מחקר על סדירות התרופות של הרפואה המסורתית בכיסין בטיפול בהיפרפלזיה שפירה של הערמונית והפרמקולוגיה של הרשת שלה ⅱ

2. סקירה כללית של מחקרי הרפואה המערבית על היפרפלזיה שפירה של הערמונית (BPH)

2.1 אפידמיולוגיה של BPH

BPH היא מחלה שכיחה בקרב גברים בגיל העמידה והקשישים. על פי מטה-אנליזה המבוססת על ספרות ביתית, השכיחות הכללית של BPH אצל גברים מעל גיל 40 היא36.6%ו שיעורי השכיחות לפי קבוצת גיל הם כדלקמן:

גילאי 40–49:29.0%

גילאי 50–59:29.0%

גילאי 60–69:44.7%

גילאי 70–79:58.1%

גילאי 80 ומעלה:69.2%

השכיחות באזורים עירוניים וכפריים שונה, עם41.5%באזורים עירוניים ו38.6%באזורים כפריים [^47]. בסך הכל, ל- BPH שכיחות גבוהה בסין, והשיעור עולה משמעותית עם הגיל. השכיחות גבוהה יותר בעירון מאשר באזורים כפריים.

גלולות תמצית צמחי צמחים להגנה על בריאות הערמונית

2.2 פתוגנזה של BPH

2.2.1 אנדרוגנים והאינטראקציה שלהם עם קולטנים

אנדרוגנים מוכרים כיום כרגולטורים החשובים ביותר לצמיחת הערמונית. שני האנדרוגנים העיקריים הםטסטוסטרון (t)וכןDihydrotestosterone (DHT)ו ביניהם, DHT הוא מטבוליט פעיל חזק יותר, שהומר מטסטוסטרון על ידי5α-reductaseו אצל בני אדם ישנם שני סוגים של 5α-reductase:

סוג i: בעיקר נמצא בכבד ובעור

סוג II: בעיקר נמצא בערמונית

מחקרים הראו זאתסוג II 5α-reductaseממלא תפקיד קריטי בהתפתחות BPH [^48]. רמות ה- DHT בערמונית גבוהות משמעותית מאשר בסרום, במיוחד אצל גברים מבוגרים. DHT נקשר עם זיקה גבוהה לקולטני אנדרוגן (AR)בתאי הערמונית, קידום התפשטות אפיתל ותאי סטרומה של הערמונית [^49] [^50].

בשנות השבעים הראו ג'יי.די ווילסון ואחרים כי DHT הוא גורם מפתח בגידול הערמונית. עם זאת, לא כל הגברים הקשישים עם רמות DHT גבוהות מפתחים BPH, מה שמצביע על כך שגורמים אחרים-כרגישות לקולטן ומיקרו-סביבת מקומי-היו מעורבים גם הם [^51] [^52]. מחקרים מצאו כי ביטוי AR אינו יורד באופן משמעותי עם הגיל, אך פעילות AR ונתיבי הזרם עשויים להשתנות, ומשפיעים על התפתחות והתקדמות של BPH [^53].

אסטרוגנים וקולטנים

אסטרוגניםגם ממלאים תפקיד בפתוגנזה של BPH. אצל גברים מזדקנים, רמות האסטרוגן נותרות יציבות יחסית או אפילו עולות, בעוד שרמות הטסטוסטרון יורדות, ומשבשות את איזון האנדרוגן -אסטרוגן. אסטרוגן יכול לפעול עלקולטני אסטרוגן (ER)ברקמות הערמונית, כולל:

ERα: מקדם התפשטות

ERβ: מעכב צמיחה ומעורר אפופטוזיס

חוסר איזון בין ERα לביטוי ERβ עשוי לקדם את התפתחות BPH [^54] [^55]. גירוי אסטרוגן עשוי גם להגביר את הביטוי שלאלמנטים של תגובת אסטרוגן (ERE)בתאי הערמונית, הפעלת גנים הקשורים להתפשטות ודלקת [^56].

2.2.2 גורמי צמיחה

גורמי צמיחההם קבוצה מרכזית נוספת של רגולטורים המעורבים בצמיחת תאים, התפשטות, בידול והגירה. מספר גורמי צמיחה קשורים ל- BPH, כולל:

גורמי צמיחה של פיברובלסט (FGFS)

גורם צמיחה דמוי אינסולין (IGF)

טרנספורמציה של גורם גדילה- β (TGF-β)

גורם צמיחת אפידרמיס (EGF)

אצל בני אדם, משפחת FGF כוללת 23 תת -סוגים, שרבים מהם נמצאו מעוררים את התפשטות תאי האפיתל והסטרומה בערמונית. ביניהם:

Fgf -2(גורם צמיחה בסיסי פיברובלסט, BFGF) מתבטא מאוד במרכיב הסטרומלי של BPH

מחקרים הראו זאתFGF -2 רמות גבוהות פי 2-3 ברקמת BPHבהשוואה לרקמת הערמונית הרגילה [^65] [^66]

המחקר המתמשך של רוקייר ואחרים אישר עוד יותר את תפקידם של גורמי צמיחה בפתוגנזה של BPH.

