שיטה מבוססת אוכלוסייה לקביעת הפעילות המשולבת בזמן בטיפול בקרינה מולקולרית

דני הרדיאנסיה¹, עדה ריאנה¹, פיטר קלטינג^2,3,נורן RR זייד^2,מתיאס אייבר^4,Supriyanto A. Pawiro¹, אמברוס ג'יי באר³, וגרהרד גלטינג^2,3*

תַקצִיר

רקע כללי:חישוב של פעילויות משולבות בזמן (TIA) עבור גידולים ואיברים נדרש לדוסימטריה בטיפול בקרינה מולקולרית. הדיוק של ה-TIAs המחושבים תלוי מאוד בפונקציית ה-ft שנבחרה. לכן יש חשיבות גבוהה לבחירת פונקציה נאותה. עם זאת, בחירת מודל (כלומר פונקציה) פועלת בצורה מדויקת יותר כאשר זמינים יותר נתונים ביו-קינטיים מאשר בדרך כלל מתקבלים בחולה בודד. בניתוח רטרוספקטיבי זה, פיתחנו, אם כן, שיטה לבחירת מודל מבוססת אוכלוסיה שניתן להשתמש בה לקביעת פעילויות משולבות בזמן (TIA). השיטה מודגמת בדוגמה של [177Lu]Lu-PSMA-I&Tכליותביו-קינטיקה. זה מבוסס על התאמת אוכלוסיה והוא יתרון במיוחד למקרים עם מספר נמוך של נתונים ביו-קינטיים זמינים לכל מטופל.

שיטות:נעשה שימוש בביו-קינטיקה כלייתית של [177Lu]Lu-PSMA-I&T משלושה עשר חולים עם סרטן ערמונית עמיד לסירוס גרורתי שנרכש על ידי הדמיה מישורית. 20 פונקציות אקספוננציאליות נגזרו מפרמטרים שונים של פונקציות מונו ודו-אקספוננציאליות. הפרמטרים של הפונקציות הותאמו (עם שילובים שונים של פרמטרים משותפים ואינדיווידואלים) לנתונים הביוקינטיים של כל החולים. טיב ההתאמה הונח כמקובל בהתבסס על בדיקה ויזואלית של העקומות המותאמות ומקדמי קורות החיים של וריאציה<50%. the="" akaike="" weight="" (based="" on="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion)="" was="" used="" to="" select="" the="" theft="" function="" most="" supported="" by="" the="" data="" from="" the="" set="" of="" functions="" with="" acceptable="" goodness="" of="">

תוצאות:הפונקציה A1 e−(- 1 פלוס -Phys)t בתוספת A1(1 − )e−(Phys)t עם פרמטר משותף נבחרה כפונקציה הנתמכת ביותר על ידי הנתונים עם משקל Akaike של 97 אחוז. הפרמטרים A1 ו--1 הותאמו בנפרד עבור כל מטופל, בעוד שהפרמטר הותאם כפרמטר משותף באוכלוסייה שהניב ערך של 0.9632±0.0037. מסקנות: בחירת המודל המבוססת על אוכלוסיה שהוצגה מאפשרת מספר גבוה יותר של פרמטרים של פונקציות רגל שנחקרו, מה שמוביל להתאמה טובה יותר. זה גם מפחית את חוסר הוודאות של משקולות ה-Akaike שהושגו ואת פונקציית הרגל הטובה ביותר שנבחרה בהתבסס עליהם. השימוש בפרמטר המשותף הנקבע באוכלוסייה עבור חולים עתידיים מאפשר התאמה של פונקציות מתאימות יותר גם עבור חולים שרק מספר נמוך של נתונים פרטניים זמין עבורם.

מילות מפתח:TIAs, מינון נספג, בחירת דגם

איש קשר: ali.ma@wecistanche.com

רקע כללי

רצוי תכנון טיפול אינדיבידואלי לטיפול ברדיונוקלידים כדי למקסם את המינון הנספג בגידול תוך חסכון באיברים בסיכון [1-3]. המינונים הנספגים נקבעים ברובם על פי הפעילויות המשולבות בזמן (TIA) [4, 5]. ה-TIAs שווים למספר הפירוק של הרדיונוקליד המשמש באיבר הנחשב. כדי לחשב את ה-TIAs, פונקציה מתמטית מותאמת תחילה לנתונים הביוקינטיים הנמדדים המתקבלים מהדמיה דו-ממדית או תלת-ממדית במספר נקודות זמן [6-9], ולאחר מכן פונקציה זו משולבת מזמן אפס עד אינסוף. ערכי ה-TIA המחושבים המבוססים על שיטת התאמה זו תלויים בפונקציית ft שנבחרה [10]. לכן, השימוש בפונקציית ה-ft "אופטימלית" [11] חיוני לקביעה מדויקת ומדויקת של ה-TIAs ולאחר מכן המינונים הנספגים. קריטריונים רלוונטיים לתפקוד ft אופטימלי הם אלה.

(1) הפונקציה הנחקרה מתאימה לנתונים, כלומר מידת ההתאמה היא מספקת, וכן

(2) הפונקציה נתמכת ביותר על ידי הנתונים שנצפו. "הרוב" כאן מתייחס למערכת של פונקציות סבירות שהוגדרו על ידי החוקר.

