מצב האומנות של תכונות נוגדי חמצון של כורכומינואידים במחלות ניווניות חלק 4

למרות שלכורכומין יש פוטנציאל טיפולי מצוין נגד AD, הזמינות הביולוגית וההפצה הביולוגית הירודה שלו עשויות להפחית את יעילותו. בהקשר זה, Fidelis וחב' העריכו השפעות נוגדות חמצון ונוגדי דיכאון באמצעות קפסולות ליבת שומנים עמוסות בכורכומין (NLC C) בעכברים זכרים שוויצרים המשכפלים מודלים של AD.

הקשר בין דיכאון לזיכרון משך תשומת לב רבה. מחקרים רבים מראים שדיכאון יכול להשפיע על הזיכרון של האדם, אך ההשפעות אינן קבועות.

דיכאון יכול לגרום לכמה שינויים כימיים במוחם של אנשים, כמו ירידה בתחמוצת החנקן או דופמין, שמשפיעה על התפקוד הקוגניטיבי של המוח, מפחיתה את הקשב והריכוז של אנשים ומובילה לירידה בזיכרון.

דיכאון יכול גם לגרום לשינויים מבניים במוחם של אנשים. לדוגמה, אנשים עם דיכאון יכולים לסבול מהיפוקמפי קטן יותר, אזור במוח שמשפיע על הזיכרון ומצב הרוח. בנוסף, אנשים עם דיכאון עשויים להשתמש באזורי מוח שונים בעת ביצוע מטלות מסוימות, מה שעלול לגרום גם לזיכרון להיות מושפע.

עם זאת, השפעה זו אינה קבועה. כפי שמטפלים בדיכאון ואנשים מתאוששים, כך גם הזיכרונות שלהם מתגברים. בנוסף, מחקרים מסוימים מראים שביצוע תרגילי זיכרון, כגון משחקי זיכרון או לימוד חומר חדש, יכול לעזור לשפר את הזיכרון ולהקל על סימפטומים של דיכאון.

אז בעוד שדיכאון עשוי להשפיע על הזיכרון של אדם, ישנן דרכים רבות שבהן אנשים יכולים למתן את ההשפעות. על ידי קבלת טיפול יעיל, פעילות גופנית ואכילה מתאימה, וחיוביים לגבי החיים, אנשים יכולים להתגבר על השפעות הדיכאון ולחיות חיים בריאים ופעילים יותר. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche deserticola הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche deserticola מגיעה מהמרכיבים הפעילים הרבים שהיא מכילה, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח במגוון דרכים.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי להגביר את הזיכרון

כדי לעורר את ADmodel, אצטיל A 25-35 מצטבר (3 nmol/3 µL) ניתן תוך-מוחי. הכורכומין נוהל דרך קיבה, כדי להתגבר על הזמינות הביולוגית הנמוכה שלו.

העכברים טופלו מראש ב-NLC C (10 מ"ג/ק"ג) כל 48 שעות במשך 12 ימים. תוצאות המחקר הנוכחי הראו ש-NLC C הפחית את רמות ה-ROS והסדר את רמות האנזימים נוגדי החמצון כגון SOD ו-CAT שהועלו על ידי טיפול ב-A 25-35 בקליפת המוח הקדם-מצחית. עם זאת, מחקרים שבוצעו על ההיפוקמפוס לא גילו הבדלים משמעותיים, אך NCL C הביא לעלייה ביחס SOD/CAT.

לכן, NLC C הוכח כטיפול יעיל נגד מתח חמצוני המושרה על ידי A 25-35 בקליפת המוח הקדם-מצחית וכן הוכח כיעיל בהחלשת ההתנהגות הדיכאונית הנגרמת על ידי עירוי A 25-35 [97]. כמו כן, Malvajerd et al. העריך את ההשפעות של NLC C בחולדות Sprague-Dawley זכרים A 1–42- שטופלו כדי לגרום למודל של AD.

