תגובות חיסוניות אדפטיביות ל-SARS-CoV-2.

למידע נוסף אנא צור קשרdavid.wan@wecistanche.com

מאז ינואר 2020 Elsevier יצרה מרכז משאבים COVID-19 עם מידע חינמי באנגלית ובמנדרינית על הרומןנגיף קורונהCOVID- 19. מרכז המשאבים COVID-19 מתארח ב-Elsevier Connect, אתר החדשות והמידע הציבורי של החברה. Elsevier נותנת בזאת רשות לעשות את כל שלהCOVID-19-מחקר קשור הזמין במרכז המשאבים COVID-19 - כולל תוכן מחקר זה - זמין באופן מיידי ב-PubMed Central ובמאגרים אחרים במימון ציבורי, כגון מסד הנתונים של WHO COVID עם זכויות לשימוש חוזר וניתוחים ללא הגבלה במחקר ב- בכל צורה או בכל אמצעי עם אישור המקור. הרשאות אלו ניתנות בחינם על ידי Elsevier כל עוד מרכז המשאבים COVID-19 נשאר פעיל.

מאמר הִיסטוֹרִיָה: קיבלו 13 דֵצֶמבֶּר 2020, מתוקן 7 פברואר 2021, מְקוּבָּל 10 פברואר 2021, זמין באינטרנט 18 פברואר 2021 

מילות מפתח: SARS-CoV-2, נוֹגְדָן,T תאים,חֲסִינוּת,אפיטופים, נטרול

לחץ כאן כדי ללמוד עוד על Cistanche

תַקצִיר:זֶה סקירה מתמקד עַל אדפטיבי חֲסִין תגובות נגד SARS-CoV-2, ה נגיף קורונה זֶה סיבותCOVID-19. A גדול עִסקָה שֶׁל עֲבוֹדָה יש ל היה השיג ב a מאוד קצרפרק זמן ל לְתַאֵר חיסון אדפטיבי תגובות ו ל לְוַדֵא שֶׁלָהֶם תפקידים ב קובע ה קוּרס שֶׁל הַדבָּקָה. כפי ש עם אַחֵר זיהום ויראלי, SARS-CoV-2 מעורר שניהם נוֹגְדָן ו T-תָא תגובות. ואילו נוֹגְדָן תגובות הם כנראה יעיל ב מניעה הַדבָּקָה ו מאי לְהִשְׂתַתֵף ב שליטה הַדבָּקָה פַּעַם מְבוּסָס, זה הוא פחות ברור האם אוֹ לֹא הֵם לְשַׂחֵק a תַפְקִיד ב פתוגנזה. T תאים הם סָבִיר מְעוּרָב ב שליטה זיהום מבוסס, אבל a מַחֲלִיא תַפְקִיד הוא גַם אפשרי. טווח ארוך יותר הַעֲרָכָה הוא נחוץ ל לקבוע את העמידות שֶׁל מָגֵן חֲסִין תגובות.

1. הקדמה

סקירה זו תתמקד בעיקר בחסינות הסתגלותית לSARS- CoV-2ויכסה את התפקיד הפוטנציאלי של תאי T ונוגדנים בפתוגנזה ובהחלמה מזיהום.

1. 1. תגובות של תאי T נגד SARS-CoV-2.1. 1. 1. לימפפניה במהלך נגיף הקורונה- 19

COVID-19 מאופיין לעתים קרובות בלימפופניה, במיוחד במקרים חמורים יותר, עם ירידה בתאי CD8 פלוס וגם CD4 פלוס T [1-5]. דלדול גדול יותר של תאי CD8 פלוס T עשוי להגביר את יחס CD4:CD8 [5-7]. בנוסף, צוינו פגיעה תפקודית וביטוי מוגבר של סמני הפעלה ו/או תשישות [8-12]. לימפפניה חולפת בסופו של דבר עם החלמה מזיהום [13].

