יעד מולקולרי של הסתיידות כלי דם במחלת כליות כרונית

למידע נוסף. איש קשרtina.xiang@wecistanche.com

גורם להסתיידות כלי דם (VC).לב וכלי דםתחלואה ותמותה בחולים עםמחלת כליות כרונית(CKD), במיוחד אלה עם מחלת כליות סופנית (ESKD) בטיפול דיאליזה תחזוקה. למרות שהוצעו מנגנונים רבים, ההשפעות המפורטות שלהם עדיין לא מובנות לחלוטין. בגיליון זה של ה-JCI, Li et al. בדק את המנגנון המולקולרי של תפקיד ההגנה של SIRT6 InVC בחולים עם CKD. שימוש במודלים חוץ גופיים ובעלי חיים שלCKD, המחברים הוכיחו כי SIRT6 מונע VC על ידי דיכוי הטרנסדיפרנציאציה אוסטאוגנית של תאי שריר חלק וסקולריים (VSMCs). מבחינה מכאנית, SIRTS קשר ופירסום את גורם השעתוק הקשור ל-runx 2(Runx2), גורם שעתוק מפתח להתמיינות אוסטאוגני, מקדם את הייצוא הגרעיני שלו לפירוק פרוטאזום. מחקרים אלה מספקים מסלול בפתוגנזה של VC ומצדיקים חקירת SIRT6 כיעד פוטנציאלי ב-CKD.

לחץ כאן כדי ללמוד על היתרונות של עשבי תיבול cistanche

אבולוציה של הסתיידות כלי דם

הסתיידות כלי דם (VC) כרוכה בשקיעה של מינרל סידן פוספט יחד עם ביטוי ותצהיר מקומיים של חלבונים הקשורים לעצם, מינרליזציה מווסתת בשני אתרים שונים של כלי הדם: אינטימה והמדיה(1). בניגוד לטרשתי. הסתיידות אינטימית, הסתיידות מדיאלית של VSMCs, הנראית בדרך כלל בחולים עם מחלת כליות כרונית מתקדמת (CKD), מתרחשת בהיעדר שומנים או תאים דלקתיים. עלייה בסידן ובזרחן החוץ תאי מכל סיבה שהיא מעדיפה VC. ניסויים חוץ גופיים ומודלים של בעלי חיים מוכיחים שזרחן אנאורגני חודר ל-VSMCs דרך קוטרנספורטרים פוספטים תלויי נתרן PiT-1 ו-PiT-2 (איור 1), ומגדילים את שקיעת המינרלים באופן תלוי זמן וריכוז. (2).

איור 1. המנגנון לטרנסדיפרנציאציה אוסטאוגנית של VSMCs בפתוגנזה של VC. VSMCs סופגים זרחן דרך ה-Cotransporters פוספט תלוי-נתרן PiT-1 ו-PiT-2 בתגובה לעלייה בזרחן חוץ-תאי מכל סיבה שהיא, לרוב בחולים עם CKD. קליטה זו מובילה להורדת וויסות ביטוי SIRT6, וויסות עלייה של גנים מורפוגנים של העצם ועלייה בביטוי של גורם השעתוק Runx2, המווסת הראשי של יצירת עצם. בהיעדר SIRT6, Runx2 מאותת על התבגרות אוסטאובלסט ומינרליזציה של מטריקס. לעומת זאת, ביטוי יתר של SIRT6 מסמן חלבון Runx2 עבור Ubiquitination ופירוק. מניעת הסתיידות VSMC. המחקר של Li et al.(16) הראה ש-SIRT6 upregulation בסביבה של זרחן חוץ-תאי מוגבר מובילה לקישור SIRT6 ולדה-אצטילציה של חלבון Runx2 ב- VSMCs, מקדם את הייצוא הגרעיני שלו לפירוק פרוטאזום ובכך מונע את האות שלו במורד הזרם לטרנסדיפרנציאציה אוסטאוגנית.