הטיפול ב-NLC C (4 מ"ג/ק"ג) שניתנה תוך-מוחי-מוחי הראה הפחתה כוללת בעקה החמצונית שנגרמה על ידי טיפול A 1-42 ברקמת ההיפוקמפוס של חולדות. באופן ספציפי, התוצאות הראו ירידה ברמות MDA, ROS וחמצן שומנים ברקמת ההיפוקמפוס, מה שהוכיח כי כורכומין נוגד מתח חמצוני.

יתרה מכך, החוקרים מצאו עלייה ב-thioles, המיוחדת לתכונות נוגדות החמצון שלהם. ממצא משמעותי, יחס ADP/ATP הוערך גם הוא, הוא ירד בטיפול NLC C בהשוואה לקבוצת Thesham.

היעילות של NLC C לאספקת כורכומין במוח אוששה גם על ידי שיפור הזיכרון המרחבי בחולדות. עדויות אלו אישרו את תכונות נוגדי החמצון של כורכומין והוכיחו ש-NLC C הוא וקטור טוב להגעה לריכוזים אופטימליים במוח [111].

5.3. השפעות נוגדות חמצון של כורכומין בניסוי קליני

כמה מחקרים קליניים נערכו כדי לחקור את ההשפעות הפוטנציאליות של יעילות ה-CBD בניהול AD. קבוצה של חוקרים סיניים ביצעה ניסוי שלב 1/2 (NCT00164749), כדי להעריך את היעילות של כורכומין בהאטת התקדמות AD.

במחקר זה, נרשמו 36 מטופלים (50 שנים ומעלה) עם ירידה מתקדמת בתפקוד הקוגניטיבי ובזיכרון למשך שישה חודשים לפחות. החולים טופלו בפלצבו או ב-1 או 4 גרם כורכומין ליום.

בנוסף, כל החולים טופלו ב-120 מ"ג של תמצית גינקו ליום. כל המשתתפים היו במעקב בתחילת המחקר, 1, 3 ו-6 חודשים לאחר הטיפול. התוצאה העיקרית של המחקר הייתה להעריך את הבטיחות של כורכומין כדי להיות מסוגל לתכנן מחקר גדול יותר לבדיקת כורכומין נגד AD.

המטרה המשנית של המחקר הייתה לבסס את המנגנון הביוכימי המשמש מכורכומין ולהסביר איזו משתי המנות הייתה יעילה יותר. לכן, כדי להעריך האם כורכומין יכול להפחית את רמות A וחלבונים הקשורים ללחץ חמצוני, נותחו דגימות דם כדי למדוד רמות של איזופרוסטן, חלבון A, מתכות וכולסטרול.

בדיקות קוגניטיביות בוצעו כדי להעריך את ההשפעות של כורכומין על ליקויים קוגניטיביים האופייניים ל-AD. לסיכום, התוצאות של מחקר זה יעזרו לנו להבין האם כורכומין יכול לשמש כטיפול לעיכוב התקדמות של AD. מחקר שלב 2 המלא (NCT00099710), כפול סמיות, נועד להעריך את הבטיחות והסבילות של שתי מנות של כורכומין C3 Complex ® בחולים עם AD קלה או בינונית.

במחקר נכללו 33 מטופלים (50 שנים ומעלה) שאקראי קיבלו אחת משתי מנות של כורכומין פומי (2 או 4 מ"ג), או פלצבו, במשך ששת החודשים הראשונים של המחקר.

לאחר שישה חודשים, חולים בקבוצת הפלצבו קיבלו אחת משתי מנות כורכומין, ובכך האריכו את המחקר לשישה חודשים נוספים. המשתתפים השיגו שבעה ביקורים במהלך 12-החודש המחקר. במהלך ביקורים אלו בוצעו בדיקות גופניות ונוירולוגיות, בדיקות מעבדה שגרתיות והערכות נוירופסיכולוגיות.

באופן ספציפי, נעשה שימוש בסולם הערכת מחלת אלצהיימר, תת-חלק קוגניטיבי (ADAS-Cog), הכלי Neuropsychiatric Inventory (NPI) ו- Alzheimer's Disease Cooperative StudyActivities of Daily Living (ADCS-ADL) שימשו להערכת התוצאות הקליניות של הטיפול. בדיקות דם ונוזל מוחי נעשו גם כדי להעריך כיצד כורכומין נספג בגוף והשפעותיו נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות אפשריות.