1. 1.2. T תאים ו קוביד- 19 פתוגנזה

האם ה T-תָא תְגוּבָה הוא קשור ל עם מַחֲלָה פתוגנזה, התאוששות מ הַדבָּקָה, אוֹ שניהם שְׂרִידִים לא ברור. יותר-על, לימודים יש מְרוּכָּז עַל שונה היבטים שֶׁל ה T-תגובת התא שֶׁל חולים בְּ- שונה פִּי בְּמַהֲלָך הַדבָּקָה,   טִיוּחַ a   חוֹסֶר שֶׁל גָדוֹל-תְמוּנָה בְּהִירוּת.  ה  T-תגובת התא ב קריטי חולים היה מצאתי ל לעתים קרובות לִהיוֹת חָסוֹן ו בר השוואה אוֹ עליון ל זֶה שֶׁל לֹא-קריטי חולים [14]. ב חיבור,נגיף מִרוָח ו הישרדות היו לֹא קשור ל עם T-תָא קינטיקה אוֹ עוצמה שֶׁל תְגוּבָה [14]. מְרַמֵז שֶׁל a מַחֲלִיא תפקיד עבור T תאים, גבוה יותר CD4 פלוסו CD8 פלוסT-תָא תגובות, שניהם ב תנאים של רוחב ו עוצמה, היו נצפים ב חָמוּר מקרים מתי בהשוואה ל מָתוּן מקרים [15]. למרות זאת, a גבוה יותר פּרוֹפּוֹרצִיָה שֶׁל ה T-תגובות התא ל SARS-CoV-2 מִבנִי חלבונים היו תרם לפי תקליטור8 פלוסT תאים ב מָתוּן מקרים בהשוואה ל חָמוּר מקרים, מציין ש CD8 פלוסT-תָא תְגוּבָה אולי לִהיוֹת בנהficial, ואילו ה CD4 פלוסT-תָא תְגוּבָה אולי לְשַׂחֵק a תַפְקִיד ב פתוגנזה [15]. עַל ה מצד שני, אויה, et אל., מצאתי זֶה באופן קריטי חולה טיפול נמרץ חולים היה a מְמוּעָט CD4 פלוסT-תָא תְגוּבָה ב תנאים שֶׁל מספרים ו איכות כפי שנמדד על ידי ה ציטוקין מִקצוֹעָןfile [2]. אַחֵר קְבוּצָה התייחסות ל תַפְקִיד שֶׁל T תאים מצאתי זֶה ב מַחֲלִים חולים >21 ימים לאחר תחילתה, שם היו גבוה יותר אינטרפרון c (IFN-c) תגובות ל nucleo-קפסיד (N) אוֹ דָרְבָּן (S) חלבונים ב מָתוּן בהשוואה עם חָמוּר מקרים[16].  אחרים מצאתי יותר חָסוֹן T-תָא הַפעָלָה,  בִּמְיוּחָד בתקליטור8 פלוסT תאים, ב נְקֵבָה חולים בהשוואה ל זָכָר חולים ומצא זֶה T-תָא הַפעָלָה באופן שלילי מְתוּאָם עם גיל ו, אצל זכרים רק,  היה קשור ל עם רע יותר מַחֲלָה תוצאות  [17].למרות זאת, מודרבאכר, et אל. דיווח זֶה SARS-CoV-2-specific CD4 פלוסו CD8 פלוסתא T תגובות היו קשור ל עם מתון יותר מַחֲלָה, אבל זֶה הפרעה שֶׁל מְתוּאָם T-תָא תגובות ב יחידים >65 שנים שֶׁל גיל הָיָה יָכוֹל לתרום ל רע יותר תוצאות [18].

באמצעות תעתיק אָנָלִיזָה שֶׁל דָם לימפוציטים,  זה דווח זֶה  SARS-CoV-2-תְגוּבָתִי  CD8 פלוסT  תאים עם an  ''לְשֶׁעָבַר-מאושפז" מִקצוֹעָןfile היו מוּגדָל ב תדירות ו מוצג ציטוטוקסיות נמוכה יותר ו בflאמטורי תכונות ב מָתוּן בהשוואה עם חָמוּר מקרים [19]. ה תאים ב ה לֹא-תָשׁוּשׁ תת-קבוצה שֶׁל חולים עם חָמוּר מַחֲלָה היו מועשר ל תמלילים צָמוּד ל גירוי משותף, מִקצוֹעָן-הישרדות NFkB איתות, ו אַנְטִי-אפופטוטי שבילים, מציע חָסוֹן CD8 פלוסT זיכרון תגובות ב ה חמור יותר חולים. זֶה נוסף מציע זֶה ה עוצמה ו איכות שֶׁל ה CD8 פלוסT-תָא תְגוּבָה מאי לִהיוֹת חָשׁוּב ב מגביל עודף רקמה נֵזֶק. ה לימוד גַם דיווח מַמָשִׁי הבדלים בתקליטור8 פלוסT תאים תְגוּבָתִי ל נגיפי הקורונה בהשוואה עם הָהֵן תְגוּבָתִי ל בfluenza אוֹ RSV [19].

