איש קשר:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

פאולינה מרטובסקה 1, סבסטיאן מרטובסקי 1 ❿, ג'וליה וויניצקה 2, איזבלה קורונה-גלוניאק ,

Ewelina Grywalska 1 的, Anna BlaZewicz 2的 ו-Wojciech Zaluska 4©

1 המחלקה לאימונולוגיה ניסויית, האוניברסיטה הרפואית של לובלין, רחוב חודזקי 4a,

20-093 לובלין, פולין; paulinamertowska@gmail.com (PM); mertowskisebastian@gmail.com (SM);

ewelina.grywalska@umlub.pl (EG)

2 המחלקה לפתוביוכימיה ויישומים בין-תחומיים של כרומטוגרפיית יונים,

האוניברסיטה הרפואית של לובלין, רחוב חודזקי 1, 20-093 לובלין, פולין; j_wojnicka@onet.eu (JW);

anna.blazewicz@umlub.pl (AB)

3המחלקה למיקרוביולוגיה פרמצבטית, האוניברסיטה הרפואית של לובלין, רחוב Chodzki 1,

20-093 לובלין, פולין

4המחלקה לנפרולוגיה, האוניברסיטה הרפואית של לובלין, רחוב Jaczewskiego 8, 20-954 לובלין, פולין;

wojciech.zaluska@umlub.pl*

התכתבות: iza.glowniak@umlub.pl

תַקצִיר:מחלת כליות כרונית (CKD)הוא בדרך כלל פרוגרסיבי ובלתי הפיך, ליקוי כליות מבני או תפקודי למשך 3 חודשים או יותר, המשפיע על מסלולים מטבוליים מרובים. לאחרונה צוין ההרכב, הדינמיקה והיציבות של המיקרוביוטה של ​​המטופל כבעלי תפקיד משמעותי במהלך הופעת המחלה או התקדמות המחלה. הגדלת ריכוז האוריאה במהלך CKD עלולה להוביל להאצה של תהליך הפגיעה בכליות המובילה לשינויים במיקרוביוטה של ​​המעי שיכולה להגביר את הייצור של רעלים שמקורם במעיים ולשנות את מחסום האפיתל של המעי. ניתוח מפורט של הקשר בין תפקיד המיקרוביוטה של ​​המעי והתפתחות הדלקת בתוך המיקרוביוטה הסימביוטית והדיסביוטית של המעי הראה שינויים משמעותיים בתפקוד לקוי של הכליות. מספר מחקרים עדכניים קבעו שגורמים תזונתיים יכולים להשפיע באופן משמעותי על ההפעלה של תאי מערכת החיסון והמתווכים שלהם. יתרה מכך, שינויים תזונתיים יכולים להשפיע עמוקות על איזון המיקרוביוטה של ​​המעיים. מטרת סקירה זו היא להציג את החשיבות והגורמים המשפיעים על ההתמיינות של המיקרוביוטה האנושית בהתקדמות של מחלות כליה, כגון CKD, IgA nephropathy, nephropathy idiopathic ומחלת כליות סוכרתית, עם דגש מיוחד על תפקיד המערכת החיסונית. מערכת. יתרה מכך, נסקרו ההשפעות של חומרים מזינים, תרכובות ביו-אקטיביות על מערכת החיסון בהתפתחות מחלת כליות כרונית.

מילות מפתח: מיקרוביוטה במעיים; מחלת כליות כרונית; דִיאֵטָה; תְזוּנָה

פיתוח גוף cistancheפחיתלהקל על הכליות

1. הקדמה

התפתחות חברתית, גורמים כלכליים וחברתיים-גיאוגרפיים תורמים לצפייה במספר מוגבר של מחלות כליות. נכון לעכשיו, בנוסף לישויות עצמאיות של מחלת כליות, כגון מחלת כליות כרונית (CKD) ופגיעה כלייתית חריפה (AKI), מצוין השתתפותם של איברים אלה בסיבוכים של מחלות אחרות. אין צורך להזכיר את חשיבות הכליות לתפקוד תקין של גוף האדם. לכליות תפקיד מפתח בתהליכים כמו פינוי פסולת מהדם ושמירה על ריכוז נכון של אלקטרוליטים ומים בגוף. בהתאם למשקל הגוף, 4 עד 6 ליטר דם יכולים להסתובב בגוף האדם, מה שאומר שבכל יום יכולים לזרום בסביבות 1500 ליטר דם דרך הכליות, להיטהר באמצעות כמעט מיליון מסננים קטנים בצורת נפרונים [2]. למרות ביצוע תפקידים כה חשובים, הכליות הן אחד האיברים המוזנחים ביותר. זה קשור לא רק לחוסר ידע ופעולות מספקות בתחום המניעתי אלא גם בשל העובדה שרוב מחלות הכליה בשלבים הראשוניים הן א-סימפטומטיות.

כתוצאה מכך, חולים פונים לרופאים מאוחר מדי, והפרעה בתפקוד הכליות כה גדולה עד שהיא משפיעה באופן משמעותי על תפקודם של איברים אחרים בגוף [3]. נתוני ספרות מעריכים כי CKD מתרחש ב-1 מתוך 10 תושבי כדור הארץ, בעוד שבפולין בעיה זו עשויה להשפיע על כ-4 מיליון אנשים [4]. גם האבחנה של מחלת כליות מוגבלת ביותר, שכן ברוב המקרים אין סמנים מולקולריים רגישים וספציפיים המעידים על התפתחות של ישות מחלה מסוימת. לכן, שיטות וכלי אבחון חדשים מתבקשים לעתים קרובות יותר, מכוונים לגילוי סמני מחלה חדשים שלא רק יאפשרו אבחון מדויק ומוקדם יותר, אלא גם ינבאו סיכון, יגדילו את הפרוגנוזה ויבחרו את הטיפול המותאם אישית המתאים [5]. אחד הגורמים בעלי פוטנציאל האבחון הגובר הוא ניתוח הרכב המיקרוביוטה האנושית. הבנת ההרכב, הדינמיקה והיציבות של המיקרוביוטה של ​​המטופל באזורים שונים בגוף וזיהוי שינויים המתרחשים במהלך התפרצות או התקדמות המחלה יכולים לסייע בפיתוח של טיפולים מבוססי מיקרוביוטה מותאמים אישית. למרות שהספרות שופעת דיווחים על תפקידה של המיקרוביוטה האנושית בהתקדמות מחלות כמו השמנת יתר, סוכרת וסרטן, חשיבותן בהתפתחות מחלות כליה היא נושא שלא נחקר עד כה [4,6] .

מטרת מחקר זה היא להציג את החשיבות והגורמים המשפיעים על הבדל של המיקרוביוטה האנושית בהתקדמות של מחלות כליה, כגון CKD, IgA nephropathy, nephropathy idiopathic ומחלת כליות סוכרתית, עם דגש מיוחד על התפקיד של מערכת החיסון. יתרה מכך, נסקרה הערכה של ההשפעות של חומרים מזינים, תרכובות ביו-אקטיביות ומזונות קונבנציונליים ופונקציונליים כאחד על מערכת החיסון בהתפתחות מחלת כליות כרונית.

2. חשיבות המיקרוביוטה האנושית

ההגדרה של המיקרוביוטה האנושית מכסה את כל המיקרואורגניזמים המאכלסים את גוף האדם, המורכב משלושה תחומי חיים עיקריים: חיידקים, ארכאים ואיקריוטים. הפיתוח של טכניקות ניתוח מולקולרי, כולל גנומיקה ופרוטאומיקה, הראה שלכל אדם יש דפוס מיקרוביוטה ייחודי משלו במונחים של הרכב כמותי ואיכותי, אשר ממלא תפקיד חשוב בשמירה על הבריאות והתרחשותן של מחלות [7-9 ]. עם הגיל, ההרכב של המיקרוביוטה האנושית הבסיסית, כולל פירמיקוטים (60 אחוז מכלל המיקרוביוטה של ​​המעי), Bacteroides (15 אחוז מכלל המיקרוביוטה של ​​המעי), אקטינובקטריה ופרוטאובקטריה. שלבי החיים האנושיים והשינויים הפיזיולוגיים המתרחשים במהלכם, כמו גם גורמים סביבתיים כמו אתניות ומיקום גיאוגרפי, נמצאים בקורלציה הדוק עם מגוון המיקרוביוטה של ​​המעי האנושי (איור 1) [10-14].

בתנאים של הומאוסטזיס, המיקרוביום של המעי מבצע מספר פונקציות חשובות שמטרתן לתמוך בגוף האדם, במיוחד במונחים של השלמת הפרעות מטבוליות של מערכת העיכול. מיקרוביוטת מעיים קומנסלית הפועלת כסימביונטים אחראית לתהליכים כגון עיכול פחמימות מורכבות, סינתזת ויטמינים, שמירה על אפיתל המעי, הגנה מפני זיהומים על ידי מיקרואורגניזמים פתוגניים וויסות חיסוני (איור 2) [15]. עם תפקוד תקין של האורגניזם (מובן כהיעדר תסמינים פתוגניים), מיקרואורגניזמים במעיים יוצרים קהילות הנקראות אנטרוטיפים, אשר להן השפעה שונה לחלוטין על המעי. יש לציין כי האנטרוטיפ שבבעלותו אדם נתון אינם קבועים ונתונים לשינויים דינמיים המותנים במספר גורמים כגון תזונה, אורח חיים או מתח סביבתי (טבלה 1) [16-18].