חלק מתוצאות המחקר פורסמו במחקר שנערך על ידי Ringman JM וחב'. במחקר זה, המחברים דיווחו רק על נתוני יעילות ב-6 חודשים לאחר הטיפול ועל מדדי סבילות של כורכומין עד 12 חודשים.

לאחר שנה אחת של טיפול, הכורכומין נסבל היטב; מתוך 33 החולים שנרשמו, רק שלושה נבדקים פרשו מהמחקר עקב תסמינים חמורים של מערכת העיכול. עם זאת, תוצאות המחקר לא דיווחו על נתונים קליניים על היעילות של כורכומין נגד AD. ואכן, לא היו הבדלים משמעותיים בין קבוצות הטיפול בציוני ADAS-Cog, NPI ו-ADCS-ADL.

כמו כן, לא נרשמו שינויים משמעותיים ברמות הפלזמה והנוזל השדרתי של A 1-40, A 1-42, tau ו-p-tau. בנוסף, נראה כי כורכומין הראה זמינות ביולוגית נמוכה.

לסיכום, הזמינות הביולוגית הירודה, היעדר נתונים קליניים המדגימים את היעילות של כורכומין בAD, והפרסום החלקי של הנתונים, אינם מאפשרים להסיק מסקנות סופיות ממחקר זה, יהיה צורך בתצפיות נוספות ומחקרים קליניים ארוכי טווח כדי להבין המנגנונים המשמשים את הכורכומין כדי להפעיל את השפעותיו המועילות.

בשל הזמינות הביולוגית הירודה של כורכומין, שאינה מאפשרת תוצאות חיוביות במחקרים קליניים, ניסוי קליני שלב 2 (NCT01001637) תוכנן כדי לקבוע את היעילות והבטיחות של חלקיק הכורכומין בעל הזמינות הביולוגית הגבוהה ביותר, חלקיק כורכומין מוצק-שומני (SLCPor Longvida). למחקר נרשמו 26 משתתפים (50 עד 80 שנים) עם ADHD בינוני או חמור.

החולים חולקו אקראית לקבוצה שקיבלה פלצבו וקבוצה שטופלה בפורמולציה של כורכומין פומי במינון של 2000 מ"ג או 3000 מ"ג ביום. התוצאה העיקרית של המחקר הייתה להעריך את היעילות של ניסוח כורכומין על היכולות המנטליות של חולי AD חודשיים לאחר הטיפול. הניסוי נועד גם להעריך שינויים בריכוזי A בסרום.

תוצאות המחקר עדיין לא פורסמו, עם זאת, הן יעזרו להבין את המינון הפה של חלקיקי כורכומין מוצקים-שומנים ולהעריך את בטיחותו. יתר על כן, הנתונים יעזרו להבין האם כורכומין מנוסח גורם לשיפורים בחסרי זיכרון ומשפיעים על סמנים ביולוגיים של AD יותר מכורכומין שאינו מנוסח.

לסיכום, ממצאים פרה-קליניים הראו כי כורכומינואידים במהלך טרום טיפול מעכבים את הצטברות A, מחלישים את ההיפר-פוספורילציה של הטאו וכתוצאה מכך, משפרים את התפקוד הקוגניטיבי ומונעים התפתחות של דמנציה (טבלה 2).

עם זאת, מחקרים קליניים שחושפים את היעילות של טיפול בכורכומינואידים בחולי AD עם שלבים קלים או מתונים של המחלה הם מעטים. לפיכך, יהיה צורך במחקרים נוספים כדי לעודד את השימוש בכורכומינואידים ככלים טיפוליים תקפים בניהול AD.

6. Amyotrophic Lateral Sclerosis

ALS היא מחלה ניוונית עצבית המאופיינת על ידי ניוון מתקדם של נוירונים מוטוריים עליונים ותחתונים כאחד, וכתוצאה מכך לניוון שרירים ושיתוק הדרגתי שבדרך כלל מביא לאי ספיקת נשימה [112].