2.2.2 גורמי צמיחה (המשך)

Fgf -7, ידוע גם בשםגורם צמיחת קרטינוציטים (KGF), מתבטא מאוד ברקמות BPH [^67]. FGF -7 מקדם את התפשטות תאי האפיתל הנגזרים מהסינוס האורוגניאלי תוך השפעה מועטה על תאי הבסיס. ניסויים בבעלי חיים אישרו כי FGF -7 מקדם משמעותית את התפשטות תאי BPH [^69]. מחקרים מצאו גם את זההביטוי fgf -7 עולה בשלבים המוקדמים של BPH, מה שמציע את תפקידו האפשרי כגורם יוזם מרכזי. FGF -6 ו- FGF -9 רמות מוגברות גם ברקמות BPH, כאשר FGF -9 מציג ביטוי גבוה במיוחד ברקמות סטרומליות, מה שמצביע על תפקיד בהפצת תאים סטרומליים [^70]. יַחֲסִית,Fgf -2מראה פעילות חזקה יותר בקידום התפשטות תאי האפיתל [^71]. FGF -10, הקשור קשר הדוק ל- FGF -7, בא לידי ביטוי מאוד ב- BPH ותורם לשגשוג האפיתל והיפרפלזיה של הערמונית [^72].

גורמי צמיחה דמויי אינסולין (IGFS), כוללIGF-I ו- IGF-II, הם גורמי צמיחה רב -פונקציונליים המקדמים את התפשטות התאים וההבחנה. IGF מופץ באופן נרחב בערמונית ומוסדר על ידי אנדרוגנים. מחקרים הראו זאתIGF-I מיוצר בעיקר בסטרומה של הערמונית, בעוד IGF-II בא לידי ביטוי הן באפיתל והן בסטרומה [^73]. בנוסף,חלבונים מחייבים IGF (IGFBPs)במיוחדIgfbp -3 ו- igfbp -4, לווסת את הזמינות הביולוגית של IGF ופעילות [^74]. סטיות בציר IGF/IGFBP עשויות לקדם את התקדמות BPH על ידי שיפור איתות IGF או הפחתת אפופטוזיס.

טרנספורמציה של גורם גדילה- β (TGF-β)היא משפחה גדולה של ציטוקינים המעורבים בוויסות צמיחת תאים. ביניהם,TGF-β1מעכב את התפשטות האפיתל ומקדם פיברוזיס סטרומה [^78]. TGF-β1 גם גורםמעבר אפיתל למזנכימלי (EMT), תורם לשיפוץ רקמות הערמונית [^79]. לעומת זאת,TGF-β2קשור יותר לתגובות דלקתיות ועשוי לתרום עוד יותר להתקדמות BPH [^84].

לסיכום, גורמי צמיחה שונים ומסלולי איתות מעורבים עמוק בפתוגנזה של BPH, אם כי עדיין יש להבהיר את מנגנוני הרגולציה המדויקים שלהם.

2.2.3 גורמים דלקתיים

BPH קשור קשר הדוק לדלקת כרונית. במחקר שנערך על 167 חולי BPH,75–90%של רקמות הערמונית הראו סימני דלקת. ציטוקינים דלקתיים מקדמים היפרפלזיה של אפיתל בלוטות בבלוטות, כולל ביטוי יתר שלFgf -2 ו- fgf -21וכתוצאה מכך התפשטות סלולרית מוגברת והפחתת אפופטוזיס [^85] [^86].

מחקרים זיהו רמות גבוהות שלIl -2, il -4, il -7, ו- ifn-γברקמות BPH [^88–90]. Il -2 ו- il -7 קדם התפשטות האפיתל, ואילו il -8 יכול לגרום להתפשטות תאי הבסיס.ציטוקין מעכב מקרופאג -1 (MIC -1)מוגבר גם ברקמות BPH ועלול לקדם תגובות דלקתיות. בְּנוֹסַף,Cox -2, אנזים מפתח בסינתזת פרוסטגלנדין, מווסתת מחדש ברקמות BPH [^91] [^92]. עם זאת, הקשר הסיבתי בין דלקת להתקדמות BPH נותר לא ברור.