איור 1. גורמים המשפיעים על שינויים בהתמיינות המיקרוביום בהתאם לשלבי חיי האדם (מבוסס על [11]).

טבלה 1. מגוון אנטרוטיפים של מיקרואורגניזמים במעיים בהתאם לסוג המיקרואורגניזמים, מקור האנרגיה, יכולת ייצור הוויטמינים ורכיבי התזונה (על בסיס [16-20]).

כל השינויים הכמותיים והאיכותיים המתרחשים במיקרוביוטה של ​​המעי נקראים דיסביוזה ומובילים להפרעות תאיות ומטבוליות המשפיעות על הופעה או התקדמות של מצבי מחלה. הגורם השכיח ביותר לדיסביוזיס הוא התפתחות אלרגיות, אסטמה, סוכרת, השמנת יתר ועודכִּליָהמחלה (איור 2). במקרה של הקבוצה האחרונה, הגורמים לדיסביוזיס במעיים עשויים להיות גורמים יאטרוגניים או אורמיה, הגורמיםשֶׁל הַכְּלָיוֹתתִפקוּד לָקוּי. הפחתה או אובדן של כושר הסינון שלכליותגורם להפרשת אוריאה למערכת העיכול, אשר עקב האנזים אוריאה המיוצר על ידי מיקרואורגניזמים מסוימים, עוברת הידרוליזה ומייצר כמויות גדולות של אמוניה. הנוכחות של אמוניה משפיעה באופן משמעותי על התפתחות החיידקים הקומנסליים החיים במעיים האנושיים ובכך על ההפרעה הכמותית והאיכותית של המיקרוביוטה. נתוני ספרות מצביעים על כך שגם גורמים נוספים מעורבים בתהליך של דיסביוזיס במעיים, כגון צריכת תרופות (אנטיביוטיקה, ברזל דרך הפה), שינויים בתזונה (הורדת כמות התזונה הנצרכת, מחסור בוויטמין K), שינויים מטבוליים (מטבוליים). חמצת, האטת מעבר אפיתל המעי) [21-23].

איור 2. החשיבות של סימביוזה ודיסביוזה במיקרוביוטה של ​​המעי האנושי בשמירה על הומאוסטזיס ושינויים פתולוגיים (מבוסס על [16-18]).

2. תהליך המודולציה החיסונית על ידי מיקרוביוטה של ​​המעי האנושי

מחקרים מדעיים וניסיוניים שכיחים יותר ויותר מצביעים על התפקיד החשוב של מיקרוביוטה של ​​המעי לא רק בשמירה על ההומאוסטזיס התקין של גוף האדם, אלא גם בוויסות מערכת החיסון. בספרות ניתן למצוא כי המיקרוביוטה של ​​המעי מושווה לאיבר נפרד בגוף האדם, שהיכולת המטבולית שלו עולה על מגוון התגובות הביוכימיות המתרחשות בכבד [24]. חשיבותה של המיקרוביוטה של ​​המעי מודגמת גם בכמותה. מחקרים מראים שלאנשים שאוכלים תזונה מערבית טיפוסית יש 1010-1011 cfu/g, מה שמבחינת משקל פירושו שהמעיים והמעי הגס האנושיים מאוכלסים ב-250 עד 750 גרם של חיידקים. הם לוקחים בחשבון שביומסה חיידקית עשויה להוות בין 40 ל-55 אחוז מהמסה המוצקה של הצואה, מה שאומר שאדם ממוצע מפריש כ-15 גרם מסת חיידקים ביום. ניתוח מפורט הראה שכמעט 50 אחוז מהחיידקים המופרשים למרות תנאים אירוביים (המעי הוא אנאירובי ונוכחות חמצן משפיעה לרעה על הישרדותם של מינים מסוימים של חיידקים) עדיין בחיים [24-26].

2.1. התפקיד והחשיבות של מטבוליטים ורכיבים חיידקיים בגוף האדם

2.1.1. תפקידן של חומצות שומן קצרות שרשרת שהן תוצרי חילוף החומרים של חיידקי המעי בגוף האדם

בשל התנאים האנאירוביים במערכת העיכול המרוחק, רוב התגובות הביוכימיות המתרחשות שם מבוססות על תהליך התסיסה, האחראי להידרוליזה של רכיבי תזונה בתזונה. תהליך זה משפיע בעיקר על פוליסכרידים, אוליגוסכרידים ודו-סוכרים, אשר מתפרקים לסוכרים פשוטים, שהם תרכובות אנרגיה ניתנות לעיכול עבור מיקרואורגניזמים. תהליך התסיסה של תרכובות הפחמימות עצמו מביא לייצור חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFA), H2 ו-CO2, כאשר במקרה של חומצות אמינו וחלבונים נוצרות חומצות שומן מסועפות [27]. במונחים של כימיקלים, SCFA כולל חומצות אורגניות המורכבות מ-1 עד 6 אטומי פחמן בשרשרת אליפטית, מה שאומר שקבוצה זו כוללת תרכובות כמו חומצה אצטית, פרופיונית, בוטירית, ולארית או קפרואית [28,29]. מחקרים נוספים הראו שהיחסים המולאריים של אצטט, פרופיונאט ובוטיראט משתנים גם הם. במעי הגס, זה

היחס הוא 60:25:15, בהתאמה, והוא משתנה בחלקים בודדים של המעי בהתאם לגורמים כמו תזונה, גיל ומחלה. החשיבות של SCFA בגוף האדם עשויה להיות מוכחת על ידי העובדה ש-95 אחוז מהתרכובות הללו נספגות בתאי אפיתל מעיים, ורק 5 אחוזים מופרשים מהגוף עם צואה [30].

המיקרוביוטה של ​​המעי, באמצעות מספר תהליכים מטבוליים, אחראית לייצור SCFA בגוף האדם, המתרחש בשלושה אתרים:

• בתאי אפיתל המעי הגס שבהם הבוטיראט הוא המצע העיקרי (שהוא מקור האנרגיה לקולונוציטים);

• בתאי כבד, שבהם האצטט המיוצר בתהליך הגלוקוניאוגנזה עובר מטבול, כמו גם בוטיראט ופרופיונאט; ו

• בשרירים, שבהם מתרחש תהליך יצירת האנרגיה עקב חמצון של אצטט [31-33].

SCFAs גם ממלאים תפקיד חשוב מאוד בהגנה על גוף האדם. זה חל על שני היבטים: הראשון הוא עיכוב פעילות היסטון דאצטילאז (HDAC), והשני הוא ההשתתפות באיתות על ידי קומפלקס קולטני חומצות שומן חופשיות יחד עם חלבוני G (GPRs) [34,35].

היסטון דאצטילאז הוא האנזים האחראי להסרת קבוצת האצטיל מה-eN-אצטיל ליזין המצוי בהיסטון. תהליך כזה מאפשר עטיפה טובה יותר של היסטונים על ידי DNA, אשר משפיע על ביטוי גנים (רק כרומטין היפראצטילציה פעיל בתעתוק). נתוני ספרות מצביעים על כך שעיכוב של HDAC על ידי SCFA תלוי בגורמים רבים, כולל סוג החומצה וסוג התאים והרקמות שבהם תהליך זה מתרחש [36]. אחד ממעכבי ה-HDAC החזקים ביותר הוא חומצה בוטירית, שאמנם מיוצרת בכמויות קטנות יותר, אך ממלאת את התפקיד החשוב ביותר בוויסות תהליך זה. שני המקומות הבאים הם חומצה פרופיונית וחומצה אצטית. ישנם שני מנגנונים של עיכוב פעילות HDAC: ישיר (באמצעות קישור של שתי מולקולות בוטיראט לכיס האנזים) ועקיף (דרך קולטני GPR41, GPR43 ו-GPR109) [37,38]. מחקרים הראו שעיכוב פעילות HDAC על ידי SCFA מתרחש בכל תאי מערכת החיסון, הן מולדות והן נרכשות.

ההיבט המגן השני נוגע להעברת אותות על ידי קומפלקסים של קולטני חומצות שומן חופשיות המחוברות לחלבון G. אנו מבחינים בין שני סוגים של קומפלקסים: קולטן חומצת שומן חופשית 2 יחד עם חלבוני G一FFAR2/GPR43, האחראי על הקישור של אצטט, בוטיראט, ולרט וקפרואט; וחומצות שומן נטולות קולטן 3 בצירוף לחלבוני G一FFAR3/GPR41, שיש להם זיקה לאצטאט ופרופיונאט ומעט לבוטיראט, ולרט וקפרואט. ניתן למצוא את הסוג הראשון של קולטן כמעט בכל מערכת העיכול (תאי הפרשה במעי הגס, המעי הגס, הקולונוציטים והאנטרוציטים במעי הדק והגס) ובתאים של מערכת החיסון (על אאוזינופילים, בזופילים, נויטרופילים, מונוציטים, תאים דנדריטים ותאי פיטום), ומערכות עצבים. מחקרים הראו שעל ידי גרימת הפרשת הפפטיד YY (PYY) והפפטיד דמוי הגלוקגון -1 (GLP-1), SCFAs יכולים להשפיע על שינוי במשקל ולהפחית את כמות המזון הנצרכת על ידי בני אדם [ 39-41]. הסוג השני של קולטן מתבטא, בין היתר, ברקמת שומן, ובמערכת העצבים ההיקפית. הפעלה של GPR41 על ידי SCFA משפרת את סבילות הגלוקוז על ידי גרימת גלוקונאוגנזה במעי. בנוסף, נוכחותם הוכחה בלבלב על תאי לנגרהנס, בטחול ועל תאי דם חד-גרעיניים (PBMC), אך תפקידם באיברים אלו לא תואר עד היום [42-44].