סביבה עתירת פוספטים נפוצה במצב של CKD, כאשר לחולים יש מאזן זרחן חיובי נטו. כפי שתפקוד כליותירידה, שמירה על רמות פוספט נורמליות בסרום תלויה בשני הורמונים פוספטוריים: גורם גדילה פיברובלסט 23(FGF23), המופרש על ידי אוסטאוציטים של העצם, והורמונים פארתירואיד (PTH), המשתחררים מבלוטת התריס. PTH נקשר לקולטן PTH מסוג 1 על הממברנה הבסיסית של התאים הצינוריים הפרוקסימליים, מה שגורם לשליפה של טרנספורטר נתרן פוספט 2a(NPT2a) מגבול המברשת. באופן דומה, FGF23 וה-cofactor klotho שלו נקשרים לקומפלקס klotho-FGFR1c על הממברנה הבסיסית של התאים הצינוריים הפרוקסימליים, מה שמקטין את הביטוי של שני ה-cotransporters של נתרן פוספט NPT2a ו-NPT2c. התפקיד המרכזי של קומפלקס ה-FGF23-קלוטו בוויסות הפוספט מוצג על ידי התפתחות של הסתיידויות כלי דם וחוץ רחמיים ותוחלת החיים הקצרה בעכברים חסרי קלותו או נוק-אאוט כפול של קלוטו ו-FGF23 בעכברים על חומר עתיר פוספט. דיאטה (3, 4). מנגנוני הסתגלות של ויסות פוספט הולכים לאיבוד עם התקדמות CKD ובמיוחד במחלת כליות סופנית (ESKD) מה שמוביל לעלייה בזרחן חוץ-תאי ולעלייה בספיגת זרחן VSMC.

VC מעוכב באופן פעיל ב-VSMCs (5, 6) אך עם מטבוליזם מינרלים לא מווסת ב-CKD, הסתיידות מתחילה ב- tunica media, מה שמוביל בסופו של דבר לעיבוי קונצנטרי של דופן כלי הדם (7). VSMCs שמקורם בנגעי ההסתיידות מציגים תכונות אוסטאובלסטיות, כאשר VSMCs מבטאים סמנים של אוסטאוגנזה. בין הגנים המורפוגנים של העצם המווסתים, המתבטאים ב-VSMCs שטופלו בזרחן גבוה, הם אוסטאוקלצין, החלבונים המורפוגנטיים של העצם (BMPs), ו-Runx2, שנקרא בעבר Osf2 או Cbfa-1(2, 8). חלבוני BMP המופקים מעצם מסוגלים של גרימת היווצרות סחוס ועצם בהזרקה תת עורית, תוך שרירית או פריוסטאלית לחולדות בוגרות או מינים אחרים (9,10). לאחרונה, הוכח שהפעלה של BMP2 באמצעות ביטוי יתר alkB homolog 1 מגבירה את ההתקדמות והחומרה של VC על ידי הגדלת הביטוי של Runx2 (11). הרגולטור הראשי של יצירת עצם הוא גורם השעתוק Runx2, והאי-ספיקה של Runx2 גורמת למחלת העצם התורשתית דספלסיה קלידוקרניאלית (12,13). יתר על כן, הפרעה ממוקדת של Runx2 גורמת לחוסר מוחלט של היווצרות עצם עקב עצירת הבשלה של אוסטאובלסטים(14). הפעילות של חלבון Runx2 מווסתת על ידי שינויים שונים לאחר תרגום כגון זרחון, מתילציה, אצטילציה או Ubiquitination (15). תקנה זו מציעה כי דיכוי של כל אחד מהשינויים שלאחר התרגום של Runx2 עשוי לסייע במניעת VC.

Ubiquitination של חלבון Runx2

בגיליון זה של ה-JCI, Liet al.(16) פתחה בצורה אלגנטית מנגנון של הדחקת איתות Runx2. המחברים הראו כי SIRT6 מילאה תפקיד חיוני בשינוי הפוסט-תרגום של Runx2 דיכוי טרנסדיפרנציאציה אוסטאוגנית של VSMCs ובעקבות כך עיכב VC ב-CKD. הביטוי של SIRT6 ירד בתאים חד-גרעיניים בדם היקפי ובעורקים מסויידים בחולים עם מודלים של CKD ו-CKD של בעלי חיים (הן מודלים של CKD המושרה על ידי אדנין והן מודלים של 5/6 כריתת כליה של CKD). היפוך של VC הוצג בעכברי SIRT6-מהונדסים (SIRT6-Tg) המבטאים יתר על המידה SIRT6. לעומת זאת, השתקת SIRT6 במבחנה עם RNA מפריע קטן (siRNA) או מעכב SIRT6 הספציפי OSS-128167 הביא ל-VC. באופן דומה, מודל עכבר עם נוק-דאון SIRT6 ספציפי הקשור בווירוס (בתיווך AAV) הציג VC חמור יותר מאשר עכברים בקבוצת הביקורת. לבסוף, התפקיד של אינטראקציית SIRT6-Runx2 ב-VC אומת בסדרה של ניסויים in vivo ו-in vitro. באופן ספציפי, המחברים הוכיחו שביטוי החלבון Runx2 ירד בעכברי SIRT6-Tg המביעים יתר על המידה SIRT6 וכי שיפור ביטוי Runx2 באמצעות פלסמיד הפך את ההשפעה המגנה של SIRT6 במבחנה. המחברים הראו כי ירידה בביטוי החלבון של Runx2 מתרחשת באמצעות ויסות פוסט-תרגום (ירידה באצטילציה של Runx2 סימנה את החלבון עבור Ubiquitination ופירוק) ולא ברמת השעתוק. יתר על כן, האינטראקציה הפיזית של SIRT6 עם Runx2 הוכחה על ידי מבחני קואימוניות.

