סקירת היקף של טכניקות נוירומודולציה במחלות נוירודגנרטיביות: כלי שימושי לתרגול קליני? חלק 1

תַקצִיר:

רקע ומטרות: מחלות ניווניות של עצבים המשפיעות בדרך כלל על קשישים כגון מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון ודמנציה פרונטו-טמפורלית מתאפיינות בדרך כלל בפגיעה קוגניטיבית משמעותית שמחמירה משמעותית עם הזמן.

מחלות ניווניות עצביות הן מחלות שכיחות המשפיעות על בריאותם הגופנית של קשישים, והשכיחה מבין המחלות הללו היא מחלת האלצהיימר. מחלה זו פוגעת ביכולת הקוגניטיבית ובזיכרון של קשישים, ומקשה עליהם בביצוע משימות יומיומיות וחיי חיים, ואף דורשת טיפול. למרות שתופעה זו נפוצה מאוד בחברה שלנו, אנחנו צריכים להסתכל על הנושא הזה בצורה חיובית.

ראשית, למרות שמחלת האלצהיימר פוגעת בזיכרון של קשישים, אין זה אומר בהכרח שאיכות חייהם תפחת. אנשים עם דמנציה בדרך כלל עדיין מסוגלים להיות חברים פעילים בחיי היומיום שלהם. יתכנו פעילויות שדורשות טיפול מיוחד או עזרה, אך ניתן להתגבר על האתגרים הללו. יתרה מכך, מחקרים הראו שאנשים עם מחלת אלצהיימר יכולים לקבל נחמה ואושר רב על ידי שחזור זיכרונותיהם וחזרה לחוויות העבר.

שנית, מחלת אלצהיימר אינה תמיד בלתי הפיכה. כעת אנו יודעים שגורמים מסוימים יכולים להאט או למנוע את התפתחותו. לדוגמה, שמירה על כושר גופני, פעילות גופנית סדירה, אכילת תזונה בריאה והשתתפות בפעילויות חברתיות יכולים להפחית משמעותית את הסיכון ללקות במחלת אלצהיימר. הרגלים פשוטים אלו יכולים גם לשפר את הזיכרון, לחזק את הבריאות הנפשית ולשפר את איכות החיים.

לבסוף, עלינו להבין שדימנציה אינה אשמתם של קרובי משפחה או חולים. למרות שמחלה זו עשויה להביא אתגרים למשפחות מסוימות, ניתן לראות בה גם הזדמנות לבני משפחה לקיים אינטראקציה ולעזור זה לזה. באמצעות תמיכה וטיפול חיצוניים, נוכל לעזור לחולים להסתגל טוב יותר למחלה ולהשיג חיים משמעותיים.

בקצרה, למרות שמחלות ניווניות של קשישים עלולות להשפיע על הזיכרון של אנשים, באמצעות גישה חיובית, אמצעי מניעה ותמיכה מבני משפחה, המטופלים יכולים לקבל חיים משמעותיים בחייהם ולקבל את הטיפול הנכון ותשומת הלב הרוחנית. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, וסיסטאנצ'ה יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche היא רפואה סינית מסורתית עם השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche מגיעה מהמרכיבים הפעילים השונים שהוא מכיל, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח בדרכים רבות.

לחץ לדעת 10 דרכים לשיפור הזיכרון

עד כה, חסרות אפשרויות פרמקולוגיות קיימות לתסמינים הקוגניטיביים במצבים קליניים אלה. מחקרים אחרונים שונים השתמשו בטכניקות נוירומודולציה כדי לנסות ולהבדיל בין ריקבון החולים.

חומרים ושיטות: ערכנו סקירת ספרות מעמיקה של המצב העדכני של התרומה של טכניקות אלו במחלות ניווניות.

תוצאות: הסקירה הנוכחית מדווחת כי טכניקות נוירומודולציה המכוונות לליקוי קוגניטיבי אינן מאפשרות להסיק עדיין מסקנה סופית לגבי היעילות הקלינית שלהן, אם כי עדויות ראשוניות מאוד מעודדות.