על ידי ניתוח ההשפעה של SCFAs על מערכת החיסון האנושית, הוכח שהם מעורבים בתהליך השמירה על איזון התגובות האנטי-דלקתיות והפרו-דלקתיות. הודות לכך, SCFAs הופכים למעין ערוץ תקשורת בין המיקרוביוטה של ​​המעי הקומנסולית המתרחשת באופן טבעי לבין מערכת החיסון עצמה. מחקרים רבים הראו ש-SCFAs מעורבים ישירות בהתמיינות של תאי T IL-17, IFN-y ו-IL-10- המפרישים באמצעות עיכוב HDAC ותלויים בעקיפין בקולטני GPR41 ו-GPR43. כתוצאה מכך, תרכובות אלו יכולות לעורר את תהליך ההתמיינות של תאי T לתאים משפיעים ורגולטורים ויכולות להשתתף בוויסות של תגובות פרו-דלקתיות ואנטי-דלקתיות [45,46].

cistanche amazonפחיתלשפר את תפקוד הכליות

3.1.2. התפקיד והחשיבות של אינדול

לאכילת מזונות עשירים בטריפטופן יש השפעה משמעותית על מיקרואורגניזמים במעיים. חומצת אמינו ארומטית זו מתפרקת על ידי טריפטופנאז חיידקי (שבוצע בשיטתיות על ידי חיידקי מעיים רבים, כולל E. coli) לאינדול. הריכוז של תרכובת זו במעי הגס האנושי אינו ידוע במלואו. מחקרים מראים כי זני E. coli (הן commensal והן פתוגניים) מייצרים כ-500 uM של אינדול [47] בתנאי מעבדה. בנוסף, מחקרים שערכו Karlin et al. ו- Zuccato et al. ציינו כי ריכוז האינדול בצואה האנושית עשוי להשתנות בין 250 ל-1000 uM [48,49]. באשר לתפקודים של אינדול בגוף האדם, מדובר בתרכובת האחראית לאיתות בין תאי, המעורבת בתהליכים כמו הגברת ביטוי הגנים של חיבורי תאי אפיתל מעיים או גורמים פרו ואנטי דלקתיים בתאי אפיתל מעיים. זה הופך את התרכובת הזו אחראית לשמירה על הומאוסטזיס מארח-מיקרוביוטה על פני הרירית [50,51]. יש להזכיר כי האינדול המיוצר נספג בדם מהמעי ועובר חילוף חומרים לאינדוקסיל סולפט בכבד; שאריותיו מופרשות בשתן במקרה של תפקוד תקיןכליות. המשמעות היא שייצור האינדול על ידי המיקרוביוטה של ​​המעי וקליטה שלו על ידי תאי המארחים מעידים על כך שייתכן שיש שיפוע ריכוז אינדול במעי. ייצור מוגזם של תרכובת זו על ידי חיידקים והפיכתו לרעלן אורמי (שעשוי להתרחש עקב הספציפיות האישית של הרכב המיקרופלורה של המעי או כתוצאה מדיסביוזיס) עלולים לגרום לפגיעה בתפקוד התקין שלכליות[52]. למעלה מ-600 תרכובות שונות השייכות לקבוצת האינדול התגלו בגוף האדם, מהן נראה כי חומצה אינדול אצטית (IAA) חשובה ביותר. מחקרים הראו כי תרכובת זו מוסרת רק באופן חלקי על ידי המודיאליזה בחולים עם CKD וכי הצטברותה בגופו של המטופל מובילה לטרשת גלומרולרית ופיברוזיס אינטרסטיציאלי, שעלולים להוביל להתקדמות CKD [53].

3.1.3. תפקידו וחשיבותו של קולטן הפחמימנים של אריל

הקולטן לפחמימנים אריל (AhR) התגלה כמתווך תגובות רעילות הנגרמות על ידי פחמימנים ארומטיים הלוגנים ופחמימנים ארומטיים פוליציקליים (לדוגמה, כגון 2,3,7,8-טטרכלורודיבנזו-p-דיוקסין (TCDD)) [54 ]. הצורה הלא פעילה של קולטנים אלו ממוקמת בציטופלזמה כקומפלקס עם צ'פרונים כגון HSP90, P23 ו-XAP2. הליגנדים לסוג זה של קולטן הם תרכובות רבות הן ממקור אנדו (ליפוקסין A4, בילירובין וליפופוליסכרידים) והן ממקור אקסוגני, כולל רכיבים תזונתיים, חילוף החומרים של המארח, מיקרוביום המעי (שמקורו בעיקר ממטבוליזם טריפ טופן) או תרכובות ממקור סביבתי. התואמים לגרום לשינויים קונפורמציוניים של AhR. הקולטנים הללו ממלאים תפקידים חשובים ביותר בגוף האדם, כולל השראת ביטוי של גנים של גורמים פרו-דלקתיים, חילוף החומרים של קסנוביוטיקה (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 ו-COX-2), או גרימת פירוק חלבון סלקטיבי. נתוני ספרות הראו גם כי קולטני AhR נמצאים גם בקורלציה עם CKD. מסתבר שרעלנים אורמיים רבים שהם תוצרים של חילוף החומרים של מיקרופלורה במעיים סווגו כאנטגוניסטים של AhR. מחקר שנערך לאחרונה מצא כי הפעלת AhR בחולים עם CKD בשלבים 3 עד 5 תואמת מאוד את רמות eGFR ו-IS, וביטוי של גנים מטרה AHR בדם (CYP1A1 ו- AhRR) נמצא מוגבר בחולים עם CKD, בהשוואה לבריאים שולט [55,56].

3.1.4. התפקיד והחשיבות של פוליאמינים

קבוצה נוספת של תרכובות הן פוליאמינים, הכוללים זרעמין (המעורב בחילוף החומרים התאי וגורם גדילה לכמה חיידקי מעיים), פוטרסין (הנובע מפירוק חלבונים על ידי חיידקים אנאירוביים), וכן פוליאמין אוקסידאז ואקרוליין. מחקרים במודלים של בעלי חיים הראו שתרכובות אלו מעורבות בהתפתחות של CKD. שינויים בחילוף החומרים של הפוליאמין נבעו משינויים בחילוף החומרים של מיקרואורגניזמים במעיים, אשר הביאו להתפתחות של דיסביוזיס במעיים ובכך העצימו את התקדמות ה-CKD. מחקר בחולים שאובחנו עם CKD הראה ירידה בזרעמין ועלייה בפלסמה פוטרצין, פוליאמין אוקסידאז ואקרוליין, מה שעשוי להצביע על כך שתרכובות אלו עשויות לפעול בדומה לרעלנים אורמיים. עד כה, מחקרים מדעיים וקליניים הראו כי רמות קריאטינין בדם משמשות ביעילות כסמן ל-CKD. עם זאת, קריאטינין אינו תרכובת רעילה, ומספר מחקרים על ריכוז האקרולין (שהוא רעלן) מתואמים עםכִּליָהנזק, וליתר דיוק עם האצת התהליך שלכִּליָהלַיֶפֶת. לכן, חוקרים הניחו שימוש באקרוליין יחד עם קביעת רמות קריאטינין כסמן אבחנתי חדש להתקדמות CKD [57].

3.2. ויסות התגובה החיסונית על ידי מיקרוביוטה של ​​המעיים

בסביבת המעי, אפיתל המעי מבצע את הפונקציות התזונתיות וההגנה העיקריות. הוא אחראי על ספיגת חומרי הזנה וכמחסום הגנה המונע לעיתים קרובות מפתוגנים ואנטיגנים להיכנס. אפיתל המעי, המורכב משכבות בודדות של תאים גליליים המחוברים זה לזה, מפריד בין לומן המעי לבין lamina propria, ומהווה מעין אטם. קונסורציות של מיקרואורגניזמים קומנסאליים המצויים במערכת העיכול אחראים על ביסוס ו/או שמירה על הומאוסטזיס בסביבת המעי באמצעות תהליך של אימונומודולציה ופיתוח של מספר מנגנונים האחראים לשמירה על שלמות תפקודית של המעי [58]. מנגנונים כאלה כוללים השתתפות בתחזוקת המבנה של חלבוני צומת הדוקים (קלאודינים, אוקלודינים, מולקולות הדבקה צומתיות (JAMs, השייכות לתת-משפחת האימונוגלובולינים) וטריצלולינים), השראת חלבוני הלם חום אפיתל, הגברת הביטוי של גנים מוצין. , הפרשת פפטידים אנטי-מיקרוביאליים ותחרות עם חיידקים פתוגניים. המשמעות היא שהמיקרוביוטה של ​​המעי מעורבת בתפקודים רבים בתחום המטבולי (היכולת של הפלורה לפרק שאריות מזון בלתי מעוכלות על ידי תסיסה, SCFA), טרופית (עיכוב תחרותי לביוטופ וחומרי מזון, ומניעת התיישבות מזיקה והתרבות של חיידקים פתוגניים), ופעילות אימונולוגית [58,59]. היישום של קבוצת הפונקציות האחרונה קשור לתהליך של סילוק אנטיגנים מזיקים באמצעים מולקולריים על ידי שילוב של קולטני TLR ותחומי NOD (תחום אוליגומריזציה של נוקלאוטידים) עם מבנים של תאי חיידקים כגון ליפופוליסכריד או חומצה טייכואית, מה שיוביל ל השראת מפל האיתות האחראי להפרשת מתווכים דלקתיים. בנוסף, מיקרואורגניזמים מקדמים את הישרדות התא באמצעות phosphatidylinositol 3-kinase או kinase B באמצעות גורם MyD88, המאפשר בניית מחסום מגן מפני נזק הנגרם על ידי גורמי סטרס. כמו כן, הוכח שתהליך האיתות של מיקרואורגניזמים במעיים על ידי TLRs שנמצא ברירית המעי נדרש כדי לשמור לא רק על ההומאוסטזיס של האפיתל כולו אלא גם לתיקון שלו [60,61].