בעוד פריט (1) ניתן לבדוק בקלות על ידי יישום קריטריונים סטנדרטיים כגון בדיקה חזותית של הגרף המותאם, הערכה כמותית באמצעות מקדם הווריאציות של הפרמטרים המותאמים (< 50%)="" and="" the="" constraints="" for="" the="" correlation="" matrix="" elements="" (absolute="" values="" being="" lower="" than="" 0.8)="" [8],="" item="" (2)="" requires="" model="" (or="" function)="" selection="" based="" on="" quantitative="" analysis="" of="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion="" (aicc)="" [11,="">

לבחירת המודל יש שני כניסות: מצד אחד מערך המודלים ומצד שני הנתונים הנצפים הבסיסיים. עם זאת, הראשון תלוי בשני, מכיוון שמעט נתונים מאפשרים רק שימוש במודלים (או פונקציות מתאימות) עם מעט פרמטרים.

ברפואה גרעינית, מדידת הביוקינטיקה מתבצעת לרוב רק בנקודות זמן בודדות. לכן, במקום להשתמש בנתונים של חולה בודד בלבד, כלומר בחירת מודל מבוסס אינדיבידואלי (IBMS), כולל נתונים של חולים נוספים עם אותה מחלה שטופלו באותו תרופה רדיו-פרמצבטית עשוי להיות חשוב כדי לקבוע תפקוד אופטימלי של כף הרגל (פריט ( 2) למעלה). בחירת מודל מבוססת אוכלוסיה כזו (PBMS) מגדילה את היחס בין מספר הנתונים הנצפים המשמשים כקלט למספר הפרמטרים המשוערים ובכך מפחית את אי הוודאות בבחירת המודל. יתר על כן, הוא מאפשר שימוש בערכת מודלים מורחבת, מכיוון שפונקציות עם מספר פרמטרים גבוה יותר מתאפשרות. בנוסף, מידע על הצורה התפקודית של עקומת זמן-פעילות של חולים קודמים עשוי לשמש עבור חולים עתידיים.

בעבודה זו אנו, אם כן, מציגים שיטה כללית לשיפור חישוב ה-TIA באמצעות נתונים ביו-קינטיים של אוכלוסייה במקום של חולה בודד בלבד. השיטה מבצעת את בחירת המודל הנדרש בהתבסס על גישת PBMS ומוצגת בדוגמה שלכליותביו-קינטיקה בטיפול רדיוליגנד [177Lu]Lu-PSMA-I&T. לשם כך, מוגדרת קבוצה של מודלים או פונקציות מתמטיות, מתבצעת ft מבוסס אוכלוסיה והפונקציה הנתמכת ביותר על ידי הנתונים נבחרת בשיטת Akaike weights. השיטה שפותחה יכולה לשמש לקביעת TIAs אינדיבידואליים של חולים עתידיים תוך שימוש בתפקוד הטוב ביותר שהתקבל מאוכלוסיה שנמדדה בעבר.

חומר ושיטות

נתונים ביו-קינטיים של [177Lu]Lu-PSMA-I&T בכליות

13 חולים עם סרטן ערמונית עמיד לסירוס גרורתי נכללו בניתוח רטרוספקטיבי זה [13, 14]. כל המטופלים עברו [177Lu]Lu-PSMA-I&T רדיוליגנד תרפיה (RLT) וסינטיגרפיה פוסט-טיפולית מישורית של כל הגוף. הנתונים הביוקינטיים (נתוני זמן-פעילות) של [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT בכליותחושבו מתוךכליותאזורים מעניינים באמצעות הממוצע הגיאומטרי של ספירה קדמית ואחורית עם תיקוני רקע. מתוך 13 מטופלים, ל-3 מטופלים היו נתוני 5-נקודות זמן, למטופל אחד היו נתוני 4-נקודות זמן ול-9 מטופלים היו נתונים של 3-נקודות זמן. הנתונים הביו-קינטיים התקבלו ב-(1.1±0.7) שעות, (20.7±2.3) שעות, (51.0±10.1) שעות, (92.3±47.2) שעות, (163.8± 2.1) h pi

נחקר קבוצה של פונקציות אקספוננציאליות

סכומים של פונקציות אקספוננציאליות בעלות מורכבות הולכת וגוברת שימשו במערך המודלים הנחקרים, שכן פונקציות מתמטיות כאלה משמשות בדרך כלל לתיאור תהליכים ביולוגיים [6-9]:

כאשר fia הוא פונקציה ft עם פרמטרים I, ה-Ai גדול מ-{0}} או שווה ל-0 הם הפרפקטורים, Phys הוא קבוע הפירוק הפיזיקלי של הרדיונוקליד המחושב מזמן מחצית החיים T1/2 של 177Lu {{5} }Phys=ln (2)/T1/2- ו--1 ו--2 מתארים את שיעורי הפינוי הביולוגי של התרופה הרדיו-פרמצבטית. בנוסף, נעשה שימוש גם בפונקציות הבאות שהוגדרו באנלוגיה למקרה של ערכים עצמיים מנוונים עבור מתנד משוכך (שים לב לגורם הנוסף t):

