אנו מתארים את המקרה הראשון של פוסט-COVID-19MIS-A הקשור ל-TMA כלייתי שטופל בהצלחה ב-eculizumab.

במקרה זה, הסרולוגיה החיובית ל-IgG, ספוגית PCR שלילית והיעדר מעורבות ריאתית מדגימים את האופי הפוסט-זיהומי של תסמונת זו, המתרחשת לאחר פינוי ויראלי.

מעורבות כליות היא תכופה בקוביד-19, מכיוון שלמעלה מ-40 אחוז מהמקרים יש פרוטאינוריה חריגה בזמן האשפוז בבית החולים (16, 17). נתונים היסטולוגיים נדירים זמינים, המראים ברוב המקרים ATN, גלומרולופתיה מתמוטטת או TMA בחולים עם אקוטיקוביד-19 זיהום (18-22). AKI נפוץ גם במהלך MIS-C, נע בין 10% ל-60% מהמקרים (6, 23, 24) בעוד שהוא תואר בארבעה מבוגרים בסדרת מקרים של 20 MIS-A עם מעורבות לבבית (12). נכון לעכשיו, הפתוגנזה של AKI ב-MIS נחשבת קשורה בעיקר ליתר לחץ דם בתיווך ציטוקינים והפרעות בתפקוד הלב, מה שמוביל להתפרפוזיה כלייתית (25).

המקרה שלנו מתאר את הביופסיה הראשונה של הכליה שבוצעה בחולה עם MIS-A. נתונים היסטולוגיים נדירים זמינים על תסמונת זו. דוח ראשון הראה אוספים תוך אפיתל של נויטרופילים עם קרטינוציטים נמקיים בביופסיה של העור (10). כמו כן, במקרה קטלני של MIS-A, תוארה כלי דם לבביים המורכבים ממספר רב של נויטרופילים ותאי CD4 פלוס T (14). באופן דומה, במקרה שלנו, ביופסיה כלייתית גילתה הסתננות אינטרסטיציאלית אגרסיבית, המורכבת בעיקר מנויטרופילים יחד עם TMA.

TMA מתייחס למאפיינים פתולוגיים של פגיעה מיקרו-וסקולרית, כולל פקקים של טסיות דם ופיברין בנימים ובעורקים (26, 27). נגעים אלו קשורים בדרך כלל עם טרומבוציטופניה היקפית ואנמיה המוליטית מכנית, אם כי ייתכן שחלק מהסממנים הביולוגיים הללו נעדרים (27, 28). במטופל שלנו, היעדר ירידה ברמת ההפטוגלובין יכולה להיות מוסברת על ידי עוצמת התסמונת הדלקתית וה-TMA התוך-כליתי השולט. Diorio et al. קריטריונים שהוצעו לאחרונה ל-TMA קליני הקשור ל-MIS-C, לרבות שיסטוציטים על מריחת הדם, אנמיה, LDH מוגבר, טרומבוציטופניה חדשה, אנמיה, פרוטאינוריה, יתר לחץ דם ועלייה ב-sC5b9 (29). המטופל שלנו מילא חמישה מתוך שבעה מהקריטריונים, ובכך ענה על הגדרתם. aHUS הוא סוג של TMA עם מעורבות כלייתית דומיננטית. הפתופיזיולוגיה של aHUS כוללת מספר פגיעות (30), אך להפעלת המשלים יש תפקיד מכריע בתסמונת זו. חוסר ויסות שנקבע גנטית או נרכש של המסלול האלטרנטיבי המשלים (CAP) נמצא אצל עד 70 אחוז מהחולים עם aHUS (27). ההקרנה הגנטית הייתה שלילית אצל המטופל שלנו. למרות שאיננו יכולים לכלול וריאנט לא ידוע, סביר להניח שהמטופל שלנו הציג MIS-A מסובך עם TMA, במקום aHUS שנחשף על ידי זיהום SARS-CoV-2.