אי ספיקת נשימה מתרחשת בדרך כלל תוך 2-5 שנים מהאבחנה עקב מעורבות שרירי הנשימה. יתר על כן, כ-50% מחולי ALS מראים עדות לתפקוד לקוי של האונה הקדמית והרקתית, בעוד שכ-15% מהחולים עם ALS מראים מידה מסוימת של מעורבות מוטורית [113]. כ-10% מהחולים עם ALS עוקבים אחר דפוס משפחתי, בעיקר אוטוזומלי דומיננטי (ALS משפחתי), בעוד ש-90% מראים בסיס גנטי (ALS ספורדי).

מספר מוטציות גנים המקושרות ל-ALS נקשרו עד כה, כולל סופראוקסיד דיסמוטאז 1 (SOD1), חלבון קושר DNA של TAR 43(TDP43), והתמזגו בסרקומה/הועברו בגנים של סרקומה (FUS).

האטיולוגיה של ALS נותרה לא מובנת לחלוטין, עם זאת, כמו מחלות ניווניות אחרות, היא פתולוגיה רב גורמית [114]. אין ספק, אקציטוטוקסיות הנגרמת על ידי גלוטמט, מיקרוגליאאקטיבציה, אפופטוזיס, דלקת עצבית, עקה חמצונית וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי הם כולם גורמים הממלאים תפקיד מפתח בפתוגנזה של מחלה זו [115,116].

מספר מחקרים הוכיחו את התפקיד החשוב שלחץ חמצוני ממלא תפקיד מפתח בהתפתחות והתקדמות של ALS. אכן, נזק חמצוני עקב הצטברות ROS אושר בתאי NSC-34 המבטאים גנים מוטנטיים או מסוג TDP-43 [117].

עקה חמצונית אחראית לשינויים באיתות חיזור המחריפים תהליכים פתופיזיולוגיים אחרים כגון רעילות אקסיטוטיות [118], נזק במיטוכונדריה [119], שינויים באיתות אסטרוציטים ומיקרוגליות [120,121], האחראים לנזק לנוירונים מוטוריים. טיפול בתרכובות נוגדי חמצון עשוי להאט את התקדמות המחלה במודלים של ALS בבעלי חיים [122,123].

כורכומין, בשורות תאים עצביים מוטוריים שעברו טרנספקציה במוטנט TDP-43, מפחית מתח חמצוני ומגן על תאים מנזק מיטוכונדריאלי [124,125]. יתר על כן, כורכומין מפעיל גנים מטרה Nrf2 באסטרוציטים ראשוניים של חוט השדרה. מכיוון ש-Nrf2 הוא מווסת של גנים נוגדי חמצון, ההפעלה של מסלול נוגד חמצון זה עשויה להיות אסטרטגיה טיפולית תקפה המשמשת על ידי כורכומין כדי למנוע אובדן של נוירונים מוטוריים בחוט השדרה [126].

בהקשר זה, צ'יקו ל' ואח'. העריך את ההשפעות של כורכומין בחולים עם ALS. החולים חולקו אקראית לשתי קבוצות, קבוצה אחת קיבלה פלצבו למשך שלושה חודשים ולאחר מכן קיבלה כורכומין פומי (600 מ"ג ליום, Brainoil), למשך שלושה חודשים. בעוד שקבוצה שנייה טופלה בכורכומין במשך שישה חודשים (600 מ"ג ליום, Brainoil ).

הערכות בוצעו בתחילת המחקר לאחר שלושה חודשים ולאחר שישה חודשים. בוצעו הערכות קליניות ונמדדו סמנים ביולוגיים של עקה חמצונית, כולל מוצרי חלבון חמצוני (AOPP), יכולת הפחתת ברזל (FRAP), סך תיולים (T-SH) ולקטאט שהושוו עם קבוצת ביקורת.

במהלך כל המחקר, הקבוצה שקיבלה כורכומין מלכתחילה הראתה ציון יציב של Revised AmyotrophicLateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS-R). יתר על כן, קבוצה זו תמיד הראתה ירידה ב-AOPP (p < 0.01), אשר לא נצפתה בקבוצה A. כורכומין שניתנה במשך שישה חודשים גם שמר על FRAP יציב והפחתת חלבון.