שלוש הפונקציות (10)–(12) נגזרות מ-Eq. (9) על ידי הפחתת מספר הפרמטרים של ft. בנוסף לפונקציות ב-Eqs. (1)–(12), בחנו את הפונקציות שלהלן תוך שימוש בכל הנתונים הביוקינטיים של אוכלוסיית המטופלים וגישת פרמטרים משותפת. ההנחה היא שהפרמטרים המשותפים יהיו זהים עבור כל החולים ומוערכים עבור כל הנתונים באוכלוסיית החולים יחד. שאר הפרמטרים נאמדו בנפרד מהנתונים. כל הפונקציות הבאות נגזרות מהפונקציה f3a (משוואה (6)) עם פרמטרים משותפים שונים (משוואות (13)–(15)) ופרמטרים שונים (משוואות (16)–(18)):

כאשר הפרמטרים הם התרומות השבריות של המעריכיות התואמות עם ערכים מוגבלים בין 0 ל-1. האינדקס S מתייחס לפרמטר משותף. למען השלמות, נותחו גם הפונקציות האקספוננציאליות הבאות עם אחד וארבעה פרמטרים משוערים:

התאמת נתונים כל הפונקציות (משוואות (1)-(20)) הותאמו לנתונים הביו-קינטיים שלכליותשימוש בגישות IBMS ו-PBMS כאשר כל הפרמטרים מוגבלים לערכים חיוביים. ההתאמות בוצעו באמצעות תוכנת ניתוח סימולציה ומידול SAAMII v.2.3 (Te Epsilon Group, Charlottesville, VA, USA) [15]. ההגדרות החישוביות הבאות שימשו עבור ההתאמה: אלגוריתם Rosenbrock, קריטריון התכנסות 10–4, ומודל שונות מבוסס אבסולוטית עם סטיית תקן חלקית של 0.15 [15].

טובתן של גניבות נבדקה על ידי בדיקה ויזואלית של הגרפים המותאמים, מקדם הווריאציה CV של הפרמטרים המותאמים (<0.5), and="" the="" off-diagonal="" values="" of="" the="" correlation="" matrix=""><><0.8 for="" most="" elements)="" according="" to="" the="" compilation="" in="" table="" 1="" in="" ref.="">

בחירת דגם

כדי לבחור איזו פונקציה הנתמכת ביותר על ידי הנתונים, קריטריון המידע Akaike המתוקן AICc, המתוקן עבור יחס נמוך בין מספר הנתונים N למספר הפרמטרים K, כלומר N/K<40 [11],="" and="" the="" corresponding="" akaike="" weights="" [11]="" were="" calculated="" as="">

כאשר P הוא הפונקציה האובייקטיבית המשוערת הממוזערת עבור ההתאמה, AICcmin הוא ערך ה-AICc הנמוך ביותר של כל הפונקציות המותאמות, i הוא ההפרש בין ה-AICci של פונקציה I ו-AICcmin, F הוא המספר הכולל של הפונקציות שנחקרו והאופן שבו CCI הוא Akaike משקל הפונקציה i. משקלי Akaike מצביעים על ההסתברות שהמודל הוא הטוב ביותר מבין כל סט הדגמים הנחשבים [11].

From those functions which passed the goodness-of-fit test ("Data fitting" section), the functions with an Akaike weight>0.05 נבחרו כפונקציות הנתמכות ביותר על ידי הנתונים. אלה שימשו לקביעת השטח מתחת לעקומה של עקומת זמן-פעילות של [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT בכליות.

זרימת עבודה

בשיטת PBMS המוצעת, הפרמטרים של Eqs. (1)–(12) הותאמו לכליותנתונים ביו-קינטיים של האוכלוסייה (13 חולים). כדי לחקור אם ניתן לתאר את נתוני המטופלים לפי פרמטרים משותפים, בוצעה התאמת האוכלוסייה כדי להעריך את הפרמטרים של פונקציות ב-Eqs. (13) עד (18) עם אומדן פרמטר משותף. בחירת הדגם בוצעה באמצעות משקולות Akaike ("התאמת נתונים").

בנוסף לשיטת PBMS, ביצענו גם את שיטת IBMS [8, 9] באמצעות הפונקציות ב-Eqs. (1)–(12) למטופלים P1, P3 ו-P4, שעבורם חמש נקודות נתוני מדידה ביו-קינטיות זמינות. המספר המינימלי של נקודות נתונים עבור בחירת מודל מבוסס AICc שווה למספר הפרמטרים הניתנים להתאמה Kmax פלוס 2 כפי שניתן לראות מ-Eq. (21). לכן, רק עבור 3 מטופלים אלה, ניתן היה להשתמש בכל הפונקציות עם עד 3 פרמטרים. המודל הטוב ביותר שהושג מהשיטה של ​​IBM של חולים אלה שימש לאחר מכן לחישוב TIAs של [177Lu]Lu-PSMA-I&T בכל שלושה עשר החולים. ביצועי הפונקציות שנבחרו כנתמכות ביותר על ידי הנתונים באמצעות גישת PBMS ו-IBMS, בהתאמה, הוערכו על סמך בדיקה חזותית של הגרפים המותאמים. בנוסף, הסטייה היחסית RD בין ה-TIAs משתי הגישות גם הושוו ונותחו. שיטת Jackknife שימשה לניתוח היציבות של המודל הטוב ביותר שנבחר באמצעות בחירת מודל [11, 16]: לשם כך, שיטת ה-Leave-one-out יושמה 13 פעמים עם 12 חולים בלבד לחישוב משקלי Akaike. Te Jackknife הוחל כדי לבדוק אם הפלט של בחירת המודל מ-PBMS וגם מ-IBMS ישתנה עבור קבוצה אחרת של נתונים (כלומר השארת מטופל אחד בחוץ 13 פעמים) המשמשת בניתוח.