ל- Cistanche יש השפעה טובה של שיפור חסינות

נראה כי מערכת המשלים (CS) משחקת תפקיד מרכזי בפתופיזיולוגיה שלקוביד-19, שכן מעט סדרות דיווחו על פציעת TMA בריאות ובעור עם הפעלה מתמשכת של CAP ומסלול הלקטין במהלךקוביד-19 מחלה (31-33). יתרה מכך, עכברים חסרי רכיב C3, מציגים אי ספיקת נשימה חמורה פחות ותסמונת דלקתית לאחר זיהום ב-SARS-Cov (34). באופן דומה, הפעלת יתר של משלים תורמת ככל הנראה לפגיעה כלייתית במהלךקוביד-19 זיהום, מכיוון שכמה מחקרים הראו משקעי משלים בערוגות כלי דם וצינוריות (35). במקרה זה, C4 בסרום נמוך עם C3 תקין ו-sC5b-9 מוגבר קלות מעיד על הפעלה של מסלולי משלים קלאסיים ו/או לקטינים. מכיוון ש-MIS-A היא תופעה בתיווך חיסוני פוסט-זיהומי, קומפלקסים חיסוניים אנטי-SARS-CoV{10}} יכולים להניע את הפעלת המשלים. עם זאת, Diorio et al. לא מצא מתאם בין נוגדני SARS-CoV-2 לבין עליות sC5b-9 (29). יתרה מכך, במקרה שלנו, ניתוח היסטופתולוגי גילה עדויות ל-TMA יחד עם משקעי C3c אך ללא משקעי C4d או אימונוגלובולינים, מה שמעיד על הפעלת מסלול משלים חלופי. עם זאת, לא ניתן לשלול הפעלת מסלול לקטין, מכיוון שהוא יכול להתרחש במסלול מעקף C4-ו-MASP-2 הוצע למלא תפקיד מפתח בתהליך המחלה שלקוביד-19 (33, 36, 37). במטופל שלנו, רמות sC5b-9 עלו וצביעה C5b-9 הייתה חיובית בביופסיה של כליה, מה שמעיד על מחשוף C5 על ידי C5 convertase, כפי שתואר בחולים עםקוביד-19 (38). כמו כן, Diorio et al. חקר 50 מטופלים ילדים מאושפזים עם זיהום חריף של SARS-CoV-2 (n=21 מינימלי של COVID-19; n=11 COVID-19 חמור ו-n{{8} } MIS-C) (29); 11 מתוך 18 חולים עם MIS-C עמדו בקריטריונים קליניים ל-TMA. החציון sC5b-9 היה גבוה יותר בחולים שעומדים בקריטריונים של TMA וקשורים ל-AKI. אף אחד מ-18 החולים לא נזקק ל-RRT ולא בוצעה ביופסיית כליה. ראוי לציין, sC5b-9 היה מוגבר גם בחולים עם מינימוםקוביד-19מַחֲלָה. Eculizumab הוא נוגדן אנטי-C5 חד שבטי החוסם את היווצרות קומפלקס התקפת הממברנה על פני השטח של תאי האנדותל וחולל מהפכה בפרוגנוזה של aHUS (39, 40). סדרות מקרים קטנות הציעו את היתרונות הפוטנציאליים של eculizumab בקוביד-19 (41–43). עם זאת, לא פורסם עד כה ניסוי קליני אקראי (32). אצל המטופל שלנו, תפקוד הכליות השתפר לאחר eculizumab. עם זאת, רמות החום, התרומבוציטופניה והטרופונין כבר השתפרו לפני השימוש במצור משלים כלשהו. שישה חודשים לאחר מכן ולאחר שני קורסים בלבד של אקוליזומאב, תפקוד הכליות של המטופל שלנו השתפר ללא אלבומינוריה. כמו כן, בסדרת המקרים של MIS-C עם TMA שפורסמה על ידי Diorio וחב', כל הילדים החלימו (29). לכן, איננו יכולים לשלול שהשיפור נבע מהמהלך הטבעי של המחלה ולא מ-eculizumab, כפי שמתואר ב-HUS שנגרם על ידי זיהום מ-Shiga Toxin-Escherichia coli (STEC) (27). חוסמי משלים מעולם לא נבדקו בחולים עם MIS, למעט בילד 14-בן שנים עם מאפיינים של זיהום חריף של COVID-19 וגם MIS-C, שפיתח TMA (44). במקרה זה, לא ניתן היה לבצע ביופסיית כליה, אך AKI נפתרה ב-eculizumab, כמו אצל המטופל שלנו. לסיכום, המקרה שלנו מציע כי TMA יכול למלא תפקיד מרכזי בפתופיזיולוגיה של פוסט-קוביד-19 MIS, מה שהופך את חוסמי המשלים לאפשרות טיפולית מעניינת.