ניתוח מפורט של הקשר בין תפקידם של מיקרואורגניזמים במעיים והתפתחות דלקת בתוך מיקרוביוטת המעיים הסימביוטית והדיסביוטית הראה מספר שינויים משמעותיים. בתנאים של מיקרוביוטה סימביוטית של המעי, אנו יכולים לראות עלייה בחיידקים הקומנסליים ושמירה על שלמות אפיתל המעי. קו ההגנה הראשון הוא שכבת הריר, המורכבת משני חלקים אינטגרליים: החיצוני (עשיר בפפטידים אנטיבקטריאליים המיוצרים על ידי תאי Paneth ואימונוגלובולין A, המסונתז על ידי תאי פלזמה) והפנימי (האחראי על הידרציה, תהליכי התחדשות והגנה נגד פעולת אנזימי עיכול של תאי אפיתל). זה מרחיק מיקרואורגניזמים מתאי אפיתל מעיים, מה שמוביל לסבילות מוגברת של מערכת החיסון למיקרואורגניזמים הקומנסליים השוכנים שם [62,63]. כאשר שכבת ההגנה הרירית נפגעת, תאי האפיתל של המעי משתמשים במפלי איתות באמצעות TLRs כדי לזהות חיידקים. במקרה של חיידקים גראם-שליליים, מולקולת האיתות תהיה LPS, שתיקלט על ידי TLR4, בעוד שבחיידקים גראם-חיוביים, חומצות טייצ'ואיק ייקלטו על ידי TLR2. עם קשירת מולקולת האות ל-TLR המתאים, מגויסת MyD88, המפעילה את מסלול ה-NFk.pathway ומובילה לייצור חלבונים אנטי-מיקרוביאליים וציטוקינים פרו-דלקתיים. בתנאים נורמליים של מיקרוביוטה, תאי אפיתל מעיים סובלים מחוסר רגישות על ידי חשיפה מתמשכת לאותו LPS שמקורו בחיידקים קומנסליים או עלולים להיות מוחלשים [64,65]. ישנם שלושה מנגנונים המעורבים בתהליך זה. הראשון נוגע להורדת הוויסות של IL-1 receptor-related kinase 1 (IRAKI), הפועל כמפעיל של מפל ה-NF-Kp. השני כולל אינדוקציה של קולטן G, המופעל על ידי מפריחי הפרוקסיזומים PPAR (שהם גורמי שעתוק המווסתים את הביטוי של גנים הקשורים לחילוף החומרים של פחמימות, שומן וחלבונים, כמו גם ריבוי תאים ודלקת), אשר יכולים להסיט NF-Kp מהגרעין. המנגנון השלישי מבוסס על עיכוב של polyubiquitylation ופירוק של I Kp (מעכב גורם גרעיני kappa p), אשר משבית את NF-k|3. חשיפה ל-LPS או חומצה teichoic גורמת לתאי אפיתל להפריש TGF-p (גורם גדילה-בטא מתמרן), BAFF (גורם מפעיל תאי B של משפחת TNF) ו-APRIL (ליגנד מעורר התפשטות), האחראים על התפתחות מערכת החיסון. תאים סובלים את המיקרוביוטה המתגוררת. תהליך זה כולל גם תאים דנדריטים התומכים בפיתוח של IL-10 ו-TGF-|3 מפרישים Tregs וממריץ את

איור 3. שינויים במיקרוביוטת המעי הסימביוטית (A) והדיסביוטית (B) בהקשר שלדלקת(מבוסס על [64–69]).

במקרה של דיסביוזה של המיקרוביוטה של ​​המעי, מספר המיקרואורגניזמים הקומנסאליים מצטמצם לטובת מיקרואורגניזמים פתוגניים, הצטברות של רעלים (בעיקר אוריאה ואמוניה), ונפגעת שלמות אפיתל המעי, מה שמוביל בתורו ל התפתחות של דלקת. כאשר ההמשכיות של אפיתל המעי נקטעת, חיידקים ורכיבי תאי חיידקים מועברים. זה מוביל למצב שבו מערכת החיסון של המעי מכוונת תגובה פרו-דלקתית להסרת חיידקים פתוגניים. זה אפשרי באמצעות הפרשת IL-1 ו-IL-6 מתאי אפיתל מעיים, על ידי קידום תגובות Th1 ו-Th2 על ידי תאים דנדריטים ומקרופאגים, ועל ידי ייצור רמות גבוהות יותר של IgG ספציפי על ידי תאי B. כאשר גורם חיידקי כגון LPS נקשר לקומפלקס הקולטן (CD14-MD2-TLR4) בתוך מקרופאגים, זה גורם להפעלה של מפל האיתות עם הפעלת סימן p38 (חלבון מופעל מיטוגן קינאזות), המובילות לייצור כמויות משמעותיות של ציטוקינים דלקתיים, כגון INF -p, INF-y, IL-1b, IL-6, TNF-a ו-IL-12. נוכחותם של תרכובות רעילות הנקראות רעלנים אורמיים היא אחד הגורמים לדלקת המשפיעה על התפתחותכִּליָהמחלה [68,69] (איור 3B).

4. השפעת המיקרוביוטה של ​​המעי על התפתחותכִּליָהמחלות, עם דגש מיוחד על תפקידה של מערכת החיסון

כל חריגה במיקרוביוטה של ​​המעי הגורמת לחוסר ויסות שלה עלולה להוביל לדלקת ובכך לגרום למספר מחלות, כוללכִּליָהתִפקוּד לָקוּי. נכון לעכשיו, השינויים שנצפו במיקרוביוטה של ​​המעי משפיעיםשֶׁל הַכְּלָיוֹתהפרעות בתפקוד כוללות:

• גיוון מופחת ומספר מיקרואורגניזמים, עם דומיננטיות של חיידקים פרוטאוליטיים;

• תופעה של טרנסלוקציה של המיקרואורגניזמים הקשורים בהתיישבות של אזורים במערכת העיכול שהיו הרבה פחות מאוכלסים עד כה, ושינויים ביחס בין חיידקים אירוביים ואנאירוביים;

• מחסום האפיתל של המעי מופרע; ו

• ייצור רעלנים אורמיים [70,71].

במקרים רבים של אנשים עםכִּליָהמחלות, לרבות מקרים קיצוניים של אי ספיקת כליות, מואצת הסינתזה של תרכובות רעילות רבות בגוף האדם, מה שמוביל לעלייה בריכוז הרעלים האורמיים בפלזמה ולהתקדמות של מחלות כליות. מיקרוביוטה תקינה של המעי מייצרת תרכובות המופרשות בדרך כלל על ידי הכליות, אך עשויות להיחשב גם כרעילות. כך הוא בתסיסה חיידקית של חומצות האמינו טירוזין, המתקבלות מהתזונה באמצעות צריכת בשר ומוצרי חלב, לתרכובת בצורת p-cresol. כך גם בתסיסה של טריפטופן לאינדול. לאחר ספיגה במעי הגס, תרכובות אלו עוברות חילוף חומרים בכבד והופכות לצורות רעילות של p-cresyl sulphate ו-p-indoxyl sulphate [70-73]. לשתי התרכובות הללו יש זיקה לאלבומין, מה שאומר שהן יכולות להתקיים בגוף האדם בשתי צורות: החלק החופשי והחלק הקשור בסרום. הסוג השלישי של תרכובות מזיקות שנוצרו הם אמינים. ליתר דיוק, הם תרכובות של תסיסה של כולין ופוספטידילכולין על ידי חיידקי מעיים לטרימתילאמין, המומרות בכבד לטרימתילאמין N-oxide (TMAO) (טבלה 2). כל הרעלים הללו מסולקים מהגוף בעיקר על ידי הכליות, וליתר דיוק על ידי צינוריות הכליה, וכמות מופרזת של רעלים אלו גורמת לפגיעה בתפקוד הכליות. כתוצאה משבירת ההמשכיות של מחסום המעי, תרכובות אלו עלולות להיכנס גם למחזור הדם המערכתי ולהשפיע על התפתחות מחלות לב וכלי דם וכן תסמינים של מערכת העצבים המרכזית [74-77].

4.1. מחלת כליות כרונית

החשיבות של מיקרוביוטה במעיים בהתקדמות של מחלת כליות כרונית דורשת הבנה של היבטים רבים הקשורים זה בזה, כולל הרכב, דינמיקה, יציבות ואינטראקציות בין חיידקים לגוף האדם. התפתחות CKD קשורה במידה רבה להצטברות של רעלנים אורמיים כמו אינדוקסיל סולפט, p-cresol sulphate ו-trimethylamine N-oxide.