תוצאות

באמצעות גישת PBMS, הפרמטרים של הפונקציות האקספוננציאליות ב-Eqs. (1)– (20) הותאמו לנתונים הביוקינטיים של הכליותבכל החולים. האביזרים לא עברו את הקריטריונים של טובות רגל עבור 14 מהפונקציות שנחקרו, כלומר ההתאמה נכשלה בהתבסס על בדיקה חזותית של הגרף המותאם או תועלת לא מספקת של רגל (טבלה 1). לא ניתן היה להתאים את הפונקציה f4 עם 4 פרמטרים למטופלים שיש להם נתונים עבורם

רק {{0}}נקודות זמן. מתוך 5 הפונקציות הנותרות, f3aS4 נבחרה כפונקציה הנתמכת ביותר על ידי הנתונים בגישת PBMS בהתבסס על משקל Akaike של 97 אחוז (טבלה 1). הערך המוערך של , שהותקן כפרמטר משותף בכל החולים, הוא (0.9632±0.0037). בהתבסס על שיטת Jackknife, התוצאה של שיטת PBMS עבור פונקציה f3aS4 הייתה יציבה מאוד (משקל Akaike חציוני של 97 אחוז עם טווח של 33 אחוז -100 אחוז, טבלה 1).

באמצעות הגישה של IBM, הפרמטרים של הפונקציות האקספוננציאליות ב-Eqs. (1)– (12) הותאמו בנפרד לנתונים הביוקינטיים שלכליותבחולים P1, P3 ו-P4. הקריטריונים של התאמה טובה לא עברו עבור 8 פונקציות (טבלה 2). הפונקציה f2b נבחרה כדגם הטוב ביותר בגישה של IBM בהתבסס על ערכי המשקולות של Akaike של 100 אחוז, 60 אחוז ו-100 אחוז, עבור P1, P3 ו-P4, בהתאמה (טבלה 2). שיטת Jackknife לא בוצעה עבור טכניקת IBMS מכיוון שהפחתת מספר הנתונים ל-4 עבור מטופלים P1, P3 ו-P4 אפשרה חישוב של משקל AICc רק עבור פונקציות עם 2 פרמטרים (משוואה (21)).

איור 1 מציג את ההשוואה בין פונקציה f3aS4 שהתקבלה מגישת PBMS ופונקציה f2b מהגישה של IBM בהסבר הנתונים הביוקינטיים שנחקרו שלכליות. בדיקה חזותית של הגרפים באיור 1 מראה שלפונקציה f3aS4 יש ביצועים טובים יותר יחסית או לפחות שווה ערך לפונקציה f2b. איור 2 מציג את הפעילויות המשולבות בזמן (TIA) המקבילות.

דִיוּן

בעבודה זו, יישמנו בחירת מודל מבוססת אוכלוסיה לחישוב TIAs אינדיבידואליים, שהקביעה המדויקת שלהם חשובה לדוסימטריה אינדיבידואלית ולתכנון הטיפול. השימוש בהליך בחירת מודל הוא יתרון מכיוון שהוא מגביר את יכולת השחזור של התוצאות על ידי בחירה אובייקטיבית של פונקציית ft מתוך סט של פונקציות (מודלים), בניגוד ליישום כלל האצבע [7] או פשוט ניחוש משתמש. הבחירה במודל מתמטי טוב (כלומר פונקציה) לחישוב של TIAs חשובה, שכן שימוש בפונקציה לא תקינה יבטל או לפחות ידרדר את התוצאה. לכן, בחירת מודל היא היבט חשוב וקריטי בניתוח נתונים מדעיים [12].

נתוני האוכלוסייה הזמינים ברפואה גרעינית הם בדרך כלל הטרוגניים ודלילים. השיטה המוצגת יכולה לשמש למצב שכיח זה. ניתן להפיק מידע פרמקוקינטי של נתונים הטרוגניים מאוכלוסיה ולהציג עבור ההתאמה האישית. היתרונות של השיטה שלנו מושגים על ידי שיפור שתי התשומות, כלומר (1) הנתונים ו-(2) מערך המודלים שמהם נבחר הטוב ביותר. זה בתורו גם משפר את התוצאה.