הצהרת זמינות נתונים

התרומות המקוריות שהוצגו במחקר כלולות במאמר/חומר משלים. פניות נוספות ניתן להפנות למחבר המקביל.

תרומות מחבר

IB ו-FP כתבו את כתב היד. MR הוא הפתולוג שעשה את האבחנה וצילם את התמונות באיור 1. KE-K, L-MC, LR ו-MM השתתפו בהגהה ואיסוף נתונים. AM ביצעה את הניתוח הביוכימי של מסלול המשלים. VP ביצע צביעה C5b-9 בביופסיה של הכליה. VF-B ביצע ניתוח גנטי. FP הוא המחבר המקביל. כל המחברים תרמו למאמר ואישרו את הגרסה שהוגשה.

תודות

אנו מודים לכל הצוות ביחידה לטיפול נמרץ מלון שהיה מעורב בטיפול בחולים במהלך המחלהקוביד-19 מגפה.

ל- Cistanche יש השפעה טובה של שיפור חסינות

הפניות

1. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. מאפיינים קליניים של מחלת הקורונה 2019 בסין. N Engl J Med (2020) 382:1708–20.
2. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel SA, et al. זיהום בתאי אנדותל ואנדותלייטיס בקוביד-19. Lancet (2020) 395:1417–8.
3. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, Nair N, Mahajan S, Sehrawat TS, et al. ביטויים חוץ ריאותיים שלקוביד-19. נת מד (2020) 26:1017–32.

