ציון נטייה תואם מחקר תצפית של Remdesivir בחולים עם COVID-19 ומחלת כליות חמורה Ⅱ

דִיוּן

במחקר עוקבה רטרוספקטיבי זה, בחנו את הסיכון לתופעות לוואי קליניות ומעבדתיות בחולים מאושפזים עםCOVID-19 עם eGFR,30 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר וקיבלו remdesivir בהשוואה לביקורות היסטוריות שאושפזו לפני ה-EUA עבור remdesivir. זהו הדוח הראשון שהשתמש בהשוואות היסטוריות מותאמות עם eGFR ,30 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר. האלגוריתם התואם ל-PS שלנו תוכנן לחזות הן את הסיכויים לקבל remdesivir והן את הסיכויים לתוצאות שליליות בבית החולים (22). המחקר שלנו כלל גם סקירת תרשים מפורטת כדי להבטיח התאמה מדויקת של אינדיקטורים מתאימים לחומרת המחלה, מחוזקת על ידי סקירה מקיפה של כל הרופאים והערות סיעודיות על ידי שני רופאים עבור שני רופאים ובקרות תואמות כדי להבטיח לכידה ושיפוט קפדניים של תופעות לוואי מוגדרות מראש. .

לחץ כאן כדי לקבל את HERBA CISTANCHE לכליות

לא מצאנו הבדל משמעותי באירועי הלוואי הקליניים העיקריים של עניין. ההמוגלובין הנמוך ביותר וערכי ה-AST ו-ALAT הגבוהים ביותר היו דומים בין חולים שטופלו ברמדסיביר לבין גורמים השוואתיים היסטוריים, בעוד שהיפרגליקמיה הייתה שכיחה יותר בחולים שטופלו ברמדסיביר. שיעור ההיפרגליקמיה היה גבוה ביותר בקבוצה שטופלה ברמדסיביר; עם זאת, 81% מהחולים הללו קיבלו במקביל דקסמתזון בהשוואה ל-10% מחולי הביקורת ההיסטוריים. הסיבה לכך היא שכל חולי הביקורת אושפזו במרץ או באפריל 2020, לפני השימוש השגרתי בדקסמתזון עבורCOVID-19 במרכז שלנו. שינוי זה בסטנדרט הטיפול התרחש ביוני 2020 עם פרסום הנתונים מניסוי ה-COVID{1}} Therapy (RECOVERY), שלאחריו מאושפזים חולים עם מחלות קשותCOVID-19קיבלו באופן שגרתי דקסמתזון (23). המחקר שלנו לא הוגן להראות את יעילות הטיפול, ויש לשקול את הממצא של תמותה משופרת באופן בלתי מובהק בחולים שטופלו בלידה חוזרת לאור סטנדרט הטיפול המשתנה עבורCOVID-19במהלך תקופת המחקר והשיפור הידוע בתמותה בבית החולים לאורך זמן בקרב חולים מאושפזים עם COVID-19 (24)

איור 2.|אחוז החולים שחווים אירועים קליניים בעלי עניין. התוצאות הקליניות נקבעו על ידי שני רופאים שבדקו כל רופא והערת סיעוד קלינית עבור קורס remdesivir 5-יום 148 שעות לאחר הטיפול ב-remdesivir (פסים שחורים) ו-7 הימים הראשונים של האשפוז עבור משווים היסטוריים (פסים אפורים). האירוע הקליני היחיד שעלה משמעותית בחולים שטופלו ברמדסיביר היה שכיחות היפרגליקמיה (מוגדרת על ידי גלוקוז .200), שהתרחשה ב-81% מהחולים שטופלו ברמדסיביר בהשוואה ל-55% מהביקורת. סך של 25 מתוך 31 (81%) חולים שטופלו ברמדסיביר קיבלו גם דקסמתזון במקביל, בהשוואה לשלושה מתוך 31 (10%) מטופלים בביקורת. בין ששת החולים שטופלו ברמדסיביר שלא קיבלודקסמתזון, לשלושה (50%) היו גם היפרגליקמיה של .200 מ"ג/ד"ל. לא היו הבדלים מובהקים באף אחת מתופעות הלוואי האחרות. ALT, אלנין aminotransferase; AST, אספרטאט aminotransferase; HGB, המוגלובין; ULN, גבול נורמלי עליון.

איור 3.|חלקות קופסה המציגות תוצאות מעבדה בחולים ובבקרות שטופלו ברמדסיביר. עלילות קופסאות עבור ה-ALT, AST והגלוקוז הגבוהים ביותר וההמוגלובין הנמוך ביותר עבור חולים שטופלו בלידה חוזרת מציגות טווח בין-רבעוני (קופסה), חציון (קו) ושפם עם אחוזונים 5 ו-95. חריגים מוצגים עם עיגולים מלאים. רק שיא הגלוקוז היה הבדל משמעותי בין חולים תואמים שטופלו ב- Remdesivir לבין ביקורת היסטורית.