פרי יער אדום ביום מרחיק את הון סיכון?

סירטואינים הם אנזימים תלויי NAD* ובקרב משפחת הסירטוינים1to7, SIRT6 היה מעורב בהגנה מפני מצבים מגוונים כגון הזדקנות, מחלות הקשורות לגיל ומחלות מטבוליות (17-19).פלבנואידיםובמיוחד אנתוציאנידינים מווסתים את פעילות SIRT6 (20). ציאנידין (נוכח במידה גבוהה בפירות יער אדומים) הוא התרכובת החזקה ביותר המגבירה באופן משמעותי את פעילות הדה-אצטילציה של SIRT6. המחקר של Liet al.(16) הראה ש-SIRT6 משפר את Ubiquitination של RUNX2 ופירוק, מעכב VC (איור 1). עם זאת, המחקר משקף גם את המורכבות של טרנסדיפרנציאציה אוסטאוגנית של VSMCs ושלל מסלולי האיתות המעורבים בתהליך זה. ניסיונות טיפוליים רבים להתמודד עם תהליך VC התמקדו באותות המסלול במעלה הזרם על ידי מיקוד לחוסר ויסות של זרחן ומינרלים מטבוליזם כיוזם של רעילות כלי דם. אף אחד מהם לא הראה באופן חד משמעי תוצאות מבטיחות בהיפוך VC או הפחתת אירועים קרדיווסקולריים בחולים עם ESKD (21-24). ניסוי קליני גדול (PHOSPHATE) מתבצע כעת כדי לבדוק את ההשפעה של יעד פוספט אינטנסיבי לעומת ליברלי על תוצאות קרדיווסקולריות מורכבות ב-ESKD על דיאליזה (NCTO3573089). SNF472, מלח ההקססודיום של phytate, מפותח כצורה של phytate הניתנת תוך ורידי כדי למנוע פוספט וסידן להצטבר לגבישי הידרוקסיאפטיט לתוך VSMCs, והוכח כמפחית את התקדמות הסידן בעורק הכלילי והסתיידות של מסתם אבי העורקים בחולים עם ESKD. המודיאליזה (25). אפשר לטעון שהתערבויות ב-ESKD הן מאוחרות מדי כדי להפוך את ה-VC ושההתערבויות בשלבים מוקדמים יותר של CKD קשות ליישום מכיוון שלחולים אלו יש הומאוסטזיס מינרלים נורמלי למראה. להתערבויות באותות במורד הזרם של תהליכי ה-VC יש סיבוכים אינהרנטיים. ישנם מסלולי איתות אוסטאוגניים רבים שבסופו של דבר מביאים להפעלת Runx2. בחירת המסלול המתאים, עיתוי ההתערבות והימנעות מהשפעות מחוץ למטרה הן משימות מאתגרות. האם דיכוי Runx2 יגרום לאוסטאופורוזיס? האם הרגולציה של SIRT6 להגברת ה-Ubiquitination והשפלה של Runx2 תשרת טוב יותר מאשר עיכוב ישיר של ביטוי Runx2 בהיפוך VC? האם אכילת פירות יער אדום ביום תרחיק את VC? למרות השאלות הרבות, המחקר של Li et al. (16) מספק מסלול בפתוגנזה של VC שמצדיק בדיקות נוספות. המחקר בוצע היטב עם ממצא משפיע ומניח את הבסיס ל-SIRT6 כיעד פוטנציאלי שניתן לסמים.