2.3 טיפול בהיפרפלזיה שפירה של הערמונית

2.3.1 המתנה פקרית

המתנה פקרית היא אסטרטגיית ניהול לא פולשנית המשמשת בעיקר לחולים עםתסמיני דרכי שתן נמוכות קלות (LUTS), מוגדר כIpss ≤ 7, או לחולים קשישים עםתסמינים מתונים עד חמורים(IPSS> 8) שאינם מתאימים להתערבות פעילה בגלל בריאות כללית או העדפה אישית לקויה [^93].

2.3.2 טיפול פרמקולוגי

טיפול פרמקולוגי הוא הטיפול בעמוד התווך בחולים עם LUTS בינוני עד חמור. המטרה היא לשפר את הסימפטומים, לעכב את התקדמות המחלות ולהפחית את הצורך בהתערבות כירורגית, תוך שמירה על איכות החיים ומזעור השפעות לוואי.

2.3.2.1 α 1- חוסמי קולטנים אדרנרגיים

α 1- חוסמיםפעל על ידי הרגעת שריר חלק בערמונית ובצוואר שלפוחית ​​השתן, ובכך הקלה על חסימת שתן. הם עוזרים להגדיל את קצב זרימת השתן המרבי ולהפחתת שתן שיורי. תרופות נפוצות כוללותTamsulosin, Alfuzosin, Terazosin, Doxazosin, וסילודוזיןו תרופות אלה הן הטיפול בשורה ראשונה ב- BPH, במיוחד עבור חולים עם חסימה דינאמית [^94].

תופעות לוואי עשויות לכלולסחרחורת, יתר לחץ דם, עייפות או שפיכה רטרוגרדיתו הם אינם מומלצים לחולים עם הגדלה משמעותית של הערמונית או לאלה עם יתר לחץ דם.

2.3.2. 2 5 מעכבי α-reductase (5- אריס)

5- אריסלעכב את ההמרה של טסטוסטרון לDHTמוביל להפחתת נפח הערמונית ואפופטוזיס תאי האפיתל. ישנם שני סוגים עיקריים:

פינסטרייד(מעכב באופן סלקטיבי סוג II 5α-reductase)

דוטאסטרד(מעכב גם סוג I וגם ii)

תרופות אלה יעילות במיוחד לחולים עםenlarged prostate volume (>30 מ"ל)ורמות DHT גבוהות. הם עוזרים בשיפור התסמינים ולהפחית את הסיכון לשמירת שתן ואת הצורך בניתוח. עם זאת, הקלה בסימפטומים עשויה להימשך3–6 חודשים[^95]. תופעות לוואי נפוצות כוללותהפחתת ליבידו, זיקפה., ודַדָנוּת.

2.3.2.3 מ 'אנטגוניסטים קולטנים

אנטגוניסטים לקולטניםמעכבים קולטנים מוסקריניים, בעיקר תת -סוגים M2 ו- M3, המסייעים בהקלה על פעילות יתר של דטרוזור ומפחיתים את רגישות השלפוחית, ובכך מקלים על תסמיני דרכי השתן התחתונות (LUTS) בחולי BPH. נכון לעכשיו, תרופות עם סלקטיביות לקולטני M2 ו- M3, כגוןאוקסיבוטניןוכןטולטרודין, משתמשים בדרך כלל. תרופות אלה מיושמות בעיקר בחולי BPH עםתסמיני אחסוןכמו דחיפות בשתן, נוקטוריה, ומתן מתן תכוף, במיוחד כאשר נפח השתן הנותר הוא פחות מ- 50 מ"ל. עם זאת, הם עלולים לגרום לתופעות לוואי כמופה יבש, סחרחורת, עצירות, ראייה מטושטשתושמירה על שתן. לכן, אנטגוניסטים לקולטני M הםלא מומלץ לחולים עם שתן שיורי משמעותי או שמירת שתן[^95].

2.3.2.4 מעכבי PDE5

מעכבי פוספודיאסטרז מסוג 5 (PDE5I)הגדל את רמות ה- CGMP תוך -תאיות, מה שמוביל להרפיה של שרירים חלקים, מה שיכול להפחית את עמידות בדרכי השתן נמוכות יותר ולשפר את זרימת השתן. אף על פי ששימש במקור לטיפול בתפקוד לזיקפה, עדויות מטה-אנליזות מצביעות על כךPDE5i יכול להפחית את IPSS ולשפר את תפקוד הזקפה (IIEF)בחולי BPH. עם זאת, השפעתם עלזרימת שתן מקסימאלית (QMAX)מוגבל. בדרך כלל נסבלים FDE5i, עם השפעות שליליות קלות כמוגודש באף ושטיפה[^96].