בְּ ה רִקמָה רָמָה ב ה הֶעְדֵר שֶׁל הַדבָּקָה, תוֹשָׁב CD8 פלוס T-תָא מספרים מְתוּאָם בְּיַחַס הָפוּך עם אֵס2 mRNA בהריאה [20].בְּמַהֲלָך הַדבָּקָה,  CD8 פלוסT  תאים היו יותר שׁוֹפֵעַ ב  BAL  ב בעדינות אוֹ בִּמְתִינוּת מושפע בהשוואה ל חָמוּר מקרים [20]. באופן דומה, לְמַתֵן מקרים היו מוצג ל יש גבוה יותר רמות שֶׁל CD8 פלוסתאי T מאשר חָמוּר מקרים, ו ה CD8 פלוסT תאים היו יותר התרחב באופן שיבוט ב ה לְמַתֵן מקרים [21]. אלה תצפיות להציע את זה מְקוֹמִי  CD8 פלוסT  תאים הָיָה יָכוֹל לִהיוֹת משחק a  בנהficial תַפְקִיד ב-COVID-19 הַדבָּקָה. ב חיבור, אלה fiמסקנות לְהַצִיעַ זֶה יחידים עם גבוה יותר אֵס2 ביטוי ו שֶׁלָה קשור ל נָמוּך CD8 פלוס T-תָא מספרים ב ה ריאות מִרֹאשׁ-הַדבָּקָה מאי לִהיוֹת בִּמְיוּחָד רָגִישׁ ל חָמוּר הַדבָּקָה. א אָנָלִיזָה שֶׁל רזוס מקוק בניסוי נגוע עם SARS-CoV-2 מצאתי זֶה שניהם Th1 ו Th2תאים ב ריאה רִקמָה מוּגדָל בְּמַהֲלָך ה מאוחר שלב שֶׁל הַדבָּקָה,ו ה מחברים מיוחס ריאה פתוגנזה ל זֶה מְקוֹמִי T-תגובת התא. למרות זאת, אֲפִילוּ חיות עם חָמוּר דלקת ריאות הפגין מָהִיר הַשׁבָּחָה [22].

עם מיוחד לְהִתְיַחֵס ל CD4 פלוסT תאים ו פתוגנזה, לאינג,et אל. מצאתי בצורה חמורה מדולדל cd T תאים כפי ש נו כפי ש CD4 פלוסTh17 תאים ו Th1 תאים, בִּמְיוּחָד ב חָמוּר חולים [23]. ב חיבור, CD4 פלוס T תאים, כמו CD8 פלוסT תאים, היה מוּפחָת אנטי ויראלי ציטוקין הפקה[11]. גבוה יותר CD4 פלוסT-תָא הַפעָלָה אולי לִהיוֹת קשור ל עם רע יותרoutcomes  [6],  whereas higher  IFN-c-producing ells have been associated with better outcomes [1,24]. Patients who died were more likely to show no response. Patient age and comorbidity cor- related to the frequency of interleukin-2-secreting CD4+ T cells but lower IFN-c-secreting cells [25]. In patients with a mild infection, CD4+ SARS-CoV-2-specific cells were Th1 and predominantly central memory (Tcm) with robust helper function and persisted for >חודשיים [26]. לבסוף, מחלת COVID-19 קשה אופיינה במחקר אחד על ידי תגובה חיסונית חזקה באופן בלתי צפוי Th2-מתווכת [27].

מספר מחקרים קשרו תאי T, במיוחד תאי עוזר פוליקולרי T במחזור (Tfh) עם רמות נוגדנים ספציפיות ל-SARS-CoV-2- [15,28-30]. גונג, ועוד. מצאו שלאנשים שנפגעו בצורה חמורה יותר הייתה תדירות גבוהה יותר של תאי זיכרון T-effector (Tem) ותאי Tfh-em, אך תדירות נמוכה יותר של Tcm, תאי Tfh-cm ו-Tnaive במחזור [28]. תאי Tfh-em במחזור היו מתאם עם רמות O2 נמוכות יותר בדם, מה שעשוי להסביר את היחס הגבוה יותר של נוגדנים מוחלפים בכיתה במקרים חמורים יותר של COVID-19 [28]. עם זאת, תאי Tfh ציטוטוקסיים תגובתיים של SARS-CoV-2-, שיכולים להרוג תאי B, היו בקורלציה שלילית עם רמות נוגדנים [29]. במחקר אחר, שיעור נמוך של תאי CCR6 בתוספת CXCR3- Tfh במחזור היה קשור לפעילות נוגדנים מנטרלים פלזמה [30]. חשוב לציין שנתוני אורך, שבהם הם מדווחים, מבוססים לרוב על מדגם קטן גדלים [11,31]. יתרה מכך, הזמן מההדבקה אינו ידוע ותאריך הופעת התסמינים משתנה למדי בין הנבדקים. לפיכך, יש לנקוט משנה זהירות בפענוח תוצאות המתואמות בין תכונות של תאי T ופתוגנזה, ובסך הכל, האם תאי T מועילים, מזיקים או שניהם (בהתאם לאדם) עדיין לא ברור. בכל מקרה, נראה שיש דפוסים מגוונים של תגובות CD8 פלוס תאי T בחולי COVID-19, והתוצאות עשויות להיות תלויות בתאי T או בתיאום חיסוני כללי [6,18].