4. Libby P, Lüscher T.קוביד-19 האם, בסופו של דבר, מחלת אנדותל. Eur Heart J (2020) 41:3038–44.

5. Huertas A, Montani D, Savale L, Pichon J, Tu L, Parent F, et al. תפקוד לקוי של תאי אנדותל: שחקן מרכזי בזיהום SARS-CoV-2 (קוביד-19) Eur Respir J (2020) 56(1):2001634.
6. Basalely A, Gurusinghe S, Schneider J, Shah SS, Siegel LB, Pollack G, et al. פגיעה חריפה בכליות בחולים ילדים המאושפזים עם COVID- 19 ורב מערכתיתדַלַקתִיתִסמוֹנֶתבילדים הקשורים לקוביד-19. Kidney Int (2021)S0085–2538(21):00268–4.
7. פלדשטיין LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, et al.רב מערכתיתדַלַקתִיתִסמוֹנֶתבארה"ב ילדים ובני נוער. N Engl J Med (2020) 383:334–46.
9. Ahmed M, Advani S, Moreira A, Zoretic S, Martinez J, Chorath K, et al.רב מערכתית דַלַקתִיתִסמוֹנֶתבילדים: סקירה שיטתית. EClinicalMedicine (2020) 26:100527.
10. Shaigany S, Gnirke M, Guttmann A, Chong H, Meehan S, Raabe V, et al. מבוגר עם דמוי קוואסאקירב מערכתיתדַלַקתִיתִסמוֹנֶתקשור לקוביד-19. Lancet (2020) 396(10246):e8–e10.
11. סוקולובסקי S, Soni P, Hoffman T, Kahn P, Scheers-Masters J.קוביד-19 מחלה דלקתית רב-מערכתית קשורה דמוית קוואסאקי אצל מבוגר. Am J Emerg Med (2021) 39:253.e251–3.e252.
12. Hékimian G, Kerneis M, Zeitoni M, Cohen-Aubart F, Chommeloux J, Bréchot N, et al. מחלת נגיף הקורונה 2019 דלקת שריר הלב חריפה ורב מערכתיתדַלַקתִיתִסמוֹנֶתביחידות לטיפול נמרץ ולב למבוגרים. חזה (2021) 159:657–62.
13. Chau VQ, Giustino G, Mahmood K, Oliveros E, Neibart E, Oloomi M, et al. הלם קרדיוגני ותסמונת היפר-דלקת בגברים צעירים עםקוביד-19. Circ Heart Fail (2020) 13:e007485.
14. Fox SE, Lameira FS, Rinker EB, Vander Heide RS. אנדותלייטיס לבבית ורב מערכתיתדַלַקתִיתִסמוֹנֶתלאחרקוביד-19. Ann Intern Med (2020) 173:1025–7.
15. Newton-Cheh C, Zlotoff DA, Hung J, Rupasov A, Crowley JC, Funamoto M. Case 24-2020: אישה 44-בת שנה עם כאבים בחזה, קוצר נשימה והלם. N Engl J Med (2020) 383:475–84.
16. Cheng Y, Luo R, Wang K, Wang Z, Dong L, Li J, et al. מחלת כליות קשורה למוות בבית החולים של חולים עםCOVID-19. כליות אינט (2020) 97:829–38. ד
17. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. פגיעה חריפה בכליות בCOVID-19: עדויות מתעוררות של פתופיזיולוגיה מובהקת. J Am Soc Nephrol (2020) 31:1380–3.
18. Su H, Yang M, Wan C, Yi LX, Tang F, Zhu HY, et al. ניתוח היסטופתולוגי כלייתי של 26 ממצאים שלאחר המוות של חולים עםCOVID-19בסין. כליות אינט (2020) 98(1):219–27.
19. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, and Sharshir MA. גלומרולופתיה מתמוטטת בחולה עם מחלת הקורונה 2019 (קוביד-19). Kidney Int Rep (2020) 5(6):935–9.
20. Ferlicot S, Jamme M, Gaillard F, Oniszczuk J, Couturier A, May O, et al. הספקטרום של ביופסיות כליות בחולים מאושפזים עםCOVID-19, פגיעה חריפה בכליות ו/או פרוטאינוריה. Nephrol Dial Transplant (2021) 12: gfab042.
21. Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. ממצאי ביופסיה של כליה בחולים עםCOVID-19.J Am Soc Nephrol (2020) 31:1959–68.
22. Jhaveri KD, מאיר LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al.תרומבוטימיקרואנגיופתיהבחולה עםCOVID-19. כליות אינט (2020) 98(2):509–12.
23. González-Dambrauskas S, Vásquez-Hoyos P, Camporesi A, Dıaz-Rubio F, ́ Piñeres-Olave BE, Fernández-Sarmiento J, et al. טיפול קריטי בילדים וCOVID-19. רפואת ילדים (2020) 146(3):e20201766.
24. Godfred-Cato S, Bryant B, Leung J, Oster ME, Conklin L, Abrams J, et al.קוביד-19-קשור לרב מערכתיתדַלַקתִיתִסמוֹנֶתבילדים - ארצות הברית, מרץ-יולי 2020. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep (2020) 69:1074–80.
25. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, Kaforou M, Jones CE, Shah P, et al. מאפיינים קליניים של 58 ילדים עם תסמונת ילדים דלקתית רב-מערכתית הקשורה זמנית ל-SARS-Cov-2. JAMA (2020) 324:259–69.

26. ג'ורג' JN, Nester CM. תסמונות שלתרומבוטימיקרואנגיופתיה. N Engl J Med (2014) 371:654–66.

27. Fakhouri F, Zuber J. Fremeaux-Bacchi V, and Loirat C.Haemolytic Uraemic Syndrome. Lancet (Lond Engl) (2017) 390:681–96.

28. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Macher MA, Niaudet P, Guest G, et al. השפעה דיפרנציאלית של מוטציות משלים על מאפיינים קליניים בתסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית. J Am Soc Nephrol: JASN (2007) 18:2392–400.
29. Diorio C, McNerney KO, Lambert M, Paessler M, Anderson EM, Henrickson SE, et al. עדות לתרומבוטימיקרואנגיופתיהבילדים עם SARSCoV-2 בכל הספקטרום של מצגות קליניות. עו"ד דם (2020) 4:6051–63.
30. Frimat M, Boudhabhay I, Roumenina LT. רעילות של מוצרים נגזרים מהמוליזה ואנדותל: דגם הלהיט השני. רעלים (באזל) (2019) 11(11):660.
31. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, Nuovo G, Salvatore S, Harp J, et al. משלימים פציעות מיקרו וכלי דם ופקקת בפתוגנזה של חמוריםקוביד-19 זיהום: דוח של חמישה מקרים. Transl Res (2020) 220:1–13.
32. Java A, Apicelli AJ, Liszewski MK, Coler-Reilly A, Atkinson JP, Kim AH, et al. מערכת המשלים בקוביד-19: חבר ואוייב? JCI Insight (2020) 5 (15):e140711.
33. Rambaldi A, Gritti G, Micò MC, Frigeni M, Borleri G, Salvi A, et al. פגיעה באנדותל ותרומבוטימיקרואנגיופתיהבקוביד-19: טיפול עם מעכב ה-Lectin-Pathway Narsoplimab. אימונוביולוגיה (2020) 225:152001.
34. Gralinski LE, Sheahan TP, Morrison TE, Menachery VD, Jensen K, Leist SR, et al. הפעלת משלים תורמת לפתוגנזה של תסמונת נשימתית חריפה חמורה. mBio (2018) 9(5):e01753–18.
35. Pfister F, Vonbrunn E, Ries T, Jäck HM, Überla K, Lochnit G, et al. הפעלת משלים בכליות של חולים עםקוביד-19. פרונט אימונול (2020) 11:594849.

36. Farrar CA, Tran D, Li K, Wu W, Peng Q, Schwaeble W, et al. Collectin-11 מזהה תבנית L-fucose הנגרמת על ידי מתח כדי לעורר פגיעה באפיתל הכלייתי. J Clin Invest (2016) 126:1911–25.

37. Boudhabhay I, Poillerat V, Grunenwald A, Torset C, Leon J, Daugan MV, et al. הפעלת משלים היא גורם מכריע לפגיעה חריפה בכליות ברבדומיוליזה. כליות אינט (2021) 99:581–97.
38. Cugno M, Meroni PL, Gualtierotti R, Griffin S, Grovetti E, Torri A, et al. הפעלת השלמה בחולים עםקוביד-19: יעד טיק טיפולי חדשני. J Allergy Clin Immunol (2020) 146(1):215–7.
39. Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C, et al. מעכב משלים סופני Eculizumab בתסמונת המוליטית-אורמית לא טיפוסית. N Engl J Med (2013) 368:2169–81.

40. Zuber J, Frimat M, Caillard S, Kamar N, Gatault P, Petitprez F, et al. השימוש במצור משלים מותאם במיוחד חולל מהפכה בתוצאות הקליניות לאחר השתלת כליה ואפידמיולוגיה כלייתית של תסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית. J Am Soc Nephrol (2019) 30:2449–63.

41. Diurno F, Numis FG, Porta G, Cirillo F, Maddaluno S, Ragozzino A, et al. טיפול באקוליזומאב בחולים עםקוביד-19: תוצאות ראשוניות מהחיים האמיתיים ASL Napoli 2 Nord Experience. Eur Rev Med Pharmacol Sci (2020) 24:4040–7.

42. Peffault de Latour R, Bergeron A, Lengline E, Dupont T, Marchal A, Glacier L, et al. עיכוב משלים C5 בחולים עםקוביד-19 - A Promising Target Haematologica (2020) 105:2847–50.
43. Annane D, Heming N, Grimaldi-Bensouda L, Frémeaux-Bacchi V, Vigan M, Roux AL, et al. Eculizumab כטיפול חירום לחולים מבוגרים עם מחלות קשותקוביד-19 ביחידה לטיפול נמרץ: מחקר הוכחת מושג. EClinicalMedicine (2020) 28:100590.
44. Mahajan R, Lipton M, Broglie L, Jain NG, Uy NS. טיפול Eculizumab לאי ספיקת כליות בחולה ילדים עםקוביד-19. J Nephrol (2020) 33:1373–6.