יתר על כן, החולים עם ALS שגויסו במחקר הראו עלייה בלחץ חמצוני בהשוואה לנבדקים בריאים. עם זאת, טיפול בכורכומין הפחית את תחושת החמצון. לפיכך, תוספת פומית של כורכומין גילתה נתונים מעודדים המצביעים על האטה קלה בהתקדמות המחלה, שיפור חילוף החומרים האירובי והפחתת נזקי חמצון [127].

ההשפעות של כורכומין מוערכות גם בניסוי קליני אחר שעדיין לא נחקר. הניסוי המתמשך הרשום ב-ClinicalTrials.gov (נגיש ב-12 בפברואר 2021)(NCT04654689), נועד להעריך את ההשפעות של כורכומין בשילוב עם פוליפנול אחר, רזברטרול. המחקר גייס 100 חולי ALS (מעל גיל 18) למשך 6 חודשים לפחות וחולקו אקראית לשתי קבוצות.

קבוצה אחת תקבל מנה יומית בודדת של שילוב של רזברטרול (75 מ"ג) וכורכומין (200 מ"ג) ליפוזומים עם דוטאסטריד למשך 6 חודשים. הקבוצה השנייה תקבל פלצבו באותו מינון ובאותה מסגרת זמן. הפלצבו יהיה מורכב מסוכרוז כתחליף לפוליפנולים ליפוזומים, ומקפסולה רכה של מתיל-צלולוזה מיקרו-גבישי, במקום Dutasteride.

במהלך המחקר, הערכות יבוצעו בתחילת הטיפול, שלושה חודשים ושישה חודשים לאחר הטיפול. המטופלים יעברו הערכות קליניות באמצעות בדיקות תפקודיות, קוגניטיביות והתנהגותיות באמצעות ALSFRS-R, אלקטרומיוגרפיה ומדידה של הערכות קיבולת חיונית כפויה. יתרה מכך, כדי להעריך את ההשפעות נוגדות החמצון והאנטי דלקתיות האפשריות הנגרמות מהטיפול, מדידות פלזמה כמותיות של ציטוקינים דלקתיים. כגון פלזמה IL-6 ו-TNF- ושל סמני מתח חמצוני כגון Trolox Equivalent Antioxidant Capacity (TEAC), 8-oxoguanine ו-MDA.

הבחירה בתרכובות אלו בליפוזומים או ננו-חלקיקים מגבירה את היציבות, הזמינות הביולוגית והספיגה של נוגד החמצון שלהם. ואכן, השימוש בננו-ביוטכנולוגיה עם כורכומין (80 מ"ג ליום) בטיפול בחולים עם ALS השיג תוצאות חיוביות המוכיחות כי ננו-כורכומין בטוח ויכול לשפר את מהלך המחלה, כמו גם הוכח כאסטרטגיה טיפולית תקפה לשימוש כתרופה. טיפול נלווה בחולים עם ALS [128].

לכן, התוצאות של מחקר קליני זה יהיו שימושיים בהבנת המנגנונים שבאמצעותם תרכובות אלו מפעילות את השפעות ההגנה שלהן. בנוסף, יהיה צורך גם להעריך אם תרכובות טבעיות כגון כורכומין יכולות להיות אסטרטגיה טיפולית תקפה לשימוש בחולים עם ALS. תוצאות אלו מצביעות על כך שכורכומינואידים, באמצעות השפעותיהם נוגדות החמצון, יכולים למנוע אובדן של נוירונים מוטוריים.

מעניין לציין שהטיפול בחולי ALS עם כורכומין בטוח ושימושי בשיפור ובמניעת התקדמות המחלה. לכן, נתונים אלה מעודדים את השימוש בכורכומינואידים כאסטרטגיה טיפולית בטיפול ב-ALS.