מסקנות: מחקרים נוספים וחזקים יותר צריכים להעריך את הפוטנציאלים והמגבלות של היישום של כלים טיפוליים מבטיחים אלה למחלות ניווניות.

מילות מפתח: מחלת אלצהיימר; ליקוי קוגניטיבי; דמנציה פרונטומפורלית; נוירופסיכולוגיה;מחלת פרקינסון; שיקום; גְרִיָה.

1. הקדמה

מחלות נוירודגנרטיביות המיועדות לקשישים הן בראש סדר העדיפויות של בריאות הציבור בכל העולם עם השלכות רפואיות, פסיכולוגיות וכלכליות משמעותיות.

ההפרעות השכיחות ביותר הן מחלת אלצהיימר (AD), דמנציה פרונטומפורלית (FTD) ומחלת פרקינסון (PD). שכיחותם ושכיחותם עלו באופן דרמטי עם הגיל בעשורים האחרונים, והם צפויים להמשיך ולגדול עקב העלייה המתמשכת באורך החיים הממוצע ברוב המדינות.

מחלות ניווניות אינן הומוגניות בפרופילים הקליניים ובפתופיזיולוגיה הבסיסית שלהן, אם כי הן מאופיינות בדרך כלל בפגיעה קוגניטיבית משמעותית.

זמן ודיוק האבחון הם גורמים מכריעים, שכן הם יאפשרו תכנון של ניהול קליני בזמן והולם.

מכיוון שלא קיימים כיום טיפולים תרופתיים יעילים לתסמינים קוגניטיביים ומוטוריים, בשנים האחרונות החלו מחקרים שונים לחקור את התרומה הפוטנציאלית של טכניקות נוירומודולציה (כגון טכניקות גירוי מוחי לא פולשניות, NIBS) בדעיכה מנוגדת של חולים.

לאחר הצגה של המאפיינים האפידמיולוגיים והקליניים הבולטים ביותר של כל הפרעה, הסקירה המעמיקה הנוכחית מדווחת על טכניקות נוירומודולציה מתקדמות ביותר המתמקדות בפגיעה קוגניטיבית במחלות נוירודגנרטיביות.

מטרתנו הכפולה היא להראות את העדויות המקדימות הקיימות כיום בתחום ולהציע שמחקר נוסף צריך להעריך את הפוטנציאלים והמגבלות של אפשרויות טיפוליות מבטיחות אלו.

1.1. פרופילים קליניים של מחלות ניווניות

מחלת אלצהיימר (AD) היא הפרעה נוירודגנרטיבית מתפשטת המייצגת יותר מ-60% ממאבחנות הדמנציה בקרב קשישים [1]. הנוירופיזיולוגיה של AD מאופיינת בעיקר בהצטברות חוץ-תאית של רובדי עמילואיד-פפטיד (A) וסבכים נוירו-פיברילריים תוך-תאיים המכילים פרוטאין טאו מזורחן באזורי קליפת המוח ותת-קליפת המוח [2,3].

חריגות מקומיות אלו מאתגרות את שלמות המוח בקנה מידה גדול, וגורמות לאטרופיה גלובלית של החומר הלבן והאפור המערבת את האזורים הקדמיים, קליפת המוח הזמנית והטמפורלית ופרקוניוס, ניוון היפוקמפוס סלקטיבי והגדלת נפח החדרים [4-6].

נזקים במעגלים עצביים בקנה מידה גדול עשויים לעמוד בבסיס התסמינים הקליניים של AD, שכן טיפולים שמטרתם להפחית הצטברות עמילואידים מתגלים כלא יעילים בהפחתת הירידה הקוגניטיבית והזיכרון [7].