הרעלן הראשון הוא p-indoxyl sulphate, שהוא נגזרת אינדול המיוצרת על ידי חילוף חומרים בכבד. תרכובת זו היא ליגנד לקולטן הפחמימנים האקריליים ופועלת כמווסת שעתוק. בחולים עם CKD, תרכובת זו אינה מופרשת בשתן ומצטברת בגוף. נתוני ספרות מצביעים על כך שסילוק רעלן זה מהגוף הוא קשה ביותר, ויחס ההפחתה שלו עם המודיאליזה רגילה הוא רק 31.8 אחוזים [78]. מחקרים מדעיים במודלים של בעלי חיים הראו גם ש-p-indoxyl sulphate יכול להזיקשֶׁל הַכְּלָיוֹתתאים צינוריים ומתווכים שינויים בביטוי של הגן TGF-p1 ומעכבי מטלופרוטאינז של רקמות הקשורים לפיברוזיס tubulointerstitial. בנוסף, מחקרים שנעשו על ידי הצוות של Ichii על מודלים של עכברים הראו את ההשפעה של רעלן אורמי זה על הפנוטיפ הפרו-דלקתי המשתנה של פודוציטים, אשר היה מלווה בירידה בביטוי של גנים ספציפיים לתאים אלה, כמו גם את הכדאיות המופחתת שלהם [79] . יתרה מכך, הוכח גם שכמות מופרזת של אינדוקסיל סולפט משפיעה גם על ההפעלה של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון בכליות של עכברים [79,80].

רעלן אורמי נוסף שהוא תוצר של פירוק חומצות האמינו טירוזין ופנילאלנין הוא p-cresol sulphate המיוצר בכבד. במקרה של כליות מתפקדות במלואן, תרכובת זו מופרשת בשתן, התלויה בהפרשה צינורית על ידי טרנספורטרים ספציפיים. בחולים עם CKD, הטרנספורטרים הללו נפגעים והרעלן מצטבר בגוף [81,82]. נתוני ספרות מעריכים שלא ניתן להסיר רעלן זה ביעילות על ידי דיאליזה, וגורם ההפחתה הוא רק 29.1 אחוז עם המודיאליזה רגילה [78]. במודלים של בעלי חיים, הוכח כי תרכובת זו מובילה לביטוי מוגבר של גורמי שעתוק רבים, כגון פיברונקטין ו-L-אקטין בשריר חלק בתוך תאים צינוריים פרוקסימליים. בנוסף, ניסויים בעכברים עם כריתת כליה חלקית הראו ש-p-cresol sulfate אחראי להפעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון תוך-כלית, וגם הוביל לפיברוזיס אינטרסטיציאלי וגלומרולוסקלרוזיס [80]. נתוני מחקר שנאספו על ידי צוות Meijers, שכלל קרוב ל-500 חולים, הראו כי קיים מתאם בין רמת ה-p-cresol sulphate לבין התפתחות CKD. זה נוגע בעיקר לקצב הסינון הגלומרולרי, שערכיו ירדו עם העלייה בריכוז הרעלן האורמי שנבדק. קשר דומה נמצא בחולים עם שלב סופישֶׁל הַכְּלָיוֹתכישלון שטופל בהמודיאליזה, שם היה קשור לסיכון המוגבר למוות בחולים עם רמות מוגברות של p-cresol sulphate [81]. צוות המחקר בראשות לין הראה כי קיים מתאם שלילי בין רמות הסרום של p-indoxyl sulfate ו-p-cresolשֶׁל הַכְּלָיוֹתתפקוד בחולים עם CKD. בהתבסס על המחקרים שהתקבלו, נמצא ששני הרעלים האורמיים הללו מפעילים מספר השפעות שליליות על תהליכים תאיים רבים, כגון גירוי של עקה חמצונית, פיברוזיס ותגובות דלקתיות. בנוסף, הוכח כי רמות גבוהות בפלזמה של שני הרעלים הללו נמצאות בקורלציה עם התקדמות לשלב הסופישֶׁל הַכְּלָיוֹתמחלה ותמותה מוגברת בחולים עם CKD [83].

TMAO, תוצר פירוק של כולין, פוספטידילכולין ו-L-קרניטין בתזונה, נחשב גם הוא לרעלן אורמי חשוב ביותר. מחקרים הראו כי קיים מתאם חיובי בין ריכוז תרכובת זו בדם לבין נוכחות של חיידקים ממשפחות Clostridiaceae ו-Peptostreptococcacea [84]. ניסויים במודלים של בעלי חיים הראו שהריכוז המוגבר של תרכובת זו נמצא בקורלציה מובהקת עם עלייה בפיברוזיס בין-סטיציאלי צינורי, שקיעת קולגן ושינויים במידת הזרחון של Smad3, שהוא מווסת חשוב של תהליך זה. המחקרים שנעשו על ידי צוות Tang הראו מתאם בין ריכוז ה-TMAO לבין התפתחות והתקדמות CKD גם בבני אדם [85]. המחקרים שלהם הראו שרמות גבוהות של רעלן אורמי זה קשורות לסיכון גבוה יותר בכמעט 70 אחוז למוות בחולי CKD (גם לאחר התאמה לגורמי סיכון מסורתיים וחלבון CRP). בשל כל השינויים הנ"ל שנגרמו על ידי TMAO והתמותה המוגברת של חולים עם CKD שיש להם רמות מוגזמות של רעלן אורמי זה, חשוב ביותר ומוצדק להמשיך במחקר נוסף שעשוי לאפשר קביעה מפורטת של תפקידו של זה. תרכובת בהתקדמות של CKD [86]. בנוסף, הוכח כי TMAO מעורב בשינויים בחילוף החומרים התאי, כלומר, הוא משפיע על חילוף החומרים של כולסטרול וחומצות מרה, אחראי לגירוי הביטוי של קולטנים שולפים על מקרופאגים והוא משנה את טרנספורטר הסטרול ב הכבד והמעיים [84-88].

תוצאה של הצטברות רעלנים אורמיים ב-CKD היא גם עצם התרחשות המחלה, וליתר דיוק השפעתה על המיקרוביוטה של ​​המעי. לחולים שאובחנו עם CKD יש תזונה גרועה יותר, במיוחד בכל הנוגע לצריכת סיבים תזונתיים, משתמשים לעיתים קרובות באנטיביוטיקה ותוספי ברזל דרך הפה, והם בסיכון לחמצת לקטית. בנוסף, חולים כאלה מתאפיינים במעבר איטי יותר של תאי המעי או שינויים במעיים הקשורים לעומס נפח עם גודש של דפנות המעי, כמו גם בצקת מעיים. שינויים אלו באים לידי ביטוי בהרכב המיקרוביוטה של ​​המעי. בקרב חולים עם CKD, ירידה במספר ה-Lactobacillus spp. ו-Prevotella ssp. חיידקים, השייכים למיקרוביוטה הרגילה של המעי הגס, וכמעט פי 100 יותר חיידקים ממשפחות Enterobacteriaceae ו- Enterococcaceae, שמספרם במיקרוביוטה הרגילה נמוך משמעותית, נמצאים לעתים קרובות [5,89]. לדיסביוזה הנצפית של מערכת העיכול יש גם השלכות על גוף האדם עצמו. הסיבה לכך היא שהחיבורים ההדוקים בין מחסום האפיתל של המעי לבין טרנסלוקציה של חיידקים ורכיבים ממקור חיידקי מתרופפים, מה שמעורר תגובה חיסונית הגורמת לדלקת. תהליך הדיסביוזיס של המעי עשוי להיות מושפע גם ממנגנונים אחרים הקשורים להפרשה מוגברת של אוריאה ממערכת העיכול. משמעות הדבר היא שמיקרואורגניזמים שניתנים להידרוליזה של אוריאה מייצרים כמויות גדולות של אמוניה, שהקומנסלים של חיידקי מערכת העיכול רגישים אליה. הגורמים השכיחים ביותר להתפתחות מחלת כליות כרונית כוללים נוכחות והתקדמות של גלומרולופתיה ראשונית ומשנית, נפרופתיה סוכרתית ונפרופתיה יתר לחץ דם [90,91].

4.2. תסמונת נפרוטית אידיופטית

תסמונת נפרוטית אידיופטית (INS) היא אחת מההפרעות הגלומרולריות המאופיינות בבצקת, פרוטאינוריה והיפואלבומינמיה. מחלה זו גורמת לגלומרולופתיה בילדים מאחד עד 30 אחוז מהמקרים במבוגרים, והמחוללים עצמם הם עדיין נושא למחקר של מדענים רבים. מחקרים הראו שמערכת החיסון מעורבת מאוד בפתומניזם של היווצרות INS. המנגנון הבסיסי הוא הפרעה של מחסום החדירות הגלומרולרית, אשר נגרמת על ידי גירוי של תאים מציגי אנטיגן ולימפוציטים B בתגובה להופעת אלרגנים או זיהומים. כתוצאה מגירוי כזה, לימפוציטים T מופעלים גם באמצעות הצגת אנטיגן וייצור ציטוקינים. נתוני ספרות מראים שינויים רבים באוכלוסיית תאי T בחולי INS. השינויים הנצפים בתדירות הגבוהים ביותר כוללים ירידה במספר לימפוציטים מסייעי CD4 פלוס T (Th), הקשורה לנוכחות של לימפוציטים CD8 פלוס T ציטוטוקסיים, חוסר איזון בין לימפוציטים Th2 ו-Th1, ותדירות מופחתת ותפקוד של T רגולטורי. לימפוציטים (Tregs), בניגוד לפעילות מוגברת של תאי Th17 [92].