1.2. חסינות מגנה על תאי T ומיוחד אנטיגן

תאי CD8 פלוס T הספציפיים ל-SARS-CoV-2- מושרים תוך שבוע אחד מההדבקה ונמצאים ב-70-100 אחוז מהאנשים הנגועים [7,14,15,18,32-34]. מחקר אחד מצא שתגובות CD4 פלוס תאי T מכוונות נגד חלבוני מטריקס (M), N ו-S, עם גודל, שגשוג ושיעור של חולים מגיבים דומים, אם כי תאי אנטי-N היו בסבירות נמוכה יותר לייצר IFN-c, IFN -b, ו-TNF-a [25]. חוקרים אחרים מצאו שתאי CD4 פלוס T ספציפיים ל-SARS-CoV-2- היו בעיקר תאי Tcm ומבטאים CXCR5, סמן של תאי Tfh במחזור [26]. דווח כי תאי CD8 פלוס T הם בעיקר תאי RA45 פלוס זיכרון אפקטור [Temra] [26]. בנוסף, תגובות CD8 פלוס תאי T הונעו על ידי כמה אפיטופים אימונו-דומיננטיים, מוגבלי HLA. תאי T הגיעו לשיא 1-2 שבועות לאחר ההדבקה ונותרו לזיהוי במשך מספר חודשים [35]. חשוב לציין, זיכרון תאי T מתרחש ככל הנראה, שכן תאי CD4 פלוס ו-CD8 פלוס T נמצאו ב-100 ו-70 אחוזים, בהתאמה, מהחולים שהחלימו [32]. M, S ו-N כל אחד היוו 11-27 אחוז מסך התגובות CD4 פלוס, כאשר nsp3, nsp4, orf3a ו-orf8 תרמו גם כן. S ו-M ועוד כמה חלבוני אוף זוהו על ידי תאי CD8 פלוס T. באופן דומה, שיעורי זיהוי גבוהים של SARS-CoV-2-תאי T ספציפיים נמצאו על ידי Karen, et al. [34], שוב בעיקר לחלבונים ויראליים פנימיים ולא מבניים. תגובות CD4 פלוס תאי T ל-S נמצאו בקורלציה עם הגודל של טיטר נוגדני IgG ו-IgA [32]. אותו מחקר מצא של-40-60 אחוז מהנבדקים שלא נחשפו היו תאי CD4 פלוס T תגובתיים, בעיקר נגד nsp14, nsp4, nsp6 ו-S. מעניין לציין כי זוהתה תגובתיות שולית או ללא תגובתיות נגד N או M [32]. באופן דומה, Braun et al. מצא של-35 אחוז מהאנשים שלא נחשפו היו תאי CD4 פלוס T מגיבים כנגד חלבון SARS-CoV-2 S [36]. תאי T-תגובתי S בנבדקים שלא נחשפו הגיבו בעיקר לאפיטופים S-טרמינליים, שמראים מידה רבה יותר של הומולוגיה ל-CoVs האנושיים הגורמים להצטננות. עולה בקנה אחד עםהרעיון ש-CoVs של הצטננות משרה תגובתיות צולבת של תאי T עם SARS-CoV-2, שורות תאי T שנוצרות מתאי T-reactive S מגיבים למסוף ה-C של הצטננות CoVs 229E ו-OC42 S [36 ]. בנוסף, תאי זיכרון T עמידים לאורך זמן מגיבים נגד N של SARS-CoV-1 מציגים תגובתיות צולבת חזקה ל-N של SARS-CoV-2 [33]. במחקר זה, לאנשים שלא היו להם SARS או COVID-19 היו תאי T מגיבים עם SARS-CoV-2 nsp7 ו-nsp13, אולי בגלל CoVs של בעלי חיים [33].