למרות שמחקר קודם הראה כי remdesivir עשוי להיות קשור לברדיקרדיה (25), לא מצאנו הבדל בין שיעורי הברדיקרדיה בחולים שטופלו ברמדסיביר לבין קבוצת ביקורת תואמת. זה מרגיע בהתחשב בכך שחולים עם eGFR ,30 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר צפויים להיות בעלי חשיפה גבוהה יותר למטבוליט הפעיל של remdesivir וסביר יותר שיהיו להםמחלת לב וכלי דםבבסיס. בסך הכל, השיעור הגבוה של אירועים קליניים בקבוצת הביקורת משקף את חומרת ה-COVID-19 בקרב חולים מאושפזים, כמו גם את עומס התחלואה הנלוות והשבריריות הגבוהה של חולים עם eGFR ,30 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר; זה מדגיש את החשיבות של השוואת השוואות מול בקרות מותאמות כראוי

איור 4. |קריאטיניןמגמות בקרב חולים שלא היו ב-KRT בתחילת המחקר.סרום קריאטיניןהערכים עבור כל מטופל לאורך תקופת המחקר מוצגים בסולם log2. לחולים המוצגים באדום הייתה עלייה של 50% בקריאטינין בסרום או התחלת KRT. התחלת KRT בחולה אחד שטופל ברמדסיביר מסומנת על ידי סמל מכונת דיאליזה.

סדרות קודמות של מטופלים מרכזיים בודדים ורב-מרכזיים של שימוש ברמדסיביר מחוץ לתווית בחולים עםESKDהציעו שזה בטוח ונסבל היטב. הממצא שלנו כי עליות טרנסמינאזות משמעותיות מבחינה קלינית היו נדירות ולא גדלו עם טיפול ברמדסיביר מאשר את כל הדיווחים הקודמים על רמדיביר בחולים עם eGFR ,30 מ"ל/דקה לכל 1.73 מ"ר (26-29). Pettit et al. (27) לא מצאו עלייה משמעותית בתופעות לוואי או עליות ב-ALAT, AST או קריאטינין בסרום כאשר ניתנת מתן חוזר לחולים עם eGFR ,30 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר בהשוואה לחולים עם eGFR .30 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר, והם מצאו שאף אחת מהעליות בטרנסמינאז או קריאטינין לא יוחסה לשימוש ברמדסיביר. Estivern et al. (30) מצא כי בקרב 18 חולים עם eGFR ,30 מ"ל/דקה לכל 1.73 מ"ר שקיבלו remdesivir, היו שני מקרים של טרנסמיניטיס (ALT או AST יותר מפי חמישה מהגבול העליון של הנורמה), שניהם יוחסו להלם. כָּבֵד. Aiswarya et al. (29) חקרו 48 מטופלים עם ESKD בדיאליזה שטופלו ברמדסיביר בבית חולים בודד בהודו וציין כי רמדזיביר נסבל היטב, אך חולה אחד סבל מתסמונת כלילית חריפה לאחר המנה הראשונה של רמדסיביר. בקשר לכך, המחקר שלנו מספק

שני ניתוחים של מסד הנתונים של ארגון הבריאות העולמי זיהו שדיווחים על AKI מדווחים יותר לאחר שימוש ב-remdesivir בהשוואה לתרופות אחרות המשמשותלטפל בקורונה-19(הידרוקסיכולורוקין, דקסמתזון וטוציליזומאב) (31,32); עם זאת, הטיית דיווח קיימת במסדי נתונים של מעקב תרופתי. Wongboonsin et al. (33) דיווח על מקרה של החמרה בתפקוד הכליות בחולה שטופל בלידה חוזרת עם אבולופתיה אוסמוטית שהוכחה בביופסיה, שיכול להתרחש כאשר צינוריות הכליה מוצפות בעומס פחמימות בלתי ניתן לעיכול, מה שמצביע על כך שקיים סיכון לרעילות נפרו מהצטברות של חומר העזר SBECD; זהו המקרה היחיד שדווח עד כה בספרות, ולמטופל זה הייתה גם גלומרולופתיה סגמנטלית מוקדית מתמוטטת חמורה, שהופעלה על ידי COVID-19, מה שמצביע על כך שטובולופתיה אוסמוטית היא נדירה (33). Estivern et al. (30) דיווחו גם על חולה אחד עם החמרה בתפקוד הכליות שיוחס אולי ל-remdesivir. עם זאת, חשוב לציין שלסדרה זו ולכל הסדרות הקודמות לא היו משווים היסטוריים עם COVID-19 שלא קיבלו remdesivir, וחשוב לציין ש-COVID-19 קשור לשיעורים גבוהים של AKI בחולים מאושפזים (4,34). בהקשר זה, ההשוואה שלנו בין מגמות קריאטינין בין חולים שטופלו ברמדסיביר לבין בקרות היסטוריות במחקר זה מרגיעה; הרוב המכריע של החולים שטופלו ברמדסיביר היה יציב לשיפור קריאטינין בסרום (איור 4). ביאנקלנה וחב'. (35) העריכו קבוצה של 80 מטופלים קשישים שקיבלו לידה חוזרת ומצאו שרבים חוו עלייה ב-eGFR במהלך הטיפול; הם שיערו כי remdesivir עשוי לנטרל מיידית פגיעה מתווכת בתסמונת נשימתית חריפה נגיף קורונה 2 ולהחליש דלקת מערכתית. Buxeda et al. (36) דיווח כי מתן חוזר בטוח בסדרה של 51 מושתלי כליה וכי שימוש מוקדם (בתוך 48 שעות מאשפוז) היה קשור למגמה של קיצור משך השהייה בבית החולים. ביטחון, שכן לא היו מקרים של דום לב ולא סיכון מוגבר להפרעות קצב לב בחולים שטופלו ברמדסיביר בהשוואה לביקורות היסטוריות.