בנוסף, ליחידה זו יש סוגים היסטופתולוגיים שונים, כולל מחלת שינוי מינימלי (MCN), נפרופתיה קרומית (MN), גלומרולוסקלרוזיס מוקדית (FSGS) וגלומרולונפריטיס ממברנה (MPGN) [93]. בשל מגוון כה רחב של המחלה, חוקרים חקרו האם דיסביוזיס במעיים יכולה להוביל להתפתחות (INS) ואילו גורמים פוטנציאליים עלולים לגרום להתפתחות או התקדמות של מחלה זו. ניתוח מפורט של המיקרוביוטה של ​​המעי ברמת ההבחנה הכמותית והאיכותית של הטקסונים שבוצע על ידי צוות He בשנת 2021 [94] הראה שיש הבדלים בין המיקרוביוטה של ​​חולים בריאים וחולי INS. בחולים עם INS, פחות חיידקים השייכים לסוגים הבאים: Acidobacteria, Firmicutes: במיוחד מחלקה Negativicutes, Classenomonadales, משפחת Veillonellaceae, Clostridiaceae וסוגים: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, Alloprevotella ו-Closstridium. לאנשים בריאים. היו גם שינויים בסוגי החיידקים כגון Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp., שהיו גבוהים יותר בחולי INS מאשר בביקורות. תצפיות אלו הביאו לביסוס של סוג ספציפי ברור של דפוס חיידקים שהפחית את כמות החיידקים המסוגלים לייצר SCFA בחולי INS. בנוסף, הוכחו קשרים משמעותיים בין פרמטרים קליניים נבחרים לבין נוכחות של חיידקים בודדים. היה מתאם שלילי בין ריכוז קריאטינין בסרום לבין הופעת Burkholderiales, Barnesiella spp. או Alcaligenaceae, כמו גם מתאם חיובי בין פרוטאינוריה להופעת Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia ו- Blautia spp. עם זאת, קשרי הגומלין ההדוקים בין פרמטרים קליניים לכמות וגיוון המיקרוביוטה של ​​המעי דורשים מחקר רב כדי להבין באופן מלא [95,96].

מאקה ג'ינסנג cistancheפחיתלשפר את תפקוד הכליות

נפרופתיה ממברנה ו-Mesangial Proliferative Glomerulonephritis

נפרופתיה ממברנה (MN) היא גם סוג אחד של גלומרולונפריטיס ראשונית. זהו אחד הגורמים השכיחים ביותר להתפתחות תסמונת נפרוטית במבוגרים בכל רחבי העולם. המחלה נגרמת על ידי הפרעות אימונולוגיות הקשורות לייצור של נוגדנים עצמיים כנגד PLA2R (קולטן לפוספוליפאז A2) ואנטיגנים HSD7A (Thrombospondin Type 1 Domain Containing 7A), השייכים לתת-מחלקת האימונוגלובולינים של IgG4. המחלה השנייה היא Mesangial proliferative glomerulonephritis (MPGN) שיכולה להתבטא גם כתסמונת נפרוטית. התסמינים השכיחים ביותר הם פרוטאינוריה, רמות נמוכות של חלבון בדם, כולסטרול גבוה, טריגליצרידים גבוהים ובצקת. תכונה אופיינית של MPGN היא המספר המוגבר של תאים מנזגיאליים בגלומרולי הכליה, מה שמוביל לנזק שלהם. בשל המגוון של מחלות אלו וסיווגן כתתי סוגים היסטופתיים לוגיים של INS, כמה חוקרים בדקו האם התפתחות של ישויות מחלה אלו עשויה להיות מושפעת ממיקרואורגניזמים במעיים [97,98]. מחקרים הראו שיש הבדלים בין הסקאלה הכמותית והאיכותית של מיקרוביוטת המעיים של שתי ישויות המחלה שנחקרו. כמויות גבוהות יותר של חיידקים השייכים ל-Proteobacteria ו-Gammaproteobacteria הוכחו בחולים שאובחנו עם MN מאשר עם MPGN. זה נגע גם לשינויים בתוך סדרי ה-Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, מחלקת Coriobacteria, או ה-Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribacter genera, שהיו דומיננטיים בחולים עם MN. במקרה של MPGN, שלטו חיידקים מסדר Rhodobacterales, משפחות Phyllobacteriaceae והסוגים Terrimonas ו- Mesorhizobium. ההבדלים המוצגים בטקסונים עשויים לשמש בעתיד כסמני אבחון ביולוגיים כדי לעזור להבחין בין MPGN ל-MN [94,97].

4.3. IgA נפרופתיה

נפרופתיה IgA היא אחד המצבים השכיחים ביותר הקשורים לגלומרולונפריטיס ראשונית. סימן ההיכר של מחלה זו הוא גלומרולונפריטיס המלווה בתצהיר של תת-הכיתה IgA1 במבנים אלה. הקולטן העיקרי ל-IgA הוא CD89, המתבטא על פני השטח של מונוציטים וממלא תפקיד חשוב בפתוגנזה של המחלה. כפי שהוכח מתוצאות המחקרים הזמינים בספרות, זה יכול להיחשב כסמן פרוגנוסטי להתפתחות מחלה. IgAs מיוצרים על ידי כתמי פייר ברקמת הלימפה של רירית מערכת העיכול. אזור זה מורכב מבלוטות לימפה עשירות במספר רב של לימפוציטים מסוג B, וביניהם (באזורים שבין הגושים) נוכל למצוא לימפוציטים מסוג T. המבנה כולו מכוסה בשכבה של תאי M מיוחדים, האחראים על קליטת אנטיגנים (למשל, אנטיגנים חיידקיים) מלומן המעי, אשר מועברים לאחר מכן למקרופאגים או לתאים דנדריטים המעורבים בהצגת אנטיגנים ללימפוציטים T. . בשל עובדה זו, בהשפעת אנטיגנים חיידקיים ממקור פתוגני או טלאי פייר commensal המסוגלים לייצר IgA1, כמות עודפת היא הצעד הראשון בהתפתחות נפרופתיה [13,96,99,100]. אין ספק שהמיקרוביוטה של ​​המעי עשויה להשפיע על התקדמות ישות מחלה זו. לכן, חוקרים רבים תיעדו את הקשרים הללו. הצוות של דה אנג'ליס ניגש לנושא בצורה המפורטת ביותר, שבה הושוו המיקרוביוטה של ​​חולי IgAN לא רק עם קבוצת הביקורת, אלא גם עם חולים עם מתקדמים ולא מתקדמים של IgAN. מחקר זה כלל גישה מקיפה מאוד, עם פיתוח שיטות תלויות תרבות ובלתי תלויות, כמו גם הכללת ניתוח מטבולומי. שמונה סוגים של חיידקים זוהו בכל קבוצות החולים שנחקרו, כאשר הדומיננטיים שבהם היו נציגי Firmicutes, Bacteroidetes ו-Proteobacteria, המהווים למעלה מ-98 אחוזים מכלל 16S rDNA ו-16S rRNA. היו גם הבדלים בין ניתוח 16S rDNA ו-16S rRNA, שהצביעו על סוגי החיידקים הפעילים מבחינה מטבולית. במקרה של חיידקי Firmicutes, הפעילות המטבולית שלהם עלתה בחולים שאובחנו עם IgAN (שני הסוגים) בהשוואה לביקורות. מצד שני, צוין קשר הפוך עבור חיידקי Bacteroidetes, שהיו רבים יותר בחולים מקבוצת הביקורת. בנוסף, נצפה שמספר הפרוטאובקטריה הפעילים באופן מלא ומטבולי היה נמוך יותר בנבדקים בריאים מאשר בחולי IgAN, בעוד שהקשר ההפוך נמצא באקטינובקטריה, שהיו רבים יותר בנבדקים בריאים מאלה שאובחנו עם IgAN [96] .

מחקרים אחרים הראו כי בחולים שאובחנו עם IgAN ישנה עלייה במספר החיידקים ממשפחות, כגון Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Streptococceae, Eubacteriaceae ו-Lachnospiraceae. הייתה גם ירידה בסוגים של חיידקים כמו Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus ו-Bifidobacterium. למרות שהסוג האחרון של חיידקים נחשב בדרך כלל למיקרואורגניזם בעל פוטנציאל פרו-בריאותי המעורב במספר מנגנונים אימונומודולטורים, מעכב התפתחות פתוגנים או ייצור SCFA, יש לזכור שעם דיסביוזה של המעי הוא עלול להגביר את הפוטנציאל הפולשני שלו. . הכמות שלהם אושרה כגבוהה מזו של אנשים בריאים במקרה של קוליטיס כיבית, מה שעשוי להצביע על כך שמיני חיידקים מסוימים ספציפיים למחלה, ויש צורך במחקרים נוספים על השפעתם על שמירה על הומאוסטזיס תקין של המעי [13,{ {3}}]. כמה מדענים, בדומה ל-MN ו-MGPN, הראו קשרים משמעותיים בין פרמטרים קליניים ונוכחות של מיקרואורגניזמים ספציפיים במהלך IgAN. זה נוגע למתאם בין רמות גבוהות של אלבומין לבין השכיחות של Prevotella spp. חיידקים, אשר נקשרו גם לשיפור חילוף החומרים של גלוקוז ורגישות לאינסולין. החוקרים ראו מתאם שלילי בין אלבומין וחיידקים מהסוגים Klebsiella, Citobacter ו-Fusobacterium. בנוסף, המתאם בין התרחשות של Kleb siella spp. וכן הודגם התפוררות מוגברת של תאי אפיתל מעיים ב-IgAN [97].