ממצאים דומים של מגוון תאי זיכרון CD4 פלוס T קיימים מראש, במיוחד נגד S, נצפו על ידי Mateus, et al. [37]. במחקר אחר, שיעור גבוה אף יותר של אנשים לא נחשפים (81 אחוזים) נמצאו עם תגובות תאי T תגיות ל-SARS-CoV-2-תגובתיות לאפיטופים המוצגים על ידי MHC Class I ו-II [38] לאחר {{8 }}גירוי יום. תגובתיות נגדSARS-CoV-2אפיטופים ב-orf1 ו-orf8 צוינו במיוחד. ביישור, לאפיטופים אלה היו קווי דמיון ל-CoVs של הצטננות. מחקר זה גם דיווח כי 56 אחוז מהחולים שלילי נוגדנים שאובחנו עם COVID-19 בכל זאת היו בעלי תגובות T (שוב, לאחר 12 ימים של גירוי עם אנטיגן), ובדומה לאמור לעיל, מתאם בין HLA DR- מוגבל צוינו תגובות של תאי T ונוגדנים. המגוון של התגובות של תאי T, במונחים של שיעור זיהוי של אפיטופים, ירד בחולים עם תסמינים חמורים יותר. תאי T ספציפיים ל-SARS-CoV תועדו בחולים שהחלימו בהיעדר תגובות נוגדנים. מתוך 13 חולים נגועים שלא היו להם IgG ניתן לזיהוי על ידי ELISA נגד S1 לאחר זמן חציוני של 60 יום, ל-78 אחוזים היו תגובות SARS-CoV-2- ספציפיות לתאי T [39]. Schulien, et al. הדגימה SARS-CoV-2-תאי CD8 פלוס T ספציפיים בשמונה אנשים בהחלמה שהיו שליליים ל-S ו-N IgG [40]. ממצאים דומים של תגובות של תאי T בהיעדר נוגדנים במחזור דווחו על ידי Sekine, et al. [12]. תאי Tfh היקפיים ספציפיים ל-SARS-CoV-2- (במיוחד נגד S) נמצאו בקורלציה עם נטרול נוגדנים [41]. עניין מיוחד לפיתוח חיסונים והבנת הפתוגנזה יקבע אם נוכחותם של תאי T בעלי תגובה צולבת, הנוצרים ככל הנראה על ידי נגיפי קורון אחרים, ממלאת תפקיד בתוצאה של זיהום SARS-CoV-2.

2. תגובות נוגדנים נגד SARS-CoV-2

ניתן למדוד תגובות נוגדנים לפתוגנים באמצעות מבחני הקובעים את יכולתו של נוגדן להיקשר לאנטיגן המשותף שלו או באמצעות מבחני פונקציונליות, כגון אלו המודדים פעילות מנטרלת. ניתן למדוד מבחני קשירה של IgG, IgM ו-IgA כנגד S (או var- מקטעים שונים של S) או N באמצעות ELISA, מבחני כימי-לומינסצנציה ופלטפורמות שונות אחרות [42-47]. מבחני נטרול עשו שימוש ב-SARS-CoV-2 זיהומיות, הדורשת רמת בטיחות ביולוגית 3 (BSL3) או בחלבון SARS-CoV-2 S בפסאודוטיפוס עם רטרו-וירוסים או וירוס סטומטיטיס שלפוחית ​​(VSV) [48, 49]. מבחני נטרול וירוסים זיהומיות, מבחני נטרול וירוסים פסאודוטיפוסים ומבחני קשירה היו בדרך כלל בקורלציה זה עם זה [43,50-53]. סוגים אחרים של מבחני פונקציונליות, כגון אלה המסתמכים על אינטראקציות בין מקטע Fc של נוגדן לקולטני Fc על תאים הורגים טבעיים או מקרופאגים, שימשו גם הם לחקר תגובות נוגדות SARS-CoV-2 [54, 55].

2. 1. קינטיקה של נוגדנים

נוגדני IgM, IgA ו-IgG קושרים אנטי-S ואנטי-N הופכים לזיהוי בין 7 ל-12 ימים לאחר הופעת התסמינים בכ-50 אחוז מחולי COVID-19 [47,56-58]. בעוד שרוב הזיהומים הנגיפים מעוררים IgM הניתן למדידה לפני IgG, בחלק מהחולים עם COVID-19, IgG קודם ל-IgM [47,57]. מעניין שההיפוך הזה של הסדר הרגיל של IgM לפני IgG נצפה גם עם זיהומים שנגרמו על ידי SARS-CoV-1 [59,60].רמות נוגדני IgM ו-IgA מגיעות לשיא בערך 2-3 שבועות לאחר הופעת הסימפטומים, והן קיימות ברוב האנשים הנגועים עד אז [32,57,61]. IgM יורד לרמות נמוכות או בלתי ניתנות לזיהוי בכ-4-5 שבועות ברוב החולים [62]. נוגדן IgG ניתן למדידה ב-50 אחוז מהחולים בכ-10 ימים ומגיע לשיא בערך 21 ימים לאחר הופעת הסימפטומים [58]. כמעט כל החולים הנגועים מפתחים תגובת IgG [32,57,61]. לאחר שיא זה, הרמות יורדות לאט אך נשארות נוכחות ברוב האנשים לאורך תקופה הנמשכת עד 5-7 חודשים [63]. מעניין לציין כי טיטר אנטי-N IgG יורדים מהר יותר מאשר נוגדנים המכוונים נגד תחום הקולטנים (RBD) או S2 [63].