(1) נתונים של אוכלוסייה במקום רק מטופל בודד משמשים להליך בחירת המודל. בטיפול רדיוליגנד [177Lu]Lu-PSMA-I&T כדוגמה שלנו, השימוש בפונקציית f2b הוא המקרה שעבורו הן גישות ה-PBMS והן גישות IBMS זהות. כפי שניתן לראות מטבלה 1, משקל Akaike, כלומר ההסתברות לכך ש-f2b יהיה הפונקציה הטובה ביותר, נמוך בפקטור של יותר מ-3247 בהשוואה לפונקציית f3aS4, מה שמעיד על התאמה טובה יותר באופן משמעותי. כמו כן, f2b היא הפונקציה עם ההסתברות הנמוכה ביותר של כל הפונקציות עם טובת הרגל המקובלת. הערכת היציבות של הליך בחירת הדגם מצריכה יישום של שיטת Jackknife [11, 16]: עבור PBMS הפונקציה הטובה ביותר f3aS4, הסרת מטופל אחד בעל 5, 4 או 3 נקודות נתונים מביא ליחסי N/K של 41/25≈1.64, 42/25≈1.68, 43/25≈1.72, בהתאמה. יחסים אלה שונים רק במעט מאלה של כלל אוכלוסיית החולים: N/K=46/27≈1.70. לתפקוד הטוב ביותר של IBMS f2a, יש להסיר נקודת נתונים אחת של המטופל הנבדק לצורך הערכת היציבות. לפיכך, הסרת נקודת נתונים אחת עבור מטופלים שיש להם 5, 4 או 3 נקודות נתונים גורמת ליחסי N/K של 4/2=2, 3/2=1.5, 2/2=1, בהתאמה. עם זאת, משווה. (21), מכאן לחישוב של AICc כי Kmax=N−2. לפיכך, הערכת היציבות של שיטת IBMS הופכת לבלתי אפשרית עבור חולים שיש להם רק 4 או 3 נקודות נתונים וככל הנראה בלתי יציבה עבור חולים עם 5 נקודות נתונים זמינות.

יציבות גבוהה יותר זו של תוצאות ה-PBMS בהשוואה ל-IBMS נראית גם כאשר משווים את התוצאות בטבלאות 1 ו-2: בעוד שלשיטת PBMS משקל Akaike לתפקוד הטוב ביותר הוא 97.4 אחוז (טבלה 1) עם חציון של 97 אחוז ו- בטווח שבין 33 ל-100 אחוז, עבור שיטת IBMS תפקוד הרגליים הטוב ביותר של מטופל אחד (P3, טבלה 2) הוא די לא ודאי עם משקל של 60 אחוז בלבד, והכי חשוב – שיטת Jackknife לחישוב אי ודאות עבור משקלי Akaike בלתי אפשרי עבור כל שלושת החולים. (2) קבוצת הדגמים, שמתוכם נבחר הטוב ביותר, מוגבלת גם על ידי Kmax=(N−2) [8, 9, 11, 12]. לכן, בדוגמה שלנו, שיטת PBMS באופן עקרוני תאפשר לכלול בערכת המודל פונקציות עם עד 44 פרמטרים. ברור שיותר ויותר פונקציות מורכבות בפונקציה מאפשרות תוצאה טובה יותר של בחירת מודל ובכך גם משקפות טוב יותר את הביוקינטיקה האמיתית. לעומת זאת, בחירת מודל אינדיבידואלית (למשל עבור חולים עם שלוש נקודות נתונים) אפשרית רק עבור פונקציות בהתאם לפרמטר אחד בלבד. אולם פונקציות כאלה לא יוכלו לשקף כראוי את הביוקינטיקה.

יתרון נוסף של שיטת PMBS הוא האפשרות להשתמש בפונקציות עם פרמטרים משותפים באוכלוסייה. עבור אוכלוסיית המטופלים שלנו, הפקנו פונקציה להערכתכִּליָהTIAs עם =0.9632. ניתן ליישם תוצאה זו על מטופלים עתידיים על ידי שימוש בפרמטר המשותף כפרמטר קבוע והערכת A1 ו--1 רק עבור המטופלים הבאים. לפיכך, לאחר שזוהה המודל הטוב ביותר, ניתן להשתמש במודל זה עבור מטופלים הבאים עם פרמטרים קבועים מתאימים. אפילו מטופלים שיש להם פחות נתונים יכולים להיות מותאמים באמצעות פרמטרים משותפים כמו פרמטרים קבועים.

בעיה כללית בדוסימטריה הקלינית היא שלא ברור איזו פונקציה מתאימה לנתונים. זה נכון אפילו למקרים עם נתונים רבים לכל איבר, אך רלוונטי אפילו יותר עבור אותם מקרים עם נתונים מעטים בלבד. זו גם בעיית שחזור, מכיוון שכל משתמש אולי ישתמש בפונקציה אחרת שתניב תוצאות שונות מאוד. עם זאת, השיטה המוצעת שלנו תהיה ניתנת לשחזור הרבה יותר משתי סיבות: ראשית, אנו משתמשים בפונקציות רבות ובוחרים את הטובות ביותר (בחירת דגם): זה כבר מפחית את השונות בתוצאות שהושגו על ידי משתמשים שונים. שנית, גם לבחירת המודל יש אי ודאות, שאולי אפילו בלתי אפשרי לחישוב כפי שאנו מראים עבור ה-IBMS בדוגמה שלנו אם מיושמת על הנתונים של מטופל אחד בלבד. אי ודאות זו מצטמצמת מאוד בגישת PBMS על ידי הוספת המידע הכלול באוכלוסיית חולים דומים (טבלאות 1, 2).

לדוגמה שלנו, אנו יכולים לראות בבירור מהגרפים באיור 1 שלפונקציה f3aS4 המתקבלת מגישת PBMS יש ביצועים טובים יותר או דומים בהשוואה לפונקציה f2b המועדפת על ידי הגישה של IBM. איור 2 מדגים את ההשפעה הגדולה שעשויה להיות לפונקציית הרגל שנבחרה על TIAs של חלק מהמטופלים (למשל P6).