למחקר שלנו היו מספר מגבלות. זוהי מערכת בריאות אחת, ולכן, זה מגביל את יכולת ההכללה; למרות זאת, הקבוצה התואמת שלנו הייתה מגוונת מבחינה גזעית ואתנית. גודל המדגם שלנו היה קטן, והצלחנו למצוא התאמות מתאימות רק ל-31 מתוך 34 החולים שטופלו ברמדסיביר; למרות זאת, עדיין היו הבדלים בין הקבוצות המותאמות. בחרנו בקרות היסטוריות מהגל הראשון (לפני ה-EUA של remdesivir) מכיוון שבחירה בבקרות שלא קיבלו remdesivir לאחר ה-EUA הייתה מציגה הטיית אינדיקציות משמעותית; עם זאת, סטנדרט הטיפול המשתנה במהירות במהלך המגיפה, לרבות שימוש בקורטיקוסטרואידים ושינויים בטיפול התומך, מאתגר לזהות בקרות מתאימות. יהיה צורך במחקר הרבה יותר גדול כדי לקבל אומדן חזק של בטיחות. עם זאת, מחקר זה הוא בין הסדרות הגדולות ביותר של שימוש מחוץ לתווית באוכלוסייה זו. המחקר שלנו מוגבל גם על ידי הבירור הרטרוספקטיבי של התוצאות הקליניות והעובדה שהחוקרים לא היו עיוורים להקצאת הטיפול. העובדה שתוצאות הבטיחות הוגדרו מראש ושכל רופא ואחיות נבדקו על ידי שני חוקרים ממזערת את ההטיה הזו.

מחלת כליות חריפה ו-CKD הם בין גורמי הסיכון החשובים ביותר לתוצאות שליליות בחולים עם COVID-19. ההדרה של חולים עם מחלת כליות מניסויים קליניים של טיפולים מצילי חיים היא בעיה חשובה שמגפת COVID-19 הדגישה (37,38). למרות שחסרים נתונים חד משמעיים על הבטיחות של remdesi vir בקרב אנשים עם eGFR ,30 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר, הדו"ח שלנו מוסיף לגוף הולך וגדל של נתונים המצביעים על כך שקורס קצר של remdesivir עשוי להיות בטוח בחולים עם AKI, CKD מתקדם , ו-ESKD. נתוני בטיחות ויעילות סופיים יבואו מהמחקר להערכת היעילות והבטיחות של Remdesivir בקרב משתתפים עם תפקוד כליות מופחת מאוד המאושפזים בשל מחלת הקורונה 2019, ניסוי אקראי ומבוקר המגייס חולים עם COVID-19 חמור eGFR ,30 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר (39).

גילויים

ME Sise מדווחת על הסכמי ייעוץ עם Bioporto; מימון מחקר מ-Abbvie, EMD-Serono, Gilead Sciences ו-Merk; הוקרה מהאגודה הבינלאומית להמודיאליזה להרצאה באוניברסיטת המודיאליזה; ויועץ מדעי או חברות ב-Gilead Sciences כחבר מועצת ייעוץ מדעית ו-Travere Therapeutics כחבר מועצת ייעוץ מדעית. לכל היוצרים הנותרים אין מה לחשוף. מימון עבודה זו מומנה על ידי מענק יזום של חוקר Gilead Sciences (Gilead) לבית החולים הכללי של מסצ'וסטס (ל-ME Sise). תודות כל ההיבטים של המחקר (פרוטוקול, לכידת נתונים, ניתוח והכנת כתב יד) בוצעו על ידי ME Sise והחוקרים שלה בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס. תרומות מחבר ME Sise המשגה את המחקר; JD Long, R. Seethapathy, ME Sise, IA Strohbehn ו-S. Zhao היו אחראים לאיסוף נתונים; R. Seethapathy ו-ME Sise היו אחראים על החקירה; ME Sise ו-S. Zhao היו אחראים על הניתוח הפורמלי אחותי; ME Sise היה אחראי למתודולוגיה; ME Sise היה אחראי על ניהול הפרויקט; ME Sise ו-IA