נוגדנים מנטרלים מתפתחים לאורך קו זמן דומה, בשיאם של כ-14-21 ימים [58], וניתנים למדידה כמעט בכל האנשים הנגועים [64]. נוגדנים מנטרלים יורדים גם הם ב-8-12 שבועות, אך עדיין ניתנים למדידה אצל רוב החולים ב-5-7 חודשים (ראה להלן לדיון נוסף) [63,65]. למרות שהנוגדנים המנטרלים לאורך זמן הם ללא ספק IgG, פלזמה או IgM בסרום, ובאופן נמוך יותר, נוגדני IgA1 anti-S יכולים גם לנטרל וירוסים [66]. יש לציין שאנשים עם רמות נמוכות או אפילו רמות בלתי ניתנות לזיהוי של נוגדנים מנטרלים עדיין עשויים להיות מוגנים מפני זיהום שלאחר מכן, מכיוון שתאי זיכרון B נמצאים בחולים שהחלימו [67,68]. תאי הזיכרון B ממשיכים לעבור היפר-מוטציה סומטית במשך שישה חודשים, אולי בגלל התמדה של אנטיגנים במעיים [68]. יש לציין כי מספר מחקרים הוכיחו שחולים קשים יותר מייצרים רמות גבוהות יותר של נוגדנים, במיוחד IgG, ל-S או ל-N מאשר חולים עם זיהומים קלים יותר [56,69-72]. נלהבות IgG ל-RBD, S ו-N, שעולה עם הזמן, נמצאה גם גבוהה יותר אצל אנשים שנפגעו בצורה חמורה יותר [73,74]. קשר דומה בין רמות נוגדנים וחומרת צוין עבור זיהומים עם וירוסים אחרים, כולל SARS-CoV-1 ו-MERS-CoV [75,76]. ההסבר הסביר לכך הוא שחשיפה גדולה יותר לאנטיגנים, הקשורה לעומס נגיפי גבוה יותר או מתמשך יותר, מעוררת תגובת נוגדנים גדולה יותר. עם זאת, ייתכן גם שתגובות נוגדנים מעורבות בפתוגנזה של COVID-19 (ראה להלן). נראה שתגובות נוגדנים בילדים שונות מאלו של מבוגרים. במחקר שהשווה מבוגרים עם זיהום קל, מבוגרים עם זיהום חמור, ילדים מאושפזים עם תסמונת דלקתית רב מערכתית (MIS-C), וילדים עם COVID-19 אך לא MIS-C (כמחציתם היו א-סימפטומטיים ), תגובות אנטי-S IgG, IgM ו-IgA גבוהות יותר נמצאו במבוגרים עם זיהום חמור מכל הקבוצות האחרות [77]. טיטר נוגדני Anti-S לא היו שונים בין שתי קבוצות הילדים לבין המבוגרים עם זיהום קל. לעומת זאת, תגובות האנטי-N IgG היו נמוכות משמעותית בשתי העוקות בילדים בהשוואה לשתי העוקות המבוגרים. תוצאות אלה מצביעות על כך שתגובת האנטי-N תלויה בגיל אך לא בחומרת המחלה. -N IgG titers במבוגרים עם זיהום קל [77]. תגובות נוגדנים מנטרלים היו נמוכות יותר בקרב שתי קבוצות הילדים בהשוואה לשתי קבוצות המבוגרים. בעוד שהייתה ירידה משמעותית בפעילות מנטרלת עם גיל המטופלים בקבוצת ילדים ללא MIS-C, לא היה מתאם בין פעילות מממשת עצבית לגיל המטופל בשתי הקבוצות הבוגרות [77]. בסך הכל, תוצאות אלו מצביעות על תגובות חיסוניות מובהקות, כמו גם על קורסי זיהום, בילדים ובמבוגרים.