היתרונות הגדולים של שימוש ב-PBMS על פני IBMS מניחים כי לקינטיקה באוכלוסיה יש מאפיינים משותפים מתאימים המתגלים בצורה נכונה על-ידי PBMS. לשם כך, יש צורך במיוחד לכלול את הפונקציות ה"נכונות" במערך הפונקציות הנבדקות. לדוגמה, אם לא היינו כוללים את הפונקציה f3aS4 במערך הפונקציות שלנו, הפונקציה f3aS3 הייתה נבחרת כפונקציה הטובה ביותר עם משקל Akaike של 98.1 אחוז (שהוא אפילו גבוה יותר מאשר עבור הפונקציה f3aS4). לכן, בהתבסס על משקל Akaike בלבד, איננו יכולים כבר להסיק שפונקציה טובה מאוד. כתוצאה מכך, יש לשים דגש רב על הכללת כל הפונקציות הרלוונטיות במערך המודלים.

נתונים ביו-קינטיים שלכליותב-[177Lu]Lu-PSMA-I&T נעשה שימוש בטיפול רדיוליגנדים כדי להדגים את ההליך. עם זאת, השיטה יכולה לשמש וליישם עבור איברים שונים וגם עבור גידולים. החלק היחיד של ההליך שאולי צריך להיות מותאם לאיברים שונים מתייחס למכלול הפונקציות, שכן קבוצה זו צריכה להכיל פונקציות מתאימות שיכולות לתאר היטב את הביוקינטיקה של האיבר בהתחשב. לדוגמה, אם לגידולים יש שלב הצטברות ארוך, יהיה צורך לכלול פונקציות מתאימות במערך התפקודים, כך שהפונקציה הנתמכת בצורה הטובה ביותר על ידי הנתונים למעשה מתארת ​​היטב את הביוקינטיקה המתאימה.

לקלט, עיבוד ופלט של שיטת ה-PBMS המוצעת במחקר זה יש את המגבלות הבאות.

עבור הקלט של PBMS:

1. אי הוודאות של הנתונים הכמותיים עשויה להשפיע על בחירת המודל. הוכח כי נתונים כמותיים מדויקים ומדויקים חיוניים כקלט לחישוב TIAs [17] ועקרונות "זבל נכנס אשפה החוצה" חלים. מכיוון שהמטרה העיקרית של מחקר זה היא להציג את שיטת PBMS, יישום השיטה למקרים מסוימים, למשל יישום באיברים שונים או ניתוח ההשפעה של כימות תמונה, הוא מעבר להיקף מחקר זה.

2. מספר הנתונים שבהם נעשה שימוש במחקר שלנו נמוך יחסית. במאמר זה, אנו מציגים שיטה הנחוצה בעיקר במקרים שבהם אין הרבה נתונים זמינים. לפיכך, חשוב כתוצאה מכך שהשיטה תוצג עבור מטופלים עם נתונים מוגבלים בלבד. כמובן, יותר נתונים יובילו לתוצאות מדויקות ומדויקות יותר. למרות שמספר הנתונים הנמוך מגביל באופן טבעי את המשמעות של התוצאות שלנו, מצד שני, התוצאות מראות שהגישה שלנו עובדת.

3. בחירת המודל המשמשת במחקר שלנו מבוססת על שיטה ספציפית, כלומר ה-AICc. קיימות גם שיטות אחרות לבחירת מודל כגון F-Test [11, 18] וקריטריון המידע בייסיאני (BIC, [11, 19]). עם זאת, שיטת AICc הוכחה כגישה יעילה ויעילה, החלה על מודלים מקוננים ולא מקוננים [11].

4. סכומים של פונקציות אקספוננציאליות בעלות מורכבות הולכת וגוברת שימשו במערך המודלים הנחקרים, שכן פונקציות מתמטיות כאלה משמשות בדרך כלל לתיאור תהליכים ביולוגיים [6-9]. בכל הפונקציות, הדעיכה הפיזית מיושמת כגורם, שכן הוכח שגישה כזו מניבה תוצאות טובות יותר אם מניחים בנוסף I Greater או שווה ל-0 [20, 21]. עם זאת, אין כללים כלליים שמתפקדים לכלול בקבוצת פונקציות המודל, פרט לכך שיש להשתמש בכל המידע התיאורטי והאמפירי הזמין כדי להגדיר קבוצה נאותה של מודלים מועמדים אפריורית [11]. זו תוצאה של יכולת ה-AICc לבחור רק את המודל הטוב ביותר של Kullback–Leibler מבין המודלים המועמדים. "אם כל המודלים המועמדים גרועים, ה-AICc יבחר את המודל המשוער הטוב ביותר, אך עם זאת גרוע". [11].

ניתן היה להוסיף פונקציות נוספות (לא אקספוננציאליות) לקבוצת הפונקציות שנבדקו בניתוח שלנו. עם זאת, זה לא נתמך על ידי ידע אמפירי קודם שכן פונקציות אקספוננציאליות מספיקות כדי לתאר את רוב הביוקינטיקה. בהתבסס על הנתונים הביוקינטיים המוצגים באיור 1, גם הוספת סכומים של אקספוננציאלים עם יותר פרמטרים לא תהיה יעילה. למרות שנוכל להשיג ביטחון גבוה יותר בתוצאות בחירת המודל שלנו על ידי בדיקת מספר גדול יותר של פונקציות, הדבר יגדיל את עומס העבודה, ותביא ככל הנראה לאותה תוצאה עבור הפונקציה הנתמכת בצורה הטובה ביותר על ידי הנתונים.