ביטויים נוירופיזיולוגיים אלו קודמים להופעת תסמינים קליניים התנהגותיים ופסיכיאטרים, ולכן זיהוי מוקדם שלהם הוא גורם אבחוני מכריע [8]. השינויים הקוגניטיביים הראשונים הבולטים כוללים אובדן זיכרון מתקדם, פגיעה באחזור של ידע סמנטי, תשומת לב חזותית-מרחבית מופחתת וחוסר התמצאות טופוגרפי [9-11], במיוחד בהופעה מוקדמת של AD [12].

לאחר מכן, התקדמות המחלה מפיצה את החריגות ברמה רחבת היקף הכוללת רשתות ארוכות טווח [3], מה שגורם לפגיעה חמורה בתפקודים הביצועיים [13] ואמנזיה אנטרוגרדית [14].

עדיין לא נמצאה תרופה סופית ל-AD, מכיוון שהאטיולוגיה עדיין לא ידועה והפתוגנזה אינה ברורה (לסקירה ראה [15]). מסיבה זו, הפרוטוקולים הטיפוליים העיקריים יכולים רק לנסות להחליש את התקדמות המחלה על ידי הפחתת הסימפטומים או עיכוב הופעתם כדי לשמור על רמה מספקת של תפקוד פיזי, פסיכולוגי וחברתי [16].

דמנציה פרונטמפורלית (FTD) היא הפרעה נוירודגנרטיבית שחולקת מאפיינים משותפים שונים עם AD, אך, בשונה מ-AD, אינה כרוכה בהידרדרות בהיפוקמפוס, ובכך משמרת זיכרונות אפיזודיים ואוטוביוגרפיים [17,18].

ביטויים קליניים של FTD הינם הטרוגניים, אך ניתן לזהות שתי גרסאות עיקריות: הווריאציה ההתנהגותית (bvFTD) והאפזיה הפרוגרסיבית העיקרית (PPA) שמחולקת בתורה לווריאציה סמנטית (svPPA), וריאנט לא שוטף (nfvPPA) וגרסה אלוגופדית (lvPPA).

הווריאציה ההתנהגותית (bvFTD) מאופיינת בהידרדרות של קליפת המוח הקדמית והפרה-פרונטלית אשר קובעת חריגות התנהגותיות והפרעות בתפקודים ניהוליים וזיכרון עבודה [19] כמו גם הפרעות קשב, התנהגויות מתמשכות ונוקשות נפשית [20,21].

בשלבים האחרונים של התקדמות המחלה, מעורבות ה-DLPFC מובילה לליקויים משמעותיים ביכולות התכנון והארגון [22]. הווריאציה הסמנטית (svPPA) מאופיינת בניוון של קליפת המוח הקדמית השמאלית, האמצעית והתחתון [23,24] הקשורה לאובדן משמעות המילים [19].

תסמיני הליבה של svPPA כוללים אובדן זיכרון סמנטי בתחומים מילוליים ולא מילוליים כאחד, קשיים בזיהוי שמות ופנים של אנשים ידועים, אנומיה וקשיי קריאה ואיות.

פגיעה בביצוע משימות לא מילוליות מעידה על כך ש-svPPA היא מחלה המשפיעה על שלמות הידע הסמנטי במקום מצב הקשור לשפה בלבד [25].

הווריאציה הלא שוטפת/אגרמטית (nfvPPA) מאופיינת בניוון קליפת המוח בג'ירוס הקדמי התחתון השמאלי, הפרה-מוטורי ובאינסולה הקדמית [26]. ניוון זה גורם לדיבור אגרמטי, ליקויים בהבנה של משפטים מורכבים מבחינה תחבירית ואפרקסיה של דיבור בעוד שהמשמעות הסמנטית של מילים בודדות נשמרת בדרך כלל [18,27].

הסוג השלישי של PPA נקרא PPA לוגופנית (lvPPA). צורה זו מאופיינת על ידי ניוון של קליפת המוח האחורית השמאלית ושל האונה הקודקודית התחתונה, וכתוצאה מכך אנומיה, חוסר שטף, פגיעה בחזרה על משפטים, דקדוק מפושט אך נשמר והפרעות ברמה הפונולוגית והתחבירית של העיבוד המילוני [18].