2.2. תגובות נוגדנים מגן

יש עניין לפיתוח חיסונים, כמו גם עבור אימונו-פרופילקס ואימונותרפיה, להבין הן את הספציפיות האפיתופיות והן את הפעילות התפקודית של תגובות נוגדנים מגנים. בהתבסס על מודלים של בעלי חיים, במיוחד עכברים, אוגרים ופרימטים לא אנושיים, ברור שנטרול חד שבטינוגדנים (mAbs) המכוונים נגד S או RBD של S יכולים לווסת זיהום ב-SARS-CoV-2. לדוגמה, חסן וחב'. הוכיח בעכברים שהועברו עם אדנוווירוס המקודד ACE2 (hACE2) כי עירוי של mAb מנטרל כימרי יום אחד לפני אתגר תוך-אף עם SARS-CoV-2 יכול להפחית את העומס הנגיפי בריאות ולהפחית דלקת וירידה במשקל [78] . מחקר אחר הראה פעילות הגנה דומה של mAbs אנושיים בעכברים מהונדסים מסוג hACE2- שאותרו ב-SARS-CoV-2 ובעכברי BALB/C מסוג פרא שאותגרו עם זן מותאם לעכבר של SARS-CoV{{ 13}} [79]. אותם mAbs שניתנו שלושה ימים לפני האתגר ב-rhesus macaques לא הובילו לשום וירוס שניתן לזהות במשטחי אף או נוזל שטיפה ברונכואלוואולרית [79]. שימוש מניעתי ב-mAb אנושי מנטרל היה יעיל גם בהפחתת העומס הנגיפי של רקמת הריאה וירידה במשקל באוגרים [80]. פחות השפעה נצפתה כאשר mAb ניתן שעתיים לאחר אתגר הנגיף. מחקר אחר באוגרים עם mAb שונה הדגים גם הגנה in vivo עם עומס מופחת של וירוס ריאות וירידה פחותה במשקל [81]. לחלק מה-mAbs המנטרלים יש גם פעילות בתיווך קולטן Fc במבחנה [55,82]. עם זאת, למיטב ידיעתנו, אין הוכחה ישירה לכך שנוגדנים לא מנטרלים שעלולים לגרום לציטוטוקסיות תאית תלוית נוגדנים (ADCC) או פעילויות נוגדנים אחרות בתיווך קולטן Fc יכולים למנוע או לווסת זיהום. בבני אדם, פלזמה להחלמה שהתקבלה מאנשים שהחלימו מ-COVID-19 נבדקת הן למניעה מוקדמת והן לטיפול בזיהום שנקבע. לגבי הטיפול, ישנם אותות מנתונים שהתקבלו מחוץ לניסויים אקראיים, כי כאשר ניתנת לפלסמה מוקדמת, יש השפעה מסוימת על מהלך הזיהום. פלזמה כזו עשויה לעבוד טוב יותר כאשר ניתנת מוקדם יותר, וייתכן שיש מתאם בין יעילות לפעילות הנטרול של הפלזמה [83]. עם זאת, ניסוי קליני אקראי גדול ופתוחה שנערך בהודו לא תמך ביעילות של פלזמה להחלמה בקרב חולים מאושפזים עם נגיף הקורונה (COVID) בינוני-19 [84]. מחקרים אקראיים גדולים אחרים מתמשכים מעריכים את השימוש בפלסמה להחלמה במניעה ובטיפול. mAbs עם פעילות מנטרלת נבדקים גם לטיפול ב-COVID קל וחמור-19 במחקרים קליניים אקראיים. תוצאות מאחד הניסויים המתמשכים פורסמו והראו ירידה בעומס הנגיפי ובאשפוזים אצל נבדקים שקיבלו את ה-mAb [85].

בעודם ממתינים למידע סופי יותר על התפקיד של נטרול נוגדנים בהגנה על בני אדם מפני נגיף הקורונה-19, זה מרגיע שאנשים עם נוגדנים מנטרלים קודמים שנחשפו על ספינת דיג ל-SARS-CoV-2 לא חזרו -נגוע [86]. יתרה מכך, חולה אחד עם הדבקה חוזרת הוכח שאין תגובה מנטרלת לזיהום הראשוני, מה שמרמז על האפשרות שחוסר תגובה כזו אפשרה להתרחשות הזיהום מחדש [87]. לבסוף, במשפחה של שני הורים עם זיהום SARS-CoV-2 סימפטומטי שאושר על ידי PCR, לכל שלושת ילדיהם האסימפטומטיים, שלילי PCR, היו נוגדני רוק נגד CoV-2 (בעיקר IgA) [ 88]. זה מצביע על כך שילדים עשויים לעורר תגובה חיסונית שמונעת את היווצרות SARS-CoV-2 [88]. בהתחשב בנתוני החיות המבטיחים, סביר להניח שחיסונים שיכולים להעלות רמות מספיקות של נוגדנים מנטרלים ישפרו לפחות את התוצאות בעקבות זיהום ב-SARS-CoV-2.

2.3. נטרול אפיטופים של נוגדנים

בהתחשב בתועלת של עירוי פסיבי של נטרול mAbs במודלים של בעלי חיים, חשוב לאפיין את האפיטופים שנקשרים ל-mAbs כאלה. מספר אפיטופים בתוך S תועדו להיקשר לנוגדנים מנטרלים. עיכוב הקישור על ידי RBD ל-hACE2 הוא המנגנון שבאמצעותו רוב הנוגדנים המנטרלים מעכבים SARS-CoV-2 [55,89]. עם זאת, מנטרל אפיזוהו טופס שאינם חוסמים ACE2 או שנקשרים מחוץ ל-RBD [90-94]. יש להניח שחלק מהנוגדנים הללו מעכבים באופן סטרי אינטראקציות RBD-hACE2 או מתווכים שינויים קונפורמטיביים המגבילים את הקישור. mAbs יכולים גם לנטרל וירוסים על ידי עיכוב היתוך, תהליך שמתווך על ידי אזור S2 של חלבון הספייק. למרות שפעילות מנטרלת מתרחשת עם נוגדנים של מספר גנים של קו הנבט, קיימת העדפה חזקה לשלושה גנים משתנים של Ig Heavy Change [89].