4.4. נפרופתיה סוכרתית

נפרופתיה סוכרתית היא אחד הסיבוכים החשובים ביותר של סוכרת ברחבי העולם, וכפי שהוכח על ידי מחקרים מדעיים רבים, מיקרוביוטת מעיים חריגה עשויה להיות מעורבת בהתפתחותה. ניסויים קליניים רבים מצאו רמה מוגברת של סמנים דלקתיים בחולים עם נפרופתיה סוכרתית. הסיבה לדלקת עצמה אינה מובנת במלואה, אך ההערכה היא שהיא עשויה להיות קשורה לנזק לרקמות, לטראומה ולרגישות של החולים לזיהומים. אז מופעלים תאי החיסון של לימפוציטים T, מקרופאגים ותאים דנדריטים של המערכת המולדת והסתגלנית, כמו גם אותות מטבוליים אחרים התורמים להתקדמות המחלה. הפרעות במיקרוביוטה של ​​המעי נצפו ותועדו עבור סוכרת מסוג 1 וסוג 2. לכן, רק מחקרים מפורטים שיכולים לייצר עדויות להבנה טובה יותר של האינטראקציה בין מיקרוביוטת המעיים לסוכרת יכולים לסייע בפיתוח טיפולים יעילים לא רק לסוכרת עצמה, אלא גם לסיבוכיה, כגון נפרופתיה סוכרתית. עבור שני תתי הסוגים של סוכרת, ישנם מספר קשרי גומלין בין מיקרואורגניזמים והתקדמות המחלה. זה תקף בעיקר להפרעות במחסום רירית המעי, הקשורים לטרנסלוקציה מוגברת של חיידקים ורכיבים חיידקיים המשפיעים על התפתחות דלקת ועמידות לסולין. בנוסף, מחקרים על השתלת צואה שבוצעו על ידי מדענים הראו ששינויים במיקרוביוטה של ​​המעי משפיעים ישירות על מהלך של סוכרת מסוג 1 וסוג 2 כאחד [101]. מספר והרכבם של מיקרואורגניזמים במעיים משתנה באופן דרסטי במהלך התפתחות הסוכרת. ישנה ירידה במספר החיידקים, כולל Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., ו-Roseburia spp., המעורבים בתהליך האימונומודולציה, ייצור SCFA, ותהליך התמיכה בשלמות אפיתל המעי על ידי ייצור צומת הדוק. חלבונים. במקום מיקרואורגניזמים commensal, חיידקים בעלי פוטנציאל פתוגני גבוה, כגון Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteovibacter spp., Prevotella spp. או Desulfovibrio spp., מתרבים ומגבירים את החדירות של מחסום רירית המעי על ידי ייצור רעלים. במקרה של סוכרת מסוג I, נצפתה גם גידול של Leptotrichia googfellowii, שעל פניו יש אנטיגן הממריץ תאי CD8 פלוס T לתקוף איים בלבלב, עקב תופעת החיקוי המולקולרי, המאפשר התפתחות של סוכרת. . בנוסף, חלק מהמיקרוביוטה של ​​המעי (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. או חיידקים המייצרים בוטיראט) עשויים להשתתף בתהליך ההתמיינות של תאי Treg, שמספרם מצטמצם בסוג 1 ו סוכרת 2 [98,105].

בנוסף, ההתפתחות וההתקדמות של סוכרת עשויות להיות מושפעות משינויים בתפקוד האנדוקריני של המעיים ומהרכב המטבוליטים המיוצרים על ידי המיקרוביוטה של ​​המעי. חיידקים המייצרים בוטיראט, כדוגמה אחת ל-SCFA (Lactobacillus spp., Bifidocacterium spp.), מגנים מפני התפתחות סוכרת על ידי גרימת אפופטוזיס במקרופאגים של אי הלבלב. בנוסף, ל-SCFA תפקיד של גרימת הפרשת GLP-1 (פפטיד דמוי גלוקגון-1), המשפר את רמות הגלוקוז בדם ומפחית את העמידות לאינסולין בסוכרת מסוג I, תוך גירוי הפרשת אינסולין בסוג. 2 סוכרת. קיים קשר מורכב בין המיקרוביוטה של ​​המעי, חילוף החומרים במעיים, הפתוגנזה של סוכרת ונפרופתיה סוכרתית [98,105,106].

5. חשיבות הדיאטה בהתקדמות של CKD

בחולים עם CKD, הפרעות בהרכב הגוף שכיחות מאוד, הנובעות מעודף שומן בגוף (המוביל להשמנה) המלווה בדלדול שרירים. שני הגורמים הללו לא רק משפיעים על הבעיות של המטופלים בקיום היומיומי אלא גם מורידים משמעותית את הפרוגנוזה שלהם. הדבר נובע בעיקר משינויים מטבוליים המתרחשים במהלך המחלה, כלומר, כפי שמוצג בספרות, מחוסר איזון באיזון המטבולי של רקמות התלויות באינסולין. המשמעות היא שבשרירים של חולי CKD יש עלייה בתהליכים קטבוליים (המוסדרים על ידי גלוקגון, גלוקוקורטיקוסטרואידים, קטכולאמינים או ציטוקינים פרו-דלקתיים), המלווה בעלייה בתהליכים אנבוליים ברקמת השומן. שינויים כאלה נגרמים מירידה בפעילות הגופנית של החולים (עם ירידה בכוח השריר), התפתחות של חמצת מטבולית ותנגודת לאינסולין [107-109]. תהליך התקדמות המחלה מושפע מהמצב התזונתי של גופו של המטופל, כלומר האיזון בין צריכה, ספיגה ושימוש בחומרי הזנה בגוף. נתוני ספרות מעריכים כי תת תזונה קיימת בכ-20 אחוזים מכלל החולים שאובחנו עם CKD, מה שמתאם מאוד עם חומרת המחלה [110,111]. לכן, באזורים רבים בעולם נוצרים צוותים או ועדות של חוקרים, רופאים ותזונאים כדי להכין המלצות מפורטות לגבי התזונה המשמשת במהלך הטיפול ב-CKD, למשל, הקרן הלאומית לכליות (NKF) [112], האגודה האמריקאית לתזונה , האקדמיה לתזונה ודיאטה (ADA) [113], האגודה הבינלאומית לתזונה ומטבוליזם של הכליות (ISRNM) [114], והאיגוד האירופאי לאחיות דיאליזה והשתלות/איגוד טיפולי הכליות האירופי (EDTNA/ERCA) [115]. ההמלצות של צוותים אלו נוגעות למספר גורמים, החל מהמלצות לגבי ערכי האנרגיה של התזונה, דרך המלצות על כמות המקרו-נוטריינטים הנצרכים (חלבון, זרחן, אשלגן או נתרן), ויטמינים (ויטמינים C, B12, D, פוליק). חומצה), לצריכת מינרלים. לעתים קרובות מאוד, בחירת הפרופורציות המתאימות של הדיאטה תלויה בערך של קצב הסינון הגלומרולרי (eGFR), כמו גם בחומרת המחלות הנלוות. עם זאת, לא כל המדינות ברחבי העולם פועלות באותו אופן וכוללות הקמת צוותים של מומחים לפיתוח קווים מנחים כאלה. בנוסף, יש לקחת בחשבון שדוחות שהוכנו על ידי צוותי מומחים ממדינות בודדות שונים זה מזה. זה קשור למגוון מוצרי המזון הנצרכים באזור נתון בעולם, כמו גם לפרופיל שלהם, למשל, הדומיננטיות של מוצרים שמקורם מהצומח בתזונה, אך גם לזמינות של מזון מיוחד למטופלים והיקף מימון שירותי בריאות המאפשרים לשנות את הרכב התזונה של חולי CKD. נתוני ספרות רבים הנתמכים במחקר מצביעים על כך שוויסות תזונתי בחולים עם CKD הקשור, בין היתר, להפחתה בצריכת חלבון, שומנים, פחמימות או נוגדי חמצון, משפיע על הצלחת הטיפול. עם זאת, שינויים ברכיבי תזונה ובמאקרו-ומיקרו-אלמנטים או המינרלים שהם מכילים עשויים להשפיע באופן משמעותי על ההרכב והתפקוד התקין של המיקרוביומים של חולים אלו וייתכנו שינויים נלווים בתהליכים אימונומודולטורים. לפיכך, חשוב ביותר להבטיח הומאוסטזיס תקין של תזונת המטופלים ותפקוד המיקרוביום שלהם על מנת להגביר את הפרוגנוזה וההצלחה הטיפולית [111,116].

6. כיצד לשחזר את הסימביוזה של מיקרוביוטת המעיים?