מחלת פרקינסון (PD) מאופיינת באופן קלאסי בסדרה של ליקויים מוטוריים הכוללים רעד, אקינזיה, קשיחות וחוסר יציבות יציבה. כמו כן, הוכח בהרחבה שירידה קוגניטיבית היא סימפטום עיקרי, ולעתים קרובות אפילו יותר מתיש, של PD [28].

במקרים רבים, ליקוי בתחום הקוגניטיבי יכול להיות מסווג בדרך כלל כהפרעה קוגניטיבית קלה (MCI) [29].

בדיקה נוירופסיכולוגית של התפקודים הקוגניטיביים בחולי PD מגלה בדרך כלל ליקויים קלים עד בינוניים בתחום החזותי-מרחבי, קשב, זיכרון עבודה (WM), עיבוד רגשי [30] וירידה כללית בתפקודים ניהוליים [31].

1.2. סקירה כללית של טכניקות נוירוסטימולציה

הישגים טכנולוגיים הפכו לאחרונה כלים חדשניים בעלי פוטנציאל שימושי לחוקרים ולרופאים. לצורך הסקירה הנוכחית, נתמקד כעת בטכניקות נוירוסטימולציה.

נוירופלסטיות היא אחת המטרות העיקריות של פרוטוקולים קוגניטיביים, פיזיים, תרופתיים ונוירוגירוי שונים [32]. ניתן לעורר נוירופלסטיות באמצעות גירוי ישיר של אזורי מוח מטרה באמצעות טכניקות שונות של גירוי מוחי לא פולשני (NIBS).

טכניקות אלו יכולות לעורר את המוח על ידי מתן גירוי מגנטי (TMS) או זרם ישר (tDCS) וזרם חילופין (tACS) מחוץ לגולגולת. בגלל הכוח שלהן לווסת באופן ישיר את הפעילות המוחית, נעשה שימוש נרחב בטכניקות NIBS בטיפולים במחלות נוירולוגיות הכוללות הפרעה או סטייה של הפעילות המוחית [33-35].

כפי שכבר צפינו, ניתן לאמץ טכניקות אלו בשילוב עם אימון קוגניטיבי אחר או עם פרוטוקול נוירופידבק חשמלי כדי לווסת פעילויות של אזורי מוח ספציפיים [36]. גירוי מגנטי טרנסגולגולתי (TMS) הוא טכניקה המבוססת על הפרעה של פעילות נוירו-פיזיולוגית הגורמת לזרם דרך דופק מגנטי לא פולשני מעל הגולגולת [37].

ניתן ליישם TMS על ידי אימוץ גישות שונות, כגון מתן פולסים בודדים, פולסים מזווגים או פולסים מרובים. דרך נוספת לגירוי פלסטיות המוח היא באמצעות "גירוי חשמלי טרנסגולגולתי" המתייחס לגירוי זרם ישר טרנסגולגולתי (tDCS) וגירוי זרם חילוף טרנסגולגולתי (tACS) ).

שתי הטכניקות הללו מבוססות על אותו עיקרון: זרימת זרם מאלקטרודה אחת לאחרת המעוררת אפנון אלקטרופיזיולוגי באזור המוח הממוקד [38].

ההבדל בין tDCS ל-tACS הוא שהראשון מספק זרם יציב לאורך זמן והאפנון המעורר או המעכב שלו של סף הגירוי של פוטנציאל הממברנה תלוי באיזו אלקטרודה (אורקתודית אנושית, בהתאמה) ממוקמת מעל אזור המטרה [39], בעוד האחרון מספק זרם משתנה קצבי מעל ומתחת לאפס לאורך זמן עם משרעת ותדר ספציפיים המעוררים פעילות תנודה. עם זאת, עד כה, מעט ידוע על המתאמים האלקטרו-פיזיולוגיים המדויקים והמנגנון הספציפי העומד בבסיס השפעות tACS.