Stroh behn היו אחראים למשאבים; IA Strohbehn הייתה אחראית לתוכנה; ME Sise הייתה אחראית לאימות; ME Sise הייתה אחראית להדמיה; ME Sise הייתה אחראית על מימון הרכישה; ME Sise סיפק השגחה; ר' Seethapa thy ו-ME Sise כתבו את הטיוטה המקורית; ו-JD Long, R. See Thapathy, ME Sise, IA Strohbehn, and S. Zhao סקרו וערכו את כתב היד.

הפניות

1. משאב קורונה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס לרפואהמרכז: לוח המחוונים של COVID-19 של המרכז למערכות

2. Puelles VG, L€ utgehetmann M, Lindenmeyer MT, Sperhake JP,וונג MN, Allweiss L, Chilla S, Heinemann A, Wanner N, LiuS, Braun F, Lu S, Pfefferle S, Schr€ oder AS, Edler C, Gross O,Glatzel M, Wichmann D, Wiech T, Kluge S, Pueschel K,Aepfelbacher M, Huber TB: Multiorgan and renal tropism ofSARS-CoV-2.N Engl J Med383: 590–592, 2020 https://doi.org/10.1056/NEJMc2011400

3. Su H, Yang M, Wan C, Yi LX, Tang F, Zhu HY, Yi F, Yang HC,Fogo AB, Nie X, Zhang C: ניתוח היסטופתולוגי כליות של26 נתיחה שלאחר המוותfiתוצאות של חולים עם COVID-19 בסין.כליות אינט98: 219–227, 2020 https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.003 

4. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, Sharma P, Shah HH, Barnett RL,Hazzan AD, Fishbane S, Jhaveri KDNorthwell COVID-19קונסורציום המחקרNorthwell Nephrology COVID-19קונסורציום מחקר: פגיעה חריפה בכליות בבית חולים של חוליםעם נגיף הקורונה-19.כליות אינט98: 209–218, 2020 https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.006

5. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinnT, Davidson KW, Barnaby DP, Becker LB, Chelico JD, CohenSL, Cookingham J, Coppa K, Diefenbach MA, Dominello AJ,Duer-Hefele J, Falzon L, Gitlin J, Hajizadeh N, Harvin TG,Hirschwerk DA, Kim EJ, Kozel ZM, Marrast LM, Mogavero JN,Osorio GA, Qiu M, Zanos TP; נגיף Northwell-19קונסורציום מחקר: הצגת מאפיינים, מחלות נלוות,ותוצאות בקרב 5700 חולים מאושפזים עם COVID-19 באזור ניו יורק.JAMA323: 2052–2059, 2020 https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775

6. מוחמד MMB, Lukitsch I, Torres-Ortiz AE, Walker JB, VipinVarghese V, Hernandez-Arroyo CF, Alqudsi M, LeDoux JR,Velez JCQ: פגיעה חריפה בכליות הקשורה לקורונהמחלה 2019 בניו אורלינס העירונית.כליות 3601: 614–622, 2020 7. Xie Y, Bowe B, Maddukuri G, Al-Aly Z: הערכה השוואתיתשל ביטויים קליניים וסיכון למוות בחוליםמאושפז בבית חולים עם קוביד-19 ועונתיfluenza:מחקר עוקבה.BMJ371: m4677, 2020 https://doi.org/10.1136/bmj.m4677

8. Stevens JS, King KL, Robbins-Juarez SY, Khairallah P, Toma K,Alvarado Verduzco H, Daniel E, Douglas D, Moses AA, PelegY, Starakiewicz P, Li MT, Kim DW, Yu K, Qian L, Shah VH,O'דונל MR, קאמינגס MJ, צוקר J, Natarajan K, PerotteA, Tsapepas D, Krzysztof K, Dube G, Siddall E, Shirazian S,Nickolas TL, Rao MK, Barasch JM, Valeri AM, Radhakrishnan J,Gharavi AG, Husain SA, Mohan S: שיעור גבוה של התאוששות כלייתיתבשורדי COVID-19 הקשורים לאי ספיקת כליות חריפה הדורשתטיפול חלופי כליות.PLoS ONE15: e0244131, 2020 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0244131

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

קבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לזיהום בכליות