מדענים רבים דנים בשיטות לשיקום יעיל של הסימביוזה של המיקרוביוטה של ​​המעי בחולים עם תפקוד כליות לקוי כאחד מאמצעי הנגד בתהליך התקדמות המחלה. עם זאת, המחקרים שנערכו עד היום מספקים רק ראיות מוגבלות ומידע סותר לגבי יעילות הפעולות שנקטו החוקרים. האסטרטגיה הברורה הראשונה היא לשנות את התזונה של חולים כאלה. עבור מחלת כליות כרונית, דיאטה זו דלה למדי בסיבים, זרחן ואשלגן. זה, כמובן, מתורגם לחסרים של תרכובות פרה-ביוטיות, כולל צריכת כמויות נכונות של מוצרי חלב עשירים בחיידקי חומצת חלב או פירות וירקות עשירים בסיבים. מספר מחקרים הגיעו למסקנה כי הכללת מזונות עתירי סיבים בתזונה הורידה את רמות הרעלים האורמיים בגוף של חולים עם מחלת כליות [117-120]. גישה נוספת היא לכלול פרוביוטיקה, פרה-ביוטיקה ואפילו סימביוטיקה בתזונה (טבלה 3). מיקרואורגניזמים חיים נחשבים לפרוביוטיקה, אשר, בכמות שנבחרה כראוי, משפיעה לטובה על בריאות האדם, זה חל בעיקר על חיידקי חומצת חלב, אך גם על זנים מסוימים של שמרים או עובש. מיקרואורגניזמים אלו מאופיינים ביכולת להתיישב בסביבות שונות בגוף האדם, בפרט במעיים, שם הם ממלאים תפקיד מפתח בהמרצת המעבר של תאי אפיתל מעיים ומבטיחים התפתחות תקינה של מיקרואורגניזמים commensal. פרה-ביוטיקה היא מרכיבי מזון המשפיעים באופן סלקטיבי על התפתחות קבוצה או סוג ספציפי של מיקרואורגניזם עם תכונות פרוביוטיות במערכת העיכול [121-123].

פרה-ביוטיקה יכולה להופיע באופן טבעי בצמחים רבים או באופן מלאכותי כתוספי מזון או תכשירים פרמצבטיים. מאפיין אחד של הפרה-ביוטיקה הוא העובדה שהם אינם מתעכלים על ידי אנזימים בגוף האדם וניתן להשתמש בהם רק על ידי מיקרואורגניזמים ספציפיים המצוידים במנגנון אנזימטי לפירוקם. הקבוצה האחרונה היא סימביוטית, כלומר שילוב של פרו ופרה-ביוטיקה, שיחד מראים אפקט סינרגטי המשפיע על התפתחות מיקרוביוטה תקינה של המעי. בנוסף, הוכח שהם יכולים להשתתף בהפחתת ריכוז של רעלים או מטבוליטים לא רצויים בגוף האדם, וכן מעורבים בתהליכי מניעת תגובות ריקבון במעיים והיווצרות עצירות או שלשולים [{{0 }}].

מחקר עם שימוש בפרוביוטיקה, פרה-ביוטיקה או שילובם בסימביוטיקה להתקדמות מחלות כליה הוא חדשני יחסית. מספר מחקרים מדווחים כי השימוש בפרוביוטיקה הפחית את ריכוז הרעלים האורמיים, במיוחד p-cresol sulphate ו-p-indoxyl sulphate בחולים עם מחלת כליות כרונית ובחולים העוברים המודיאליזה [124]. מחקר שנערך על ידי צוות Ranganathan [125] וצוות Alatriste [126] הראה כי השימוש בפרוביוטיקה בחולי CKD שאינם בדיאליזה הפחית את רמת האוריאה בסרום. בנוסף, הניתוח של מרכיבים בודדים של מערכת החיסון שנערך על ידי צוות וואנג [127] הראה כי השימוש בפרוביוטיקה לתקופה של 6 חודשים אפשר להפחית את ה-TNFa, IL-5 ו-IL{{9 }} רמות. במקרה של שימוש בפרה-ביוטיקה, צוותי מחקר רבים הראו ירידה ברמות ה-p-cresyl sulphate בסרום ובפלזמה בכמעט 20 אחוז [128-130] וירידה ב-TMAO בסרום בחולים שאובחנו עם CKD [131] . השימוש בפרה-ביוטיקה משפיע בנוסף על מערכת החיסון על ידי הפחתת רמת ה-TNFa וה-IL-6, כפי שהיה במקרה של מתן פרוביוטיקה [132].

מחקרים מעטים גם מזכירים את השימוש בתרכובות סופגות, כולל AST-120, שהוא סופח פחמן הניתן דרך הפה המעורב בהסרת רעלנים אורמיים [133,134]. הוכח כי תרכובת זו סופחת p-indoxyl sulphate ומאפשרת לה להפחית את קצב הירידה בתפקוד הכליות או לעכב את תחילת הטיפול בדיאליזה. עם זאת, למרות עבודה מתקדמת על מודלים של בעלי חיים, השימוש בתרכובת זו

בבני אדם אושר רק בכמה מדינות באסיה כמו יפן, קוריאה והפיליפינים [135]. הרפואה המודרנית גם מחפשת יותר ויותר שיטות חדשות וחדשניות ביותר לשיקום סימביוזת המעיים. זה חל על השימוש בחיידקים חכמים כביכול, שהשינוי הגנטי שלהם מאפשר העברת חומרים טיפוליים לגוף או ספיגת רעלנים אורמיים [24,136,137]. נעשה שימוש גם בטיפול השתלת מיקרוביוטה במעיים, אשר שימש לטיפול בשלשול כרוני המושרה על ידי Clostridial, והשינויים שלו במודלים של בעלי חיים מאפשרים תוצאות טובות בשיקום האיזון של המיקרוביוטה של ​​המעי במחלות אחרות [138,139].

בנוסף לשיקולים תזונתיים, יש להקדיש תשומת לב משמעותית גם לרמת הפעילות הגופנית בחולים עם CKD. כפי שצוין לעיל, בקבוצת מטופלים זו חילוף החומרים בשריר נפגע משמעותית, וקיימת הצטברות יתר של שומן בגוף הנגרמת בדרך כלל מהגבלת תנועה או ניהול אורח חיים בישיבה. בשל עובדה זו מתפתחות מחלות נלוות רבות, כגון מחלות לב וכלי דם, יתר לחץ דם וסוכרת. מחקרים עדכניים הראו שהפעלה של אנשים עם CKD מאפשרת להם לשמור על רווחה ולשפר את היכולת התפקודית (במיוחד בהקשר של שיפור היכולת האירובית, תפקוד הכליות והפחתת הסיכון למחלות נלוות אחרות) [140].

בשל המספר ההולך וגובר של מקרים של התפתחות CKD בקרב אנשים, החל מחקר גם לקבוע האם התקדמות מחלה זו מושפעת באופן משמעותי מהיבטים אחרים של חיי האדם, כולל לא רק אורח חיים אלא גם התמכרויות. דוגמה אחת כזו היא מחקר על השפעת עישון על התפתחות CKD. עם זאת, התוצאות המתקבלות אינן חד משמעיות. במחקרים של יעקוב וחביב, הוכח כי עישון מעלה משמעותית את הסיכון ל-CKD בהשוואה לקבוצת הביקורת, במיוחד בחולים שאובחנו עם נפרופתיה יתר לחץ דם. עם זאת, מחקר שנערך על ידי צוות Xia המבוסס על מטה-אנליזה של נתוני ספרות זמינים הראה כי עישון סיגריות הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל-CKD. דרוש מחקר מקיף נוסף כדי לראות אם הפסקת עישון יכולה להפחית את שכיחות CKD באוכלוסיית המבוגרים הכללית [141,142].

cistanche wirkungלשיפור כליות

7. מסקנות

הפתוגנזה של מחלות כליות כרוניות כרוכה לא רק בחוסר ויסות חיסוני אלא גם ברגישות הגנטית של אנשים הסובלים ממחלה מסוג זה. בנוסף, מספר גורמים סביבתיים מעורבים בתהליך ההתקדמות של מחלות כליה רבות, אשר עשויות להשפיע באופן ישיר ועקיף על המיקרוביוטה של ​​המעי והאינטראקציות שלה עם גוף האדם. לכן מחקר המשלב גישה מקיפה לתפקיד המיקרוביוטה של ​​המעי בשלבים שונים של הופעת מחלת כליות הופך להיות חשוב כל כך. עם זאת, הדבר מצריך מעורבות של גישות גנטיות, אימונולוגיות ותזונתיות בקביעת אינטראקציות בציר המעי-כליה. רק על ידי השוואה של מספר רב של חולים שנבחרו כראוי עם מחלות כליה ספציפיות, מיקרואורגניזמים פעילים ולא פעילים המאכלסים את המעיים, והשתתפותם בתהליך האימונומודולציה, ניתן יהיה להבין לא רק את השכיחות וההתקדמות של המחלה אלא גם לפתח יעיל שיטות אבחון וטיפול. המחקר צריך לשקול גם גורמים תזונתיים, שכפי שמחקרים רבים הראו, יש להם השפעה משמעותית מאוד על ההתמיינות של מיקרואורגניזמים ועל התפתחות דיסביוזיס של המעיים. שמירה על המיקרוביוטה של ​​המעי במצבי סימביוזה היא אתגר לאדם בריא, והיא גם היבט הכרחי במאבק נגד כל סוג של מחלה, והתרחשותם של מינים ספציפיים, סוגים או יחסי מספר של משפחות חיידקים בודדות עשויה יהפכו בעתיד לסמנים ביולוגיים אבחנתיים פוטנציאליים וללא ספק יעדים טיפוליים שעמם מתמודדת הרפואה המודרנית כיום.

תרומות מחבר: המשגה, PM, SM, JW, EG ו-IK-G.; כתיבה - הכנת טיוטה מקורית, PM., SM, JW, EG ו-AB; כתיבה一סקירה ועריכה, IK-G. ו-WZ כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: עבודה זו נתמכה על ידי מענק מחקר מס' UMO-2016/23/B/NZ6/02844 של המרכז הלאומי למדע פולני (NCN) ומענק מחקר מס' DS460 של האוניברסיטה הרפואית של לובלין.

ניגודי עניינים: המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.