שתי השערות מקובלות כיום מצביעות על כך ש-tACS גורר ישירות את תנודות המוח הבסיסיות ו/או ש-tACS מוביל לשינויים סינפטיים באמצעות מנגנוני פלסטיות תלויי ספייק-תזמון [40].

2. שיטות

נערכה סקירת ספרות מבוססת EBSCO, Google Scholar ו-PubMed על מחקרי נוירומודולציה המכוונים למחלות נוירודגנרטיביות. שילובים של מילות מפתח שהוזנו לבירורים היו: "גירוי מגנטי טרנסגולגולתי" או "גירוי זרם ישר טרנסגולגולתי" או "גירוי מוחי" ו"מחלת אלצהיימר" או "דמנציה קדמית-זמנית" או "מחלת פרקינסון".

הסקירה הורחבה עוד יותר על ידי התחשבות בכל המאמרים הרלוונטיים שדווחו בהפניות של כל מאמר. הניתוח התמקד בעיקר בשיטות הנוגעות לגירוי מוחי, מאפיינים של מטופלים, נוכחות/היעדר תסמינים קוגניטיביים, עיצוב מחקר ופרוטוקולים ניסויים, כימות של פרמטרי גירוי של עניין ונתוני הדמיית מוח, אם זמינים.

לא כללנו מחקרים על נבדקים בריאים בלבד ו/או שנעשו בבעלי חיים שאינם בני אדם. מכיוון שתחום זה של מחקר קליני יישומי הוא חדשני ולכן לא ניתן לצפות למצוא מספר ניסויים קליניים מבוקרים אקראיים גדולים שיוערכו במונחים של יעילותם, כללנו גם הסקירה שלנו מחקרים בקנה מידה קטן שנערכו היטב המייצגים את רוב המחקרים שנערכו עד כה.

3. עדכניות

3.1. מחלת אלצהיימר

בהתחשב בשכיחותה ובשכיחותה, AD היא אחת ההפרעות הנוירודגנרטיביות הנחקרות ביותר. ספרות עצומה העוסקת באפשרויות טיפוליות אפשריות להפחתת הליקוי הקוגניטיבי של המטופלים זמינה אפוא.3.1.1.

גירוי מגנטי טרנסגולגולתי-TMSS-TMS חד פעמי (spTMS) משמש בדרך כלל כדי לחקור את המעגל או להבין את הפלסטיות והתגובה הפיזיולוגית.

למטרות קליניות, הוא שימש בעיקר לגילוי מוקדם של AD [41], אבחון מוקדם של דמנציות ו-MCI [42,43] ולניבוי התקדמות הירידה הקוגניטיבית [44,45].

עם זאת, מכיוון שהוא מוגבל ביכולתו לעורר אפנון ארוך טווח של עוררות קליפת המוח, אינו נפוץ בשימוש למטרות טיפוליות. TMS חוזר (rTMS) הוא פרוטוקול שבו מועברות רכבות של פולסים מגנטיים מרובים בתדרים ובעיכובי זמן ספציפיים להפקת הפרעה ארוכת טווח בפעילות המוחית [46].

גירוי מתפרץ תטא הוא סוג ספציפי של TMS שניתן ליישם באמצעות פרוטוקולים שונים (למשל, מתמשכים או לסירוגין), ויש להניח שהוא מייצג למידה עצבית בצורה עברית של פלסטיות סינפטית ארוכת טווח.

ההשפעה המווסתת של סוג זה של גירוי מוחי תלוי בצורת הסליל, אשר משפיעה על עומק המיקום המגורה [47] יחד עם העוצמה, משך הזמן והתדירות שבה מועברים הפולסים [48,49].

פרוטוקול ה-rTMS הנפוץ ביותר כיום עבור אפנון ממושך של התרגשות מוחית הוא rTMS בתדר גבוה (HF-rTMS; לסקירה, ראה [50]), המורכב ממסירה של רכבת אחת או יותר של תדר גירוי גדול מ-1 הרץ. פרוטוקול HF-rTMS הראה יעילות ומשך זמן רב יותר בהשוואה לתדר הנמוך (LF;<1 Hz) rTMS [51]. 