7. מסקנות

סקירה זו סיכמה את המחקרים שמעריכים את תכונות נוגדי החמצון של כורכומינואידים הקשורות להשפעות העצבית הפוטנציאליות שלהם. באופן ספציפי, כורכומינואידים מדגישים פעולות נוגדות חמצון חזקות באמצעות הפעלת מסלול Akt/Nrf2 (איור 3). מספר מחקרים פרה-קליניים הראו שלכורכומינואידים יש יעילות טיפולית נגד AD, PD ו-ALS. עם זאת, אין מחקרים קליניים זמינים עבור PD. במקום זאת, נרשמים מעט ניסויים קליניים בנוגע ל-AD ו-ALS ותוצאות מוגבלות דיווחו על היעילות והבטיחות של כורכומינואידים. לכן, יש צורך במחקרים קליניים כדי לכלול כורכומינואידים בפרקטיקה הקלינית.

תרומות מחבר: המשגה, EM ו-PB; הכנת טיוטה מקורית כתיבה, SS ו-CS; כתיבה-סקירה ועריכה, EM; פיקוח, EM; רכישת מימון, PB כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: מחקר זה נתמך על ידי קרנות המחקר הנוכחי 2020, משרד הבריאות, איטליה.

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית: לא רלוונטי.

הצהרת הסכמה מדעת: לא רלוונטי.

הצהרת זמינות נתונים: לא נוצרו או נותחו נתונים חדשים במחקר זה. שיתוף נתונים אינו חל על מאמר זה.

תודות: המחברים רוצים להודות למשרד הבריאות, איטליה.

ניגודי עניינים: המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

1. מי. שיטות ומקורות נתונים של ארגון הבריאות העולמי לאומדני נטל מחלות עולמי 2000–2011; המחלקה לסטטיסטיקה של בריאות ומערכות מידע: ז'נבה, שוויץ, 2013; זמין באינטרנט: http://www.who.int/healthinfo/statistics/GlobalDALYmethods_2000_2011.pdf?ua=1 (נגישה ב-6 בנובמבר 2020).

2. אולפסון, נ"ב; רוסאס-בלינה, מ.; לווין, יא; Tracey, KJ Rethinking inflammation: מעגלים עצביים בוויסות חסינות.Immunol. Rev. 2012, 248, 188–204. [CrossRef] [PubMed]

3. Barnham, KJ; מאסטרס, CL; בוש, AI מחלות ניווניות ולחץ חמצוני. נאט. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 205–214. [CrossRef]

4. הסיה, ח.ל; Yang, CM תפקידו של איתות חיזור בדלקת עצבית ומחלות ניווניות. ביומד. מילון Int. 2013,2013, 484613. [CrossRef] [PubMed]

5. שיבר, מ.; Chandel, NS ROS פונקציית איתות חיזור ולחץ חמצוני. Curr. ביול. 2014, 24, R453–R462. [CrossRef]

6. גוזמן-מרטינז, ל.; Maccioni, RB; אנדרדה, ו'; Navarrete, LP; כומר, מ.ג; Ramos-Escobar, N. Neuroinflammation כמאפיין נפוץ של הפרעות ניווניות. חֲזִית. פארם. 2019, 10, 1008. [CrossRef] [PubMed]

7. חן, XP; Guo, CY; Kong, JM מתח חמצוני במחלות נוירודגנרטיביות. ריגן עצבי. מילון 2012, 7, 376–385.

8. דדהניה, סמנכ"ל; Trivedi, PP; ויקראם, א.; Tripathi, DN Nutraceuticals נגד ניוון עצבי: תובנה מכנית. Curr.Neuropharmacol. 2016, 14, 627–640. [CrossRef]

9. Rehman, MU; Wali, AF; אחמד, א.; שיקל, ש.; רסול, ש; עלי, ר.; ראשיד, SM; מדכלי, ח.; Ganaie, MA; Khan, R. Neuroprotective Strategies for Neurological Disorders by Natural Products: עדכון. Curr. Neuropharmacol. 2019, 17, 247–267. [CrossRef]

10. Chainani-Wu, N. בטיחות ופעילות אנטי דלקתית של כורכומין: מרכיב של כורכום (Curcuma longa). י.אלטרן.השלמה. Med. 2003, 9, 161–168. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com