2.3.2.5 β 3- אגוניסטים לקולטנים אדרנרגיים

β 3- אגוניסטים לקולטנים אדרנרגייםלפעול על ידי קולטני β3 של שריר חלק של דטרוזור כדי לקדם הרפיה ולהקל על תסמיני שלפוחית ​​השתן (OAB). למרות ששימשו בעיקר ל- OAB, הם יכולים גם להועיל לחולי BPH עם תסמינים מגוררים. תופעות לוואי נפוצות כוללותיתר לחץ דם, כאב ראש וקהל יבשו זהירות מומלצת כאשר משתמשים בחולים עם יתר לחץ דם [^98].

2.3.2.6 פיטותרפיה

משמש כיוםטיפולים מבוססי צמחיםלִכלוֹלSerenoa Repens (Saw Palmetto), Pygeum Africanum, Cucurbita Pepo (תמצית זרעי דלעת),וכןטדן (תמצית שזיף אפריקאית)ו תמציות צמחים אלה עשויות להקל על LUTs, להפחית את דלקת הערמונית ולשפר את ה- QOL במידה מסוימת [^99]. בשל השפעותיהם הקלות ופרופיל התופעות הלוואי הנמוכות, הן מתאימות לשימוש לטווח הארוך ולחולים עם תסמינים קלים. עם זאת, יש צורך במחקרים קליניים נוספים כדי לאשר את יעילותם לפני שימוש נרחב בטיפול ב- BPH.

2.3.3 טיפול כירורגי

הניתוח נותר הטיפול היעיל ביותר עבורBPH בינוני עד חמורבמיוחד בחולים עם סיבוכים כמואבני שלפוחית ​​השתן, שמירת שתן חוזרת או נזק בדרכי השתן העליונותו האפשרויות הניתוחיות כוללות:

כריתה טרנס -דתית של הערמונית (TURP)

חתך טרנס -מתרתי של הערמונית (TUIP)

לייזר לייזר הולמיום של הערמונית (HOLEP)

טורפ נחשב לתקן הזהב לניתוח BPH.טכניקות פולשניות מינימליותכְּגוֹןאידוי לייזר, אבלציה במיקרוגל וביילציה של המחטמשתמשים יותר ויותר. לחולים עםprostate volume >80 מ"לניתן ליישם נהלים פתוחים או לפרוסקופיים.

3. מסקנה

הניתוחים נחשבים זה מכבר כטיפול היעיל ביותר ל- BPH, במיוחד במקרים בינוניים עד חמורים. למרות שהתוצאות הכירורגיות חיוביות, סיכונים כמודימום, שמירה על שתן, תפקוד מיני מופחת, שפיכה מדרגה, זיהום, והישנות יכולה להתרחש. חולים עםקומורבידיות קרדיווסקולריות או ריאותיותלא יכול לסבול ניתוח היטב.

לכן, במקרים קלים עד בינוניים,התרופות נותרות הטיפול בשורה ראשונהו תרופות נוכחיות כמוα 1- חוסמים, מעכבי 5α-Reductase, וטיפול משולב הראו יעילות טובה בהקלת הסימפטומים, עיכוב התקדמות המחלה והפחתת הצורך בניתוח. עם זאת, תרופות מסוימות יכולות לגרום לתופעות לוואי כמויתר לחץ דם, ליבידו מופחת וגינקומסטיהשלא ניתן להתעלם ממנו.

תרופות צמחיותנמצאים בשימוש נרחב בסין בגלל שלהםהשפעות קלות ופחות תופעות לוואיאך יעילותם נותרה שנויה במחלוקת בגלל חוסרעדויות באיכות גבוההו רפואה סינית מסורתית (TCM) היא משאב יקר, וטיפולים רבים מבוססי TCM נעוצים בעקרונות טיפול הוליסטיים ומותאמים אישית. אוּלָם,הניסויים הקליניים ב- TCM עבור BPH מוגבלים, ומנגנוני הפעולה עדיין אינם מובנים היטב.

זה הכרחיסטנדרטיזציה ומודרניזציה של מחקר TCM, לפתחפרוטוקולי טיפול מבוססי ראיותולהשתלבפרמקולוגיה קלינית ופרמקולוגיה של רשתלחקור את הפרמקודינמיקה של תרכובות צמחים וחומרים פעילים. זה יקדם את ההתפתחות שלטיפולי BPH בטוחים, יעילים ובמחיר סביר.