5. במחקר זה, אנו מציעים שיטה המבוססת רק על נתונים זמינים. ברור שגם החקירה של ההשפעה של לוחות זמנים שונים על השיפור בעת שימוש בשיטה זו תהיה מעניינת אך היא מעבר להיקף מחקר זה.

לעיבוד ה-PMBS: תוכנות מסוימות, כלומר SAAMII, שימשו לניתוח ההתאמה. עם זאת, על מנת שניתן לשחזר ft, מספיקים אותם נתוני קלט, אותה פונקציה אובייקטיבית ואלגוריתם שרירותי, שימצא את המינימום של הפונקציה האובייקטיבית. לכן, כל תוכנה שמסוגלת לאלגוריתם כזה תניב את אותן תוצאות. תוכנה המשתמשת באותו אלגוריתם היא, למשל, תוכנת NUKFIT [8], שהיא חינמית לשימוש אקדמי. עבור הפלט של ה-PBMS: במקרה הגרוע, מידע האוכלוסייה הכלול בתפקוד הטוב ביותר שנגזר בשיטת PBMS עשוי שלא להתאים לקביעה מדויקת של ה-TIA של החולה העוקב. עם זאת, לא סביר שזה יקרה מכיוון שהוכח במחקרים רבים שהטמעות של מידע אוכלוסיות יכולות לשפר את הדיוק של חישוב TIAs [3, 22].

מסקנות

בניתוח רטרוספקטיבי זה, אנו מציעים שיטה לביצוע בחירת מודל עבור אוכלוסיית חולים כדי להעריך TIAs בודדים עבור חולים הבאים. על ידי שימוש בשיטה המוצעת, נוכל לקבל פונקציה מוצדקת יותר לקביעת TIAs, שכן בחירת המודל מבוססת על אוכלוסיית חולים, כלומר על נתונים רבים יותר, במקום על חולה אחד בלבד. נתונים נוספים, מצד אחד, מאפשרים מספר גבוה יותר של פרמטרים של פונקציות ה-ft שנחקרו ובכך מגדילים את מרחב פונקציות ההתאמה שניתן לכלול במערך הפונקציות לבחירת הדגם. מצד שני, הוא מפחית את אי הוודאות של משקולות ה-Akaike שהושגו ובכך את אי הוודאות בפונקציית ה-ft הנתמכת ביותר שנבחרה. גישה זו חשובה במיוחד אם - כפי שקורה לעתים קרובות ברפואה גרעינית קלינית - רק מספר נמוך של נתונים ביו-קינטיים לכל חולה זמין באוכלוסיית החולים הנבדקת.

יתרונות ותופעות לוואי של cistanche, לחץ כאן כדי לדעת מידע נוסף

Abbלְהַאִיץiatiעַלs

AICc: קריטריון מידע Akaike מתוקן; IBMS: בחירת מודל מבוסס פרט; PBMS: בחירת מודל מבוסס אוכלוסייה; RD: סטייה יחסית; RLT: טיפול ברדיוליגנד; TIA: פעילות משולבת בזמן.

Authors' cעַלתְלַתbutiעַלs

DH עיצב את הניתוח הרטרוספקטיבי, ביצע מחקר וכתב את כתב היד. AR ביצע מחקר וכתב את כתב היד. הייתי מעורב באיסוף נתוני מטופלים וכתבתי את כתב היד. NZ, SAP ו-AJB בדקו וכתבו את כתב היד. PK ו-GG עיצבו את הניתוח הרטרוספקטיבי וכתבו את כתב היד. כל המחברים קראו ואישרו את כתב היד הסופי.

Funding

מימון בגישה פתוחה מופעל ומאורגן על ידי Projekt DEAL. עבודה זו נתמכה על ידי מענק מחקר שיתופי מ-Universitas Indonesia עם מספר חוזה NKB-1947/UN2.R3.1/HKP.05.00/2019 ואוניברסיטת Ulm, גרמניה כשותפה למחקר זה . NRRZ מודה בהכרת תודה על המימון מ-DAAD (שירות חילופי אקדמיים בגרמניה, מענקי מחקר, תוכניות דוקטורט בגרמניה 2018/19-57381412).

Availאבהדלקתיy of דהta ו materials

הנתונים בשימוש זמינים מהמחבר המתאים לפי בקשה סבירה.

Declaratiעַלs

Ethics אפליקציהrביציותl ו cאונסןt to participate

ועדת האתיקה של האוניברסיטה הטכנית במינכן אישרה את הניתוח הרטרוספקטיבי (היתר 115/18 S), ויתרה הדרישה לקבלת הסכמה מדעת.

קוןshet for פָּאבּליcatiעַל

כל המחברים קראו את כתב היד והסכימו לפרסומו.

שיתוףmפting interests

המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים מתחרים.

Author פרטים

1 המחלקה לפיזיקה רפואית וביופיזיקה, המחלקה לפיזיקה, הפקולטה למתמטיקה ומדעי הטבע, אוניברסיטאות אינדונזיה, 16424 דפוק, אינדונזיה. 2 פיזיקת קרינה רפואית, המחלקה לרפואה גרעינית, אוניברסיטת Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm, Germany. 3 המחלקה לרפואה גרעינית, אוניברסיטת Ulm, 89081 Ulm, גרמניה. 4 המחלקה לרפואה גרעינית, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, 81675 מינכן, גרמניה.