2.4. חיזוק זיהום תלוי נוגדנים (ADE)

ADE מתייחס לתופעה שבה נוגדנים מגבירים את השכפול הוויראלי, לעתים קרובות דרך קולטני Fc או משלים, ותוארה במבחנה עבור וירוסים רבים [95]. In vivo, ADE עשוי להיות אחראי לרוב המקרים של זיהומים חמורים של וירוס דנגי [96,97]. בנוסף, ADE מעורב בפתוגנזה של וירוס הצפק הזיהומי החתולי של וירוס הקורונה [98,99]. In vitro וכמה נתונים in vivo מצביעים על תפקיד אפשרי של ADE ב-MERS ו-SARS [100-102]. בנוגע ל-COVID-19, ADE הועלה כדאגה לחיסונים והציע טיפול הבראה בפלזמה או ב-mAb, וכתורם אפשרי לפתוגנזה. עם זאת, עד כה, לא היו דיווחים על תוצאות גרועות יותר בקרב מקבלי חיסונים, וגם ניסויים קליניים ולא השימוש המורחב בפלזמה או mAbs מחלימים לא חשפו תופעות לוואי הקשורות ל-ADE. מלבד מחקר אחד באוגרים שבו נראה שטיפול נוגדנים הביא לאובדן משקל לא מובהק יותר מבחינה סטטיסטית מאשר בחיות לא מטופלות, אין כרגע עדות in vivo להתרחשות ADE בסביבה של זיהום SARS-CoV-2 [81]. בנוסף לחששות שהועלו לגבי חיסונים או שימוש טיפולי בנוגדנים, לתגובת הנוגדנים דה נובו יש פוטנציאל לתווך ADE או לתרום לפתוגנזה בדרך אחרת. זה תואם את העובדה שביטויים חמורים של נגיף הקורונה-19 מופיעים לעתים קרובות לאחר השבוע הראשון למחלה, בזמן שבו ניתן להבחין בנוגדנים וכאשר עומסי הנגיף פוחתים [4,103,104]. כפי שצוין לעיל, המתאם החיובי בין רמות נוגדנים וחומרת המחלה תואם גם את תפקיד הפתוגנזה בתגובת הנוגדנים דה נובו נגד SARS-CoV-2. בהקשר זה, מאמר אחרון אחד, שעדיין לא עבר ביקורת עמיתים, מצא קשר בין נוגדנים לאפיטופ ב-N לבין חומרת המחלה [45]. לבסוף, למרות שחסרים נתונים, נוגדנים קיימים ל-CoVs אחרים יכולים גם להשפיע על התוצאה של COVID-19 באופן מזיק (או מועיל).

3. מסקנות

במהלך התקופה הקצרה של פחות משנה אחת, למדו הרבה על חסינות הסתגלות ספציפית של SARS-CoV-2-. במובנים רבים, נראה שהחסינות דומה לזו שמעוררת זיהומים ויראליים אחרים. בהקשר זה, סביר להניח שהגנה בתיווך חיסון תסתמך על נטרול נוגדנים ושתגובה נאותה ועמידה תדרוש עזרה של תאי T. בנוסף, תאי T ככל הנראה יתרמו לשליטה בזיהום מבוסס. עם זאת, שאלות קריטיות נותרו ללא מענה. למרות שסביר להניח שנטרול נוגדנים מספיק למניעת זיהום או, כאשר ניתן מוקדם לאחר ההדבקה, מסוגל לשנות את מהלך המחלה, תפקידם הפוטנציאלי בפתוגנזה נותר לא ברור. באופן דומה, אם או לאSARS-CoV-2תאי T ספציפיים יכולים למנוע זיהום או למלא תפקיד בפתוגנזה אינו ידוע. מכיוון שווירוסים מתפתחים תחת לחץ חיסוני, חשוב להיות ערניים לזני SARS-CoV-2 אשר מתחמקים מחסינות הומוראלית או תאית הנגרמת על ידי זיהום או חיסון. נותרו אי ודאות מרתקות בנוגע לשאלה האם חסינות לנגיפים אחרים תורמת ל-COVID-19 תוצאות והאם חשיפה ל-SARS-CoV-2 יכולה לגרום לתגובה חיסונית בהיעדר שכפול וירוס שניתן להוכיח. לבסוף, העמידות של חסינות הומורלית וגם של תאי T שנרכשה לאחר זיהום אינה בטוחה בהכרח, בהתחשב בתקופה הקצרה של הניסיון עם הפתוגן.