עם זאת, ההבדל ביעילות שנצפה בין שני סוגי פרוטוקולי rTMS אלה עשוי להיות תלוי בהמיספרה המגורה, שכן ניתן להשתמש ב-HF-rTMS מעורר ופעילות LF-rTMS מעכבת באופן דיפרנציאלי בשתי ההמיספרות כדי לפצות על אינטראקציות בין-המיספריות לא מאוזנות. מאז רוב התפקודים הקוגניטיביים לקויים ב-AD קשורים להיזכרות בזיכרון, פתרון בעיות, חשיבה ושליטה רגשית, אזורים פרה-פרונטליים הם המטרות העיקריות של NIBS.

Turriziani et al. [52] גירוי את קליפת המוח הקדם-מצחית הימנית (DLPFC) עם LF-rTMS למשך 10 דקות לפני משימת זיכרון לא מילולית. הם צפו בביצועי זיכרון משופרים בעקבות הגירוי האמיתי ב-DLPFC הנכון בהשוואה לגירוי המדומה הנכון. לעומת זאת, לא נצפה שיפור בגירוי ה-DLPFC השמאלי.

בניסוי מוצלב שני, הם עוררו את ה-DLPFC הנכון חמישה ימים בשבוע במשך שבועיים ומצאו שהשיפורים נמשכו לפחות ארבעה שבועות לאחר סיום הטיפול. סקירה שיטתית עדכנית [53] הראתה את ההשפעות של מתן ממושך של HF-rTMS עבור טיפול בהפרעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות שונות, כולל AD.

שני מחקרים חקרו את ההשפעה הקלינית של HF-rTMS ב-20 הרץ מעל ה-DLPFC, תוך גירוי רק את ההמיספרה השמאלית במשך 20 מפגשים [54] או DLPFC שמאל וימין עבור 13 מפגשים [55].

במקרה הראשון, שיפור לאחר אימון ברמה ההתנהגותית נצפה בסולם הפתולוגיות ההתנהגותיות בסולם דירוג מחלת אלצהיימר (BEHAVE-AD) וכן שיפור בתפקודים קוגניטיביים שהוערכו עם סולם-קוגניטיבי של אלצהיימר (ADAS-Cog) [54]. במקרה השני, הם לא הבחינו בשיפורים משמעותיים בתום ארבעת השבועות של האימון, אך הם ראו שיפורים בציוני מונטריאול קוגניטיביים (MoCA) במהלך השבוע השני והשלושה [55].

רוב המחקרים נערכו באמצעות סליל בצורת שמונה, שיכול לעורר רק את החלק השטחי של קליפת המוח, בעוד שסלילים אחרים יכולים לעורר אזורי מוח הממוקמים עמוק יותר בפקטור של שלושה [56].

סוג זה של גירוי עמוק נקרא Deep TMS(dTMS). Avirame et al. [57] השתמש ב-dTMS ב-10 הרץ כדי לעורר אזורי רכז דו-צדדיים קדם-מצחיים עמוקים ב-20 מפגשים בחולים עם AD בינוני עד חמור.

ההערכה הקוגניטיבית בוצעה לפני ואחרי הטיפול באמצעות מבחן קוגניטיבי ממוחשב (Minsdtreams; NeuroTrax Corp., Bellaire, TX, ארה"ב) ו-Addenbrooke CognitiveExamination (ACE).

השוואות לפני ואחרי הראו שיפורים קרובים לסף בשתי ההערכות, אך רק מטופלים שקיבלו ציונים נמוכים יותר ב-ACE (<50) showed significant improvements at the end of the training. 

יתרה מכך, שינויים בציוני ACE היו בקורלציה שלילית עם ציוני הבסיס, מה שמצביע על כך שהתערבות דו-צדדית של dTMS עשויה להיות בעלת ערך במיוחד בחולים המראים ליקויים חמורים.

For more information:1950477648nn@gmail.com