הפניות

1. Lassmann M, Chiesa C, Flux G, Bardiès M, Committee ED. מסמך הנחיה של ועדת דוסימטריה של EANM: הפרקטיקה הטובה של דיווח דוסימטריה קלינית. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38(1):192–200.

2. Glatting G, Bardiès M, Lassmann M. תכנון טיפול בהקרנות מולקולריות. Z Med Phys. 2013;23(4):262–9.

3. Hardiansyah D, Maass C, Attarwala AA, Müller B, Kletting P, Mottaghy FM, et al. תפקידו של תכנון טיפול מבוסס מטופל בטיפול ברדיונוקלידים לקולטן פפטידים. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(5):871–80.

4. Hardiansyah D, Kletting P, Begum NJ, Eiber M, Beer AJ, Pawiro SA, et al. פרמטרים פרמקוקינטיים חשובים לאינדיבידואליזציה של טיפול 177 Lu-PSMA: ניתוח רגישות גלובלי למודל פרמקוקינטי מבוסס פיזיולוגית. Med Phys. 2021;48(2):556–68.

5. Zvereva A, Kamp F, Schlattl H, Zankl M, Parodi K. השפעת השונות בין מטופלים על הערכות מינון איברים לפי סכימת MIRD: ניתוח רגישות מבוסס אי-ודאות ושונות. Med Phys. 2018;45(7):3391–403.

6. Strand SE, Zanzonico P, Johnson TK. דוגמנות פרמקוקינטית. Med Phys. 1993;20(2 Pt 2):515–27.

7. Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, Stabin MG, Hays MT, Koral KF, et al. עלון MIRD מס. 16: טכניקות לרכישה וניתוח נתוני הפצה ביולוגית של רדיו-פרמצבטיקה כמותית לשימוש בהערכות מינון קרינה אנושי. J Nucl Med. 1999;40(2):37S-61S.

8. Kletting P, Schimmel S, Kestler HA, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, et al. רדיותרפיה מולקולרית: תוכנת NUKFIT לחישוב מקדם הפעילות המשולב בזמן. Med Phys. 2013;40(10):102504.

9. Kletting P, Schimmel S, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, Nosske D, et al. תוכנת NUKDOS לתכנון טיפול בהקרנות מולקולריות. Z Med Phys. 2015;25:264–74.

10. Konijnenberg M. מהדמיה ועד דוסימטריה והשפעות ביולוגיות. QJ Nucl Med Mol Imaging. 2011;55(1):44–56.

11. Glatting G, Kletting P, Reske SN, Hohl K, Ring C. בחירת פונקציית ה-ft האופטימלית: השוואה של קריטריון המידע של Akaike ומבחן ה-F. Med Phys. 2007;34(11):4285–92.

12. Burnham KP, Anderson DR. בחירת דגם והסקת דגמים מרובה. ניו יורק: ספרינגר; 2002.

13. Begum NJ, Thieme A, Eberhardt N, Tauber R, D'Alessandria C, Beer AJ, et al. השפעת נפח הגידול הכולל על המינון היעיל ביולוגית לגידול וכליותעבור 177 פפטידי PSMA המסומנים Lu. J Nucl Med. 2018;59(6):929–33.

14. Kletting P, Thieme A, Eberhardt N, Rinscheid A, D'Alessandria C, Allmann J, et al. מודלים וחיזוי תגובת הגידול בטיפול ברדיוליגנדים. J Nucl Med. 2019;60(1):65–70.

15. Barrett PH, Bell BM, Cobelli C, Golde H, Schumitzky A, Vicini P, et al. SAAM II: תוכנת סימולציה, ניתוח ומידול עבור מחקרים נותבים ופרמקוקינטיים. חילוף חומרים. 1998;47(4):484–92.

16. Shao J, Tu D. The jackknife and bootstrap. ניו יורק: ספרינגר; 1995.

17. Glatting G, Lassmann M. דוסימטריה של רפואה גרעינית: הדמיה כמותית וחישובי מינון. Z Med Phys. 2011;21(4):246–7.

18. Sachs L. Angewandte Statistik. Anwendung statistischer Methoden. מהדורה 9. ברלין: ספרינגר; 1999. עמ'. 887.

19. Schwarz G. הערכת מימד של מודל. אן סטאט. 1978;6(2):461–4.

20. Glatting G, Reske SN. טיפול בדעיכה רדיואקטיבית במודלים פרמקוקינטיים: השפעה על הערכת פרמטר ב-13 N-PET לבבי. Med Phys. 1999;26(4):616–21.

21. Williams LE, Odom-Maryon TL, Liu A, Chai A, Raubitschek AA, Wong JY, et al. על התיקון לדעיכה רדיואקטיבית במודלים פרמקוקינטיים. Med Phys. 1995;22(10):1619–26.

22. Maass C, Sachs JP, Hardiansyah D, Mottaghy FM, Kletting P, Glatting G. תלות של דיוק תכנון הטיפול בטיפול ברדיונוקלידים בקולטני פפטיד בלוח הזמנים של הדגימה. EJNMMI Res. 